Гистамин — это органическое азотистое соединение, участвующее в местной иммунной реакции , а также регулирующее физиологические функции в кишечнике и действующее как нейротрансмиттер для головного мозга , спинного мозга и матки . [3] [4] Открытый в 1910 году, гистамин считался местным гормоном ( аутокоидом ), поскольку он вырабатывается без участия классических эндокринных желез ; однако в последние годы гистамин был признан центральным нейротрансмиттером . [5] Гистамин участвует в воспалительной реакции и играет центральную роль в качестве медиатора зуда . [6] В рамках иммунного ответа на чужеродные патогены гистамин вырабатывается базофилами и тучными клетками, обнаруженными в близлежащих соединительных тканях . Гистамин увеличивает проницаемость капилляров для лейкоцитов и некоторых белков , позволяя им взаимодействовать с патогенами в инфицированных тканях. [7] Он состоит из имидазольного кольца, прикрепленного к этиламиновой цепи ; В физиологических условиях аминогруппа боковой цепи протонируется .
Основание гистамина, полученное в виде минеральной масляной мули , плавится при температуре 83–84 °C. [8] Гидрохлорид [9] и фосфорные [10] соли образуют белые гигроскопичные кристаллы и легко растворяются в воде или этаноле , но не в эфире . В водном растворе имидазольное кольцо гистамина существует в двух таутомерных формах, определяемых тем, какой из двух атомов азота протонирован. Азот, расположенный дальше от боковой цепи, является «теле»-азотом и обозначается строчным знаком тау, а азот, расположенный ближе к боковой цепи, является «прос»-азотом и обозначается знаком пи. Теле-таутомер, N τ -H -гистамин, предпочтительнее в растворе по сравнению с простаутомером, N π -H -гистамин.
Гистамин имеет два основных центра, а именно алифатическую аминогруппу и любой атом азота имидазольного кольца, который еще не имеет протона . В физиологических условиях алифатическая аминогруппа (имеющая p K a около 9,4) будет протонирована , тогда как второй азот имидазольного кольца (p K a ≈ 5,8) не будет протонирован. [11] Таким образом, гистамин обычно протонируется до однозарядного катиона . Поскольку человеческая кровь является слегка щелочной (с нормальным диапазоном pH от 7,35 до 7,45), поэтому преобладающая форма гистамина, присутствующая в крови человека, является монопротонной по алифатическому азоту. Гистамин является моноаминовым нейромедиатором .
Гистамин образуется в результате декарбоксилирования аминокислоты гистидина , реакции, катализируемой ферментом L - гистидиндекарбоксилазой . Это гидрофильный вазоактивный амин .
После образования гистамин либо хранится, либо быстро инактивируется своими первичными ферментами деградации , гистамин- N -метилтрансферазой или диаминоксидазой . В центральной нервной системе гистамин, высвобождаемый в синапсы, в первую очередь расщепляется гистамин- N -метилтрансферазой, тогда как в других тканях оба фермента могут играть свою роль. Несколько других ферментов, включая MAO-B и ALDH2 , далее обрабатывают непосредственные метаболиты гистамина для выведения или переработки.
Бактерии также способны вырабатывать гистамин с помощью ферментов гистидиндекарбоксилазы, не связанных с теми, которые встречаются у животных. Неинфекционная форма пищевого заболевания, отравление скумбрией , вызвана выработкой гистамина бактериями в испорченной пище, особенно в рыбе. Ферментированные продукты и напитки естественным образом содержат небольшое количество гистамина из-за аналогичного преобразования, выполняемого ферментирующими бактериями или дрожжами. Саке содержит гистамин в диапазоне 20–40 мг/л; вина содержат его в диапазоне 2–10 мг/л. [12]
Большая часть гистамина в организме вырабатывается в гранулах в тучных клетках и в белых кровяных клетках (лейкоцитах), называемых базофилами . Тучных клеток особенно много в местах потенциального повреждения — нос, рот и ноги, внутренние поверхности тела и кровеносные сосуды. Гистамин, не относящийся к тучным клеткам, содержится в нескольких тканях, включая гипоталамусную область мозга , где он функционирует как нейротрансмиттер. Другим важным местом хранения и высвобождения гистамина является энтерохромаффиноподобная (ECL) клетка желудка .
