Антитимоцитарный глобулин (АТГ) представляет собой инфузию лошадиных или кроличьих антител против человеческих Т-клеток и их предшественников ( тимоцитов ), которая используется для профилактики и лечения острого отторжения при трансплантации органов и терапии апластической анемии, вызванной недостаточностью костного мозга.
Два препарата антитимоцитарного глобулина (АТГ), лицензированных для клинического использования в США, — это Тимоглобулин (кроличий АТГ, rATG, Genzyme) и Атгам (лошадиный АТГ, eATG, Pfizer). Тимоглобулин и Атгам в настоящее время лицензированы для использования при лечении отторжения почечного аллотрансплантата; Атгам дополнительно лицензирован для использования при лечении апластической анемии. Оба препарата используются в непреднамеренных применениях, особенно в качестве средств индукции иммуносупрессии до и/или во время трансплантации почки. Кроличий анти-Т-лимфоцитарный глобулин, производимый Neovii Pharmaceuticals, продается за пределами США под названием Графалон.
Введение ATG очень существенно снижает иммунную компетентность у пациентов с нормальной иммунной системой посредством комбинации действий, некоторые из которых явно понятны, а некоторые более гипотетичны. rATG в частности вызывает значительное снижение (через клеточный лизис) числа циркулирующих Т-лимфоцитов, тем самым предотвращая (или, по крайней мере, задерживая) клеточное отторжение трансплантированных органов. Однако медицинские мнения по-прежнему разделяются относительно того, когда польза от этого глубокого снижения Т-клеток перевешивает сопутствующие повышенные риски инфекции и злокачественности.
В Соединенных Штатах его часто назначают во время трансплантации для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» [1], хотя многие европейские центры предпочитают приберегать его использование для лечения острого отторжения, резистентного к стероидам , поскольку европейские центры, как правило, обслуживают более однородные популяции, и отторжение, как правило, представляет собой меньшую проблему. [ необходима ссылка ]
Использование ATG может вызвать синдром высвобождения цитокинов и, как полагают, увеличивает риск посттрансплантационного лимфопролиферативного расстройства (PTLD); однако эта связь может не применяться при использовании более низких режимов дозирования. Есть некоторые данные, позволяющие предположить, что индукция иммуносупрессии с помощью rATG при трансплантации органов может создать условия в иммунной системе пациента, благоприятные для развития иммунологической толерантности, но точная основа для такого развития остается в значительной степени спекулятивной. Временное истощение популяции Т-клеток во время трансплантации также несет риск отсроченного острого отторжения, которое может быть пропущено и вызвать серьезное повреждение трансплантата.
Антитела к рецептору IL-2Rα, такие как базиликсимаб и даклизумаб, все чаще используются вместо АТГ в качестве индукционной терапии, поскольку они не вызывают синдрома высвобождения цитокинов и (теоретически) улучшают развитие толерантности.
Синдром высвобождения цитокинов, связанный с введением АТГ, часто вызывает высокую температуру (выше 39 °C), озноб и, возможно, дрожь во время введения, поэтому обычно одновременно вводят стероиды (обычно метилпреднизолон), дифенгидрамин 25–50 мг и ацетаминофен 650 мг. Такие побочные реакции часто можно контролировать, замедляя скорость инфузии.
Первое сообщение об иммунизации животного одного вида (морской свинки) против иммунных клеток другого вида (лимфоцитов мыши) было сделано Эли Мечниковым в 1899 году. Он сообщил об инъекциях клеток, полученных из лимфатических узлов мыши, морским свинкам и ожидании, пока иммунизация приведет к накоплению антимышиных антител в крови морской свинки. Когда он впоследствии собрал сыворотку у этих морских свинок и ввел ее нормальным мышам, он наблюдал заметное истощение числа циркулирующих лимфоцитов мыши.
Кроличий АТГ использовался в двух рандомизированных исследованиях для снижения острого заболевания трансплантат против хозяина у реципиентов, которым трансплантировали клетки-предшественники . [2] Хотя более высокие дозы (15 мг/кг) снижали острое заболевание трансплантат против хозяина, это было компенсировано увеличением числа инфекций. Однако долгосрочное наблюдение показало, что как при высоких, так и при низких (7,5 мг/кг) дозах хроническое заболевание трансплантат против хозяина снижалось. [3] Аналогичное исследование антилимфоцитарного глобулина показало тенденцию к снижению острого заболевания трансплантат против хозяина, что не было статистически значимым, но снижение хронического заболевания трансплантат против хозяина. [4] Канадская группа по трансплантации крови и костного мозга в настоящее время проводит первое рандомизированное исследование хронического заболевания трансплантат против хозяина с использованием еще более низкой дозы кроличьего АТГ (4,5 мг/кг) в попытке подтвердить эти наблюдения. Конечной точкой является снижение доли пациентов с хроническим заболеванием трансплантат против хозяина в течение 1 года без иммунодепрессантов . [5]