stringtranslate.com

Аполипопротеин Е

Apolipoprotein E (Apo-E) is a protein involved in the metabolism of fats in the body of mammals. A subtype is implicated in the Alzheimer's disease and cardiovascular diseases.[5] It is encoded in humans by the gene APOE.

Apo-E belongs to a family of fat-binding proteins called apolipoproteins. In the circulation, it is present as part of several classes of lipoprotein particles, including chylomicron remnants, VLDL, IDL, and some HDL.[6] APOE interacts significantly with the low-density lipoprotein receptor (LDLR), which is essential for the normal processing (catabolism) of triglyceride-rich lipoproteins.[7] In peripheral tissues, APOE is primarily produced by the liver and macrophages, and mediates cholesterol metabolism. In the central nervous system, Apo-E is mainly produced by astrocytes and transports cholesterol to neurons[8] via APOE receptors, which are members of the low density lipoprotein receptor gene family.[9] Apo-E is the principal cholesterol carrier in the brain.[10] APOE qualifies as a checkpoint inhibitor of the classical complement pathway by complex formation with activated C1q.[11]

Evolution

Apolipoproteins are not unique to mammals. Many terrestrial and marine vertebrates have versions of them.[12] It is believed that APOE arose via gene duplications of APOC1 before the fish-tetrapod split c. 400 million years ago. Proteins similar in function have been found in choanoflagellates, suggesting that they are a very old class of proteins predating the dawn of all living animals.[13]

Три основных аллеля человека ( E4 , E3 , E2 ) возникли после разделения примата и человека около 7,5 миллионов лет назад. Эти аллели являются побочным продуктом несинонимичных мутаций, которые привели к изменениям функциональности. Первым появившимся аллелем был Е4. После разделения примата и человека в линии человека произошло четыре аминокислотных изменения, три из которых не оказали влияния на функцию белка (V174L, A18T, A135V). Четвертая замена (T61R) заменила треонин на аргинин, изменив функциональность белка. Эта замена произошла где-то в 6-миллионном разрыве между расколом примат-человек и расколом денисовец-человек, поскольку точно такие же замены были обнаружены в денисовском APOE . [14]

Около 220 000 лет назад произошла замена цистеина на аргинин в аминокислоте 112 (Cys112Arg) гена APOE4 , что привело к образованию аллели E3 . Наконец, 80 000 лет назад еще одна замена аргинина на цистеин в аминокислоте 158 (Arg158Cys) гена APOE3 создала аллель E2 . [15] [13]

Состав

Ген

Ген APOE картирован на хромосоме 19 в кластере с аполипопротеином C1 (APOC1) и аполипопротеином C2 (APOC2). Ген APOE состоит из четырех экзонов и трех интронов , всего 3597 пар оснований . АРОЕ транскрипционно активируется рецептором X печени (важным регулятором гомеостаза холестерина , жирных кислот и глюкозы ) и рецептором γ , активируемым пролифератором пероксисом , ядерными рецепторами , которые образуют гетеродимеры с ретиноидными X-рецепторами . [16] В меланоцитарных клетках экспрессия гена APOE может регулироваться с помощью MITF . [17]

Белок

APOE имеет длину 299 аминокислот и содержит множество амфипатических α-спиралей . По данным кристаллографических исследований, шарнирная область соединяет N- и С-концевые участки белка. N-концевая область ( остатки 1–167) образует антипараллельный пучок из четырех спиралей, так что неполярные стороны обращены внутрь белка. Между тем, С-концевой домен (остатки 206–299) содержит три α-спирали, которые образуют большую открытую гидрофобную поверхность и взаимодействуют с таковыми в домене пучка N-концевой спирали посредством водородных связей и солевых мостиков. С-концевая область также содержит сайт связывания рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR). [18]

Полиморфизмы

APOE является полиморфным [ 19] [20] с тремя основными аллелями (эпсилон 2, эпсилон 3 и эпсилон 4): APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158) и APOE-ε4 (arg112) . , арг158). [5] [21] [22] Хотя эти аллельные формы отличаются друг от друга только одной или двумя аминокислотами в положениях 112 и 158, [23] [24] [25] эти различия изменяют структуру и функцию АРОЕ.