Самый важный патофизиологический механизм высвобождения гистамина тучными клетками и базофилами — иммунологический . Эти клетки, если они сенсибилизированы антителами IgE , прикрепленными к их мембранам , дегранулируют при воздействии соответствующего антигена . Некоторые амины и алкалоиды , включая такие препараты, как морфин и алкалоиды кураре , могут вытеснять гистамин из гранул и вызывать его высвобождение. Антибиотики , такие как полимиксин, также, как обнаружено, стимулируют высвобождение гистамина.
Высвобождение гистамина происходит, когда аллергены связываются с антителами IgE, связанными с тучными клетками. Снижение избыточной продукции IgE может снизить вероятность того, что аллергены найдут достаточно свободного IgE, чтобы вызвать высвобождение гистамина тучными клетками.
Гистамин высвобождается тучными клетками в качестве иммунного ответа и затем разрушается в первую очередь двумя ферментами: диаминоксидазой (DAO), кодируемой генами AOC1, и гистамин-N-метилтрансферазой (HNMT), кодируемой геном HNMT. Наличие однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в этих генах связано с широким спектром расстройств, от язвенного колита до расстройств аутистического спектра (ASD). [13] Распад гистамина имеет решающее значение для предотвращения аллергических реакций на безвредные вещества.
DAO обычно экспрессируется в эпителиальных клетках на кончике ворсинок слизистой оболочки тонкого кишечника. [14] Сниженная активность DAO связана с желудочно-кишечными расстройствами и распространенной пищевой непереносимостью. Это связано с увеличением абсорбции гистамина через энтероциты , что увеличивает концентрацию гистамина в кровотоке. [15] Одно исследование показало, что у пациентов с мигренью и чувствительностью к глютену наблюдалась положительная корреляция с более низким уровнем DAO в сыворотке. [16] Низкая активность DAO может иметь более серьезные последствия, поскольку мутации в аллелях ABP1 гена AOC1 связаны с язвенным колитом. [17] Гетерозиготные или гомозиготные рецессивные генотипы в аллелях rs2052129, rs2268999, rs10156191 и rs1049742 повышают риск снижения активности DAO. [18] Люди с генотипами пониженной активности DAO могут избегать продуктов с высоким содержанием гистамина, таких как алкоголь, ферментированные продукты и выдержанные продукты, чтобы ослабить любые аллергические реакции. Кроме того, они должны знать, содержат ли какие-либо пробиотики, которые они принимают, какие-либо штаммы, продуцирующие гистамин, и проконсультироваться со своим врачом, чтобы получить надлежащую поддержку [ необходима цитата ] .
HNMT экспрессируется в центральной нервной системе , где дефицит, как было показано, приводит к агрессивному поведению и ненормальным циклам сна и бодрствования у мышей. [19] Поскольку мозговой гистамин как нейротрансмиттер регулирует ряд нейрофизиологических функций, особое внимание уделяется разработке препаратов, нацеленных на регуляцию гистамина. Йошикава и др. исследуют, как полиморфизмы C314T, A939G, G179A и T632C влияют на ферментативную активность HNMT и патогенез различных неврологических расстройств. [15] Эти мутации могут иметь как положительное, так и отрицательное влияние. Было показано, что у некоторых пациентов с СДВГ проявляются обостренные симптомы в ответ на пищевые добавки и консерванты, отчасти из-за высвобождения гистамина. В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании дети с СДВГ, у которых наблюдалось усугубление симптомов после употребления стимулирующего напитка, с большей вероятностью имели полиморфизмы HNMT в T939C и Thr105Ile. [20] Роль гистамина в нейровоспалении и познании сделала его объектом изучения при многих неврологических расстройствах, включая расстройства аутистического спектра (РАС). Делеции de novo в гене HNMT также были связаны с РАС. [13]
Тучные клетки выполняют важную иммунологическую роль, защищая организм от антигенов и поддерживая гомеостаз в микробиоме кишечника . Они действуют как сигнал тревоги, вызывающий воспалительные реакции иммунной системы. Их присутствие в пищеварительной системе позволяет им служить ранним барьером для патогенов, попадающих в организм. Люди, страдающие от широко распространенных чувствительности и аллергических реакций, могут иметь синдром активации тучных клеток (MCAS), при котором избыточное количество гистамина высвобождается из тучных клеток и не может быть должным образом деградировано. Ненормальное высвобождение гистамина может быть вызвано либо дисфункциональными внутренними сигналами от дефектных тучных клеток, либо развитием клональных популяций тучных клеток посредством мутаций, происходящих в наборе тирозинкиназы . [21] В таких случаях организм может быть не в состоянии вырабатывать достаточное количество деградирующих ферментов для надлежащего устранения избытка гистамина. Поскольку MCAS симптоматически характеризуется как широкое расстройство, его трудно диагностировать, и его можно ошибочно отнести к различным заболеваниям, включая синдром раздраженного кишечника и фибромиалгию . [21]
Гистамин часто исследуется как потенциальная причина заболеваний, связанных с гиперреактивностью иммунной системы. У пациентов с астмой аномальная активация рецепторов гистамина в легких связана с бронхоспазмом , обструкцией дыхательных путей и выработкой избыточной слизи. Мутации в деградации гистамина чаще встречаются у пациентов с сочетанием астмы и гиперчувствительности к аллергенам, чем у тех, у кого только астма. Полиморфизмы HNMT-464 TT и HNMT-1639 TT значительно чаще встречаются среди детей с аллергической астмой, последний из которых чрезмерно представлен у афроамериканских детей. [22]
У людей гистамин оказывает свое действие в первую очередь путем связывания с рецепторами гистамина , связанными с G-белком , обозначенными как H1 - H4 . [ 23] По состоянию на 2015 год считается, что гистамин активирует лиганд-зависимые хлоридные каналы в мозге и эпителии кишечника. [23] [24][обновлять]
Хотя гистамин мал по сравнению с другими биологическими молекулами (состоит всего из 17 атомов), он играет важную роль в организме. Известно, что он участвует в 23 различных физиологических функциях. Известно, что гистамин участвует во многих физиологических функциях из-за своих химических свойств, которые позволяют ему быть универсальным в связывании. Он кулоновский (способен нести заряд), конформационный и гибкий. Это позволяет ему взаимодействовать и связываться легче. [29]
Уже более ста лет известно, что внутривенная инъекция гистамина вызывает падение артериального давления. [30] Основной механизм касается как сосудистой гиперпроницаемости, так и вазодилатации. Связывание гистамина с эндотелиальными клетками заставляет их сокращаться, тем самым увеличивая сосудистую утечку. Он также стимулирует синтез и высвобождение различных релаксантов гладкомышечных клеток сосудов, таких как оксид азота , гиперполяризующие факторы, полученные из эндотелия , и другие соединения, что приводит к расширению кровеносных сосудов. [31] Эти два механизма играют ключевую роль в патофизиологии анафилаксии .
Повышенная проницаемость сосудов приводит к выходу жидкости из капилляров в ткани, что приводит к классическим симптомам аллергической реакции: насморку и слезящимся глазам. Аллергены могут связываться с тучными клетками, нагруженными IgE, в слизистых оболочках носовой полости . Это может привести к трем клиническим реакциям: [32]
Гистамин — это нейротрансмиттер , который высвобождается из гистаминергических нейронов , которые выступают из гипоталамуса млекопитающих . Тела этих нейронов расположены в части заднего гипоталамуса , известной как туберомаммиллярное ядро (TMN). Гистаминовые нейроны в этой области составляют гистаминовую систему мозга , которая широко проецируется по всему мозгу и включает аксональные проекции в кору , медиальный передний мозговой пучок , другие ядра гипоталамуса, медиальную перегородку, ядро диагональной полосы, вентральную область покрышки, миндалевидное тело, полосатое тело, черную субстанцию, гиппокамп, таламус и другие места. [33] Гистаминовые нейроны в TMN участвуют в регуляции цикла сон-бодрствование и способствуют возбуждению при активации. [34] Скорость нейронной активации гистаминовых нейронов в TMN сильно положительно коррелирует с состоянием возбуждения человека. Эти нейроны активируются быстро во время периодов бодрствования, активируются медленнее во время периодов расслабления/усталости и полностью прекращают активироваться во время быстрого и медленного (не быстрого) сна. [35]
Антигистаминные препараты H 1 первого поколения (т. е. антагонисты гистаминового рецептора H 1 ) способны проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать сонливость , противодействуя гистаминовым рецепторам H 1 в туберомаммиллярном ядре. Более новый класс антигистаминных препаратов H 1 второго поколения нелегко проникает через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, с меньшей вероятностью вызывает седацию, хотя отдельные реакции, сопутствующие лекарства и дозировка могут увеличить вероятность седативного эффекта. Напротив, антагонисты гистаминовых рецепторов H 3 увеличивают бодрствование. Подобно седативному эффекту антигистаминных препаратов H 1 первого поколения , неспособность поддерживать бдительность может возникнуть из-за ингибирования биосинтеза гистамина или потери (т. е. дегенерации или разрушения) нейронов, высвобождающих гистамин в TMN.
Энтерохромаффиноподобные клетки в желудке выделяют гистамин, стимулируя париетальные клетки через рецепторы H2 . Это запускает поглощение углекислого газа и воды из крови, которые преобразуются в угольную кислоту с помощью карбоангидразы. Кислота диссоциирует на водород и ионы бикарбоната внутри париетальной клетки. Бикарбонат возвращается в кровоток, в то время как водород закачивается в просвет желудка. Выделение гистамина прекращается по мере снижения pH желудка. [ необходима медицинская цитата ] Молекулы -антагонисты , такие как ранитидин или фамотидин , блокируют рецептор H2 и предотвращают связывание гистамина, вызывая снижение секреции ионов водорода. [ необходима медицинская цитата ]
Хотя гистамин оказывает стимулирующее действие на нейроны, он также оказывает подавляющее действие, защищая от восприимчивости к судорогам , лекарственной сенсибилизации, денервационной сверхчувствительности , ишемических поражений и стресса. [36] Также было высказано предположение, что гистамин контролирует механизмы, посредством которых забываются воспоминания и знания. [37]
Потеря либидо и эректильная дисфункция могут возникнуть во время лечения антагонистами рецепторов гистамина H2, такими как циметидин , ранитидин и рисперидон . [38] Инъекция гистамина в пещеристое тело у мужчин с психогенной импотенцией вызывает полную или частичную эрекцию у 74% из них. [39] Было высказано предположение, что антагонисты H2 могут вызывать сексуальную дисфункцию, уменьшая функциональное связывание тестостерона с его андрогенными рецепторами. [38]
Метаболиты гистамина увеличиваются в спинномозговой жидкости людей с шизофренией , в то время как эффективность мест связывания рецепторов H 1 снижается. Многие атипичные антипсихотические препараты имеют эффект увеличения продукции гистамина, поскольку уровни гистамина, по-видимому, не сбалансированы у людей с этим расстройством. [40]
В настоящее время изучается терапия гистамином для лечения рассеянного склероза . Известно, что различные рецепторы H1 оказывают разное воздействие на лечение этого заболевания. В одном исследовании было показано, что рецепторы H1 и H4 контрпродуктивны при лечении рассеянного склероза. Считается, что рецепторы H1 и H4 увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера, тем самым увеличивая инфильтрацию нежелательных клеток в центральной нервной системе. Это может вызвать воспаление и ухудшение симптомов рассеянного склероза. Считается, что рецепторы H2 и H3 полезны при лечении пациентов с рассеянным склерозом. Было показано , что гистамин помогает дифференцировать Т - клетки . Это важно, поскольку при рассеянном склерозе иммунная система организма атакует собственные миелиновые оболочки нервных клеток (что приводит к потере сигнальной функции и возможной дегенерации нервов). Помогая Т-клеткам дифференцироваться, Т-клетки с меньшей вероятностью будут атаковать собственные клетки организма, а вместо этого будут атаковать захватчиков. [41]
Как неотъемлемая часть иммунной системы, гистамин может быть вовлечен в расстройства иммунной системы [42] и аллергии . Мастоцитоз — редкое заболевание, при котором происходит пролиферация тучных клеток, которые вырабатывают избыточное количество гистамина. [43]
Непереносимость гистамина — это предполагаемый набор побочных реакций (таких как покраснение, зуд, ринит и т. д.) на потребляемый гистамин с пищей. Основная теория признает, что могут существовать побочные реакции на потребляемый гистамин, но не признает непереносимость гистамина как отдельное состояние, которое можно диагностировать. [44]
Роль гистамина в здоровье и болезни является областью текущих исследований. Например, гистамин исследуется в его потенциальной связи с эпизодами мигрени, когда наблюдается заметное повышение концентрации в плазме как гистамина, так и пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP). Эти два вещества являются мощными вазодилататорами и, как было показано, взаимно стимулируют высвобождение друг друга в тригеминоваскулярной системе, механизм, который потенциально может спровоцировать начало мигрени. У пациентов с дефицитом деградации гистамина из-за вариантов гена AOC1, кодирующего фермент диаминоксидазу , диета с высоким содержанием гистамина, как было отмечено, вызывает мигрень, что предполагает потенциальную функциональную связь между экзогенным гистамином и CGRP, которая может быть полезна для понимания генеза мигрени, вызванной диетой, так что роль гистамина, особенно в отношении CGRP, является многообещающей областью исследований для выяснения механизмов, лежащих в основе развития и обострения мигрени, что особенно актуально в контексте диетических триггеров и генетической предрасположенности, связанной с метаболизмом гистамина. [45]
Гистамин, биогенный амин, участвует во многих физиологических функциях, включая иммунный ответ, секрецию желудочной кислоты и нейромодуляцию . Однако его быстрый метаболизм затрудняет измерение уровня гистамина непосредственно в плазме. [46]
В качестве решения проблемы быстрого метаболизма гистамина измерение гистамина и его метаболитов, в частности 1,4-метилимидазолуксусной кислоты, в 24-часовом образце мочи представляет собой эффективную альтернативу измерению гистамина, поскольку значения этих метаболитов остаются повышенными в течение гораздо более длительного периода, чем сам гистамин. [47]
Коммерческие лаборатории предоставляют 24-часовой анализ мочи на 1,4-метилимидазолуксусную кислоту, метаболит гистамина. Этот тест является ценным инструментом для оценки метаболизма гистамина в организме, поскольку прямое измерение гистамина в сыворотке имеет низкую диагностическую ценность из-за особенностей метаболизма гистамина. [48] [49] [50]
Анализ мочи включает сбор всей мочи, произведенной в течение 24 часов, которая затем анализируется на наличие 1,4-метилимидазолуксусной кислоты. Этот комплексный подход обеспечивает более точное отражение метаболизма гистамина в течение длительного периода; таким образом, анализ мочи на 1,4-метилимидазолуксусную кислоту, предлагаемый коммерческими лабораториями, в настоящее время является наиболее надежным методом определения скорости метаболизма гистамина, что может быть полезно для практикующих врачей для оценки состояния здоровья человека, [51] [52], например, для диагностики интерстициального цистита . [53]
Свойства гистамина, тогда называвшегося β-имидазолилэтиламином, были впервые описаны в 1910 году британскими учеными Генри Х. Дейлом и П. П. Лейдлоу . [54] К 1913 году название гистамин вошло в употребление, используя объединение форм гисто- + амин , что дало «тканевой амин».
Термины «вещество H» или «субстанция H» иногда используются в медицинской литературе для обозначения гистамина или гипотетического гистаминоподобного диффундирующего вещества, выделяющегося при аллергических реакциях кожи и в ответах тканей на воспаление.
Многие атипичные антипсихотики также увеличивают обороты гистамина.