Существует несколько низкочастотных полиморфизмов APOE. APOE5 бывает двух подтипов E5f и E5s в зависимости от скорости миграции. APOE5 E5f и APOE7 вместе взятые были обнаружены у 2,8% японских мужчин. [26] [ ненадежный медицинский источник ] APOE7 представляет собой мутацию APOE3 с двумя остатками лизина, заменяющими остатки глутаминовой кислоты в положениях 244 и 245. [27]

Еще многое предстоит узнать об изоформах APOE, включая взаимодействие других защитных генов. [58] Действительно, изоформа аполипопротеина ε4 в некоторых случаях более защищает от снижения когнитивных функций, чем другие изоформы, [58] поэтому рекомендуется проявлять осторожность, прежде чем делать определяющие заявления о влиянии полиморфизмов APOE на когнитивные функции, развитие болезни Альцгеймера, сердечно-сосудистых заболеваний, укорочение теломер и т. д. Многие из цитируемых исследований, в которых говорится об этих неблагоприятных результатах, взяты из единичных исследований, которые не были повторены, и исследования основаны на непроверенных предположениях об этой изоформе. По состоянию на 2007 год не было никаких доказательств того, что полиморфизмы APOE влияют на когнитивные функции в более молодых возрастных группах (кроме возможного увеличения способности к эпизодической памяти и эффективности нейронов в более молодых возрастных группах APOE4), а также того, что изоформа APOE4 подвергает людей повышенному риску любого инфекционного заболевания. [59]

Однако было показано, что связь между аллелем APOE4 и болезнью Альцгеймера слабее в группах меньшинств по-разному по сравнению с их европейскими коллегами. [9] У латиноамериканцев/латиноамериканцев и афроамериканцев , гомозиготных по аллели APOE4, шансы развития болезни Альцгеймера были в 2,2 и 5,7 раза соответственно выше. [60] [9] Аллель APOE4 оказывает еще более сильный эффект в популяциях Восточной Азии , при этом японская популяция имеет в 33 раза больше шансов по сравнению с другими популяциями. [61] У европеоидов, гомозиготных по данному аллелю, шансы были в 12,5 раз выше. [60] [9]

Функция

АРОЕ транспортирует липиды , жирорастворимые витамины и холестерин в лимфатическую систему , а затем в кровь. Он синтезируется в основном в печени , но также обнаруживается в других тканях, таких как мозг , почки и селезенка . [21] В нервной системе ненейрональные типы клеток, в первую очередь астроглия и микроглия , являются основными продуцентами АРОЕ, в то время как нейроны преимущественно экспрессируют рецепторы АРОЕ. [62] В настоящее время идентифицировано семь рецепторов APOE млекопитающих, которые принадлежат к эволюционно консервативному семейству LDLR. [63]

Первоначально APOE было признано за его важность в метаболизме липопротеинов и сердечно-сосудистых заболеваниях . Дефекты APOE приводят к семейной дисбеталипопротеинемии, также известной как гиперлипопротеинемия типа III (HLP III), при которой повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме является следствием нарушения клиренса хиломикронов , ЛПОНП и ЛПНП . [64] [7] Совсем недавно его изучали на предмет его роли в нескольких биологических процессах, не связанных напрямую с транспортом липопротеинов, включая болезнь Альцгеймера (БА), иммунорегуляцию и когнитивные функции . [5] Хотя точные механизмы еще предстоит выяснить, изоформа 4 APOE, кодируемая аллелем APOE, связана с повышенным уровнем ионов кальция и апоптозом после механического повреждения. [65]

В области иммунной регуляции все большее число исследований указывает на взаимодействие APOE со многими иммунологическими процессами, включая подавление пролиферации Т-клеток , регуляцию функционирования макрофагов , облегчение презентации липидного антигена (посредством CD1 ) [66] естественным Т-клеткам-киллерам, а также модуляция воспаления и окисления . [67] APOE продуцируется макрофагами, и было показано, что секреция APOE ограничена классическими моноцитами в PBMC, а секреция APOE моноцитами подавляется воспалительными цитокинами и усиливается TGF-бета. [68]

Клиническое значение

Болезнь Альцгеймера

По состоянию на 2012 год вариант Е4 был крупнейшим известным генетическим фактором риска спорадической болезни Альцгеймера (БА) с поздним началом у различных этнических групп. [69] Однако вариант E4 не коррелирует с риском в каждой популяции. Нигерийцы имеют самую высокую наблюдаемую частоту аллеля APOE4 среди населения мира [70] , но AD среди них встречается редко. [70] [71] Это может быть связано с низким уровнем холестерина. [70] [71] [72] [73] У европеоидных и японских носителей двух аллелей E4 риск развития БА к 75 годам в 10–30 раз выше, чем у тех, кто не несет никаких аллелей E4. Это может быть вызвано взаимодействием с амилоидом . [74] Болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением агрегатов пептида бета -амилоида . Аполипопротеин Е усиливает протеолитический распад этого пептида как внутри клеток, так и между ними. Изоформа APOE -ε4 не так эффективна, как другие, в стимулировании этих реакций, что приводит к повышенной уязвимости к AD у людей с этой вариацией гена. [75]

Недавно амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера была поставлена ​​под сомнение, и в статье в журнале Science утверждалось, что «так же, как удаление дыма не тушит пожар, уменьшение количества амилоидных бляшек может не повлиять на течение болезни Альцгеймера». [76] Роль, которую несет вариант E4, все еще может быть полностью объяснена даже в отсутствие обоснованной амилоидной гипотезы, учитывая тот факт, что передача сигналов рилина оказывается одним из ключевых процессов, участвующих в болезни Альцгеймера [77] , а вариант E4 показано, что он взаимодействует с ApoER2 , одним из нейрональных рецепторов рилина, тем самым препятствуя передаче сигналов рилина. [77]

Хотя 40–65% пациентов с AD имеют по крайней мере одну копию аллеля ε4, APOE4 не является определяющим фактором заболевания. По крайней мере, одна треть пациентов с БА являются APOE4- отрицательными, а у некоторых APOE4- гомозигот заболевание никогда не развивается. Тем не менее, у людей с двумя аллелями ε4 риск развития болезни Альцгеймера в 20 раз выше. [78] Есть также доказательства того, что аллель APOE2 может играть защитную роль при AD. [79] Таким образом, генотипом, наиболее подверженным риску болезни Альцгеймера и в более раннем возрасте, является APOE4,4. Используя генотип APOE3,3 в качестве эталона (при этом люди, имеющие этот генотип, считаются имеющими уровень риска 1,0) и только для белого населения, люди с генотипом APOE4,4 имеют отношение шансов развития болезни Альцгеймера 14,9. Лица с генотипом APOE3,4 имеют отношение шансов 3,2, а люди с копией аллели 2 и аллели 4 (APOE2,4) имеют отношение шансов 2,6. Лица с одной копией аллели 2 и аллели 3 (APOE2,3) имеют отношение шансов 0,6. Лица с двумя копиями аллели 2 (APOE2,2) также имеют отношение шансов 0,6. [80]

Хотя было обнаружено, что ApoE4 значительно увеличивает вероятность развития у человека болезни Альцгеймера, исследование 2002 года пришло к выводу, что у людей с любой комбинацией аллелей APOE высокий уровень общего холестерина в сыворотке и высокое кровяное давление в среднем возрасте являются независимыми факторами риска, которые вместе может почти утроить риск того, что у человека впоследствии разовьется БА. [73] Опираясь на свои данные, некоторые исследователи предположили, что снижение уровня холестерина в сыворотке может снизить риск развития болезни Альцгеймера у человека, даже если у него есть два аллеля ApoE4, тем самым снижая риск развития болезни Альцгеймера в девять или десять раз до уровня всего лишь в два раза больше шансов. [73]

Женщины более склонны к развитию БА, чем мужчины, независимо от возраста и генотипа APOE. Преморбидные женщины с аллелем ε4 имеют значительно больше неврологических дисфункций, чем мужчины. [81]

APOE-ε4 увеличивает риск не только БА, но и деменции при чистых альфа-синуклеинопатиях. [82] Было высказано предположение, что влияние APOE -ε4 на атрофию гиппокампа является более преобладающим на ранних стадиях болезни Альцгеймера на более легких стадиях до более распространенной нейродегенерации. [83]

Атеросклероз

У нокаутных мышей , у которых отсутствует ген аполипопротеина-Е (APOE -/- ), развивается выраженная гиперхолестеринемия при кормлении диетой с высоким содержанием жиров. [84]

Малярия

У мышей с нокаутом APOE -/- наблюдается заметное ослабление церебральной малярии и увеличение выживаемости, а также снижение секвестрации паразитов и Т-клеток в головном мозге, вероятно, из-за защиты гематоэнцефалического барьера . [85] Исследования на людях показали, что полиморфизм APOE2 коррелирует с более ранним заражением, а полиморфизм APOE3/4 увеличивает вероятность тяжелой формы малярии. [86]

Болезнь Лайма

Borrelia burgdorferi , возбудитель болезни Лайма, представляет собой адаптированный к хозяину патоген, который приобретает холестерин из окружающей среды с образованием гликолипидов для использования в поддержании клеточных мембран. В одном эксперименте, проведенном в 2015 году, мыши с дефицитом апоЕ были инфицированы спирохетами Borrelia . У нокаутных мышей наблюдалось повышенное количество спирохет в суставах, а также воспаление лодыжек по сравнению с мышами дикого типа. Это исследование предполагает, что дефицит апоЕ (и, возможно, другие гиперлипидемии) может быть фактором риска патогенности болезни Лайма.

Взаимодействия

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «Statin_Pathway_WP430».

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000130203 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002985 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Столерман ИП, изд. (2010). Энциклопедия психофармакологии (онлайн-изд.). Берлин: Шпрингер. ISBN 978-3540686989.
  6. ^ Махли Р.В., Вейсграбер К.Х., Хуан Ю (апрель 2009 г.). «Аполипопротеин Е: структура определяет функцию: от атеросклероза до болезни Альцгеймера и СПИДа». Журнал исследований липидов . 50 (Дополнение): S183–S188. doi : 10.1194/jlr.R800069-JLR200 . ПМЦ 2674716 . ПМИД  19106071. 
  7. ^ ab «Ген Энтрез: аполипопротеин APOE E».
  8. ^ Ван Х., Кулас Дж.А., Ван С., Хольцман Д.М., Феррис Х.А., Хансен С.Б. (август 2021 г.). «Регуляция производства бета-амилоида в нейронах с помощью холестерина, полученного из астроцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (33): 18.06.2020.159632. Бибкод : 2021PNAS..11802191W. bioRxiv 10.1101/2020.18.06.159632 . дои : 10.1073/pnas.2102191118 . ПМЦ 8379952 . PMID  34385305. S2CID  220044671.  
  9. ^ abcdefg Лю CC, Лю CC, Канекиё Т, Сюй Х, Бу Г (февраль 2013 г.). «Аполипопротеин Е и болезнь Альцгеймера: риск, механизмы и терапия». Обзоры природы. Неврология . 9 (2): 106–118. doi : 10.1038/nrneurol.2012.263. ПМЦ 3726719 . ПМИД  23296339. 
  10. ^ Пульелли Л., Танци Р.Э., Ковач Д.М. (апрель 2003 г.). «Болезнь Альцгеймера: связь с холестерином». Природная неврология . 6 (4): 345–351. дои : 10.1038/nn0403-345. PMID  12658281. S2CID  5407666.
  11. ^ Инь С., Акерманн С., Ма З., Моханта С.К., Чжан С., Ли Ю. и др. (март 2019 г.). «ApoE ослабляет неразрешимое воспаление за счет образования комплекса с активированным C1q». Природная медицина . 25 (3): 496–506. дои : 10.1038/s41591-018-0336-8. ПМК 6420126 . ПМИД  30692699. 
  12. ^ Бабин П.Дж., Тисс С., Дурлиат М., Андре М., Акименко М.А., Тисс Б. (август 1997 г.). «Гены аполипопротеина E и AI присутствуют у позвоночных немлекопитающих и высоко экспрессируются во время эмбрионального развития». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (16): 8622–8627. Бибкод : 1997PNAS...94.8622B. дои : 10.1073/pnas.94.16.8622 . ПМК 23048 . ПМИД  9238027. 
  13. ^ Аб Хуэббе П., Римбах Г. (август 2017 г.). «Эволюция изоформ человеческого аполипопротеина E (APOE): структура гена, функция белка и взаимодействие с диетическими факторами». Обзоры исследований старения . 37 : 146–161. дои : 10.1016/j.arr.2017.06.002. PMID  28647612. S2CID  3758905.
  14. ^ Макинтош А.М., Беннетт С., Диксон Д., Анестис С.Ф., Уоттс Д.П., Вебстер Т.Х. и др. (2012). «Ген аполипопротеина E (APOE) оказывается функционально мономорфным у шимпанзе (Pan troglodytes)». ПЛОС ОДИН . 7 (10): е47760. Бибкод : 2012PLoSO...747760M. дои : 10.1371/journal.pone.0047760 . ПМК 3480407 . ПМИД  23112842. 
  15. ^ Финч CE, Стэнфорд CB (март 2004 г.). «Гены, адаптивные к мясу, и эволюция замедления старения человека». Ежеквартальный обзор биологии . 79 (1): 3–50. дои : 10.1086/381662. PMID  15101252. S2CID  14225962.
  16. ^ Чавла А., Бойсверт В.А., Ли Ч., Лаффит Б.А., Барак Ю., Джозеф С.Б. и др. (январь 2001 г.). «Путь PPAR гамма-LXR-ABCA1 в макрофагах участвует в оттоке холестерина и атерогенезе». Молекулярная клетка . 7 (1): 161–171. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00164-2 . ПМИД  11172721.
  17. ^ Хук К.С., Шлегель Н.К., Эйххофф О.М., Видмер Д.С., Преториус С., Эйнарссон С.О. и др. (декабрь 2008 г.). «Новые цели MITF идентифицированы с использованием двухэтапной стратегии микрочипов ДНК». Исследование пигментных клеток и меланомы . 21 (6): 665–676. дои : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . PMID  19067971. S2CID  24698373.
  18. ^ Phillips MC (сентябрь 2014 г.). «Изоформы аполипопротеина Е и метаболизм липопротеинов». ИУБМБ Жизнь . 66 (9): 616–623. дои : 10.1002/iub.1314. PMID  25328986. S2CID  6159310.
  19. ^ Сингх П.П., Сингх М., Мастана СС (2006). «Распределение APOE среди населения мира с новыми данными из Индии и Великобритании». Анналы биологии человека . 33 (3): 279–308. дои : 10.1080/03014460600594513. PMID  17092867. S2CID  34696595.
  20. ^ Айзенберг Д.Т., Кузава К.В., Хейс М.Г. (сентябрь 2010 г.). «Мировые частоты аллелей гена аполипопротеина E человека: климат, местные адаптации и история эволюции». Американский журнал физической антропологии . 143 (1): 100–111. дои : 10.1002/ajpa.21298. ПМИД  20734437.
  21. ^ ab Baars HF, van der Smagt JJ, Doevandans PA (2011). Клиническая кардиогенетика . Лондон: Спрингер. ISBN 978-1849964715.
  22. ^ Гебраниус Н., Ивачич Л., Маллум Дж., Доккен С. (октябрь 2005 г.). «Обнаружение аллелей ApoE E2, E3 и E4 с использованием масс-спектрометрии MALDI-TOF и технологии гомогенного массового удлинения». Исследования нуклеиновых кислот . 33 (17): е149. дои : 10.1093/nar/gni155. ПМЦ 1243648 . ПМИД  16204452. 
  23. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): изоформа APOE3, гиперлипопротеинемия, тип III, аутосомно-рецессивный - 107741#0015
  24. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): изоформа APOE3, APOE, CYS112 и ARG158 - 107741#0001
  25. ^ Цзо Л., Ван Дайк CH , Луо X, Кранцлер HR, Ян БЗ, Гелернтер Дж (апрель 2006 г.). «Вариации локусов APOE и STH и болезнь Альцгеймера». Поведенческие и функции мозга . 2 (1): 13. дои : 10.1186/1744-9081-2-13 . ПМЦ 1526745 . ПМИД  16603077. 
  26. ^ Яманучи Ю, Аринами Т, Цучия С, Миядзаки Р, Такаки Х, Такано Т, Хамагути Х (сентябрь 1994 г.). «Аполипопротеин E5 и E7 у практически здоровых японских мужчин: частоты и связь с уровнями липидов в плазме». Японский журнал генетики человека . 39 (3): 315–324. дои : 10.1007/BF01874050 . PMID  7841442. S2CID  20361600.
  27. ^ Донг Дж., Балестра М.Э., Ньюхаус Ю.М., Вайсграбер К.Х. (ноябрь 2000 г.). «Человеческий аполипопротеин E7: мутации лизина в карбокси-концевом домене непосредственно ответственны за преимущественное связывание с липопротеинами очень низкой плотности». Журнал исследований липидов . 41 (11): 1783–1789. дои : 10.1016/S0022-2275(20)31971-4 . ПМИД  11060347.
  28. ^ Вейсграбер К.Х., Innerarity TL, Махли RW (март 1982 г.). «Аномальная активность апопротеина Е человека, связывающая липопротеиновые рецепторы, вследствие обмена цистеина и аргинина в одном сайте». Журнал биологической химии . 257 (5): 2518–2521. дои : 10.1016/S0021-9258(18)34954-8 . ПМИД  6277903.
  29. ^ Бреслоу Дж.Л., Заннис VI, СанДжакомо Т.Р., Третий Дж.Л., Трейси Т., Глюк С.Дж. (ноябрь 1982 г.). «Исследование семейной гиперлипопротеинемии III типа с использованием в качестве генетического маркера фенотипа апоЕ E2/2». Журнал исследований липидов . 23 (8): 1224–1235. дои : 10.1016/S0022-2275(20)38060-3 . ПМИД  7175379.
  30. ^ Фойсснер Г., Фойснер В., Хоффманн М.М., Лорманн Дж., Виланд Х., Мерц В. (1998). «Молекулярные основы гиперлипопротеинемии III типа в Германии». Человеческая мутация . 11 (6): 417–423. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:6<417::AID-HUMU1>3.0.CO;2-5 . PMID  9603433. S2CID  39103399.
  31. ^ Чивейра Ф., Покови М., Сенарро А., Касао Э., Вилелла Э., Ховен Дж. и др. (декабрь 1996 г.). «Варианты Аро Е у пациентов с гиперлипопротеинемией III типа». Атеросклероз . 127 (2): 273–282. дои : 10.1016/S0021-9150(96)05969-2. ПМИД  9125318.
  32. ^ Хуан X, Чен ПК, Пул С (июнь 2004 г.). «Аллель APOE-[эпсилон] 2 связан с более высокой распространенностью спорадической болезни Паркинсона». Неврология . 62 (12): 2198–2202. дои : 10.1212/01.wnl.0000130159.28215.6a. PMID  15210882. S2CID  10445412.
  33. ^ Федерофф М., Хименес-Роландо Б., Ноллс М.А., Синглтон AB (май 2012 г.). «Большое исследование не выявило связи между APOE и болезнью Паркинсона». Нейробиология болезней . 46 (2): 389–392. дои : 10.1016/j.nbd.2012.02.002. ПМЦ 3323723 . ПМИД  22349451. 
  34. ^ Phillips MC (сентябрь 2014 г.). «Изоформы аполипопротеина Е и метаболизм липопротеинов». ИУБМБ Жизнь . 66 (9): 616–623. дои : 10.1002/iub.1314. PMID  25328986. S2CID  6159310.
  35. ^ Махли RW, Rall SC (2000). «Аполипопротеин Е: гораздо больше, чем белок-переносчик липидов». Ежегодный обзор геномики и генетики человека . 1 : 507–537. дои : 10.1146/annurev.genom.1.1.507 . ПМИД  11701639.
  36. ^ Кордер Э.Х., Сондерс А.М., Стриттматтер В.Дж., Шмехель Д.Е., Гаскелл ПК, Смолл Г.В. и др. (август 1993 г.). «Геновая доза аллеля аполипопротеина Е типа 4 и риск болезни Альцгеймера в семьях с поздним началом». Наука . 261 (5123): 921–923. Бибкод : 1993Sci...261..921C. дои : 10.1126/science.8346443. ПМИД  8346443.
  37. ^ Стриттматтер В.Дж., Сондерс А.М., Шмехель Д., Перикак-Вэнс М., Энгильд Дж., Салвесен Г.С., Роуз А.Д. (март 1993 г.). «Аполипопротеин Е: высокая авидность связывания с бета-амилоидом и повышенная частота аллеля типа 4 при семейной болезни Альцгеймера с поздним началом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (5): 1977–1981. Бибкод : 1993PNAS...90.1977S. дои : 10.1073/пнас.90.5.1977 . ПМК 46003 . ПМИД  8446617. 
  38. ^ Дири И.Дж., Уайтман MC, Патти А., Старр Дж.М., Хейворд С., Райт А.Ф. и др. (август 2002 г.). «Когнитивные изменения и аллель эпсилон 4 APOE». Природа . 418 (6901): 932. дои : 10.1038/418932a. hdl : 1842/702 . PMID  12198535. S2CID  4418270.
  39. ^ Фарлоу М.Р., Хэ Ю, Текин С., Сюй Дж., Лейн Р., Чарльз ХК (ноябрь 2004 г.). «Влияние APOE при легких когнитивных нарушениях». Неврология . 63 (10): 1898–1901. дои : 10.1212/01.wnl.0000144279.21502.b7. PMID  15557508. S2CID  21131734.
  40. ^ Саид У, Десмараис П., Маселлис М (август 2021 г.). « Вариант APOE ε4 и атрофия гиппокампа при болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви: систематический обзор исследований магнитно-резонансной томографии и терапевтическая значимость». Экспертный обзор нейротерапии . 21 (8): 851–870. дои : 10.1080/14737175.2021.1956904. PMID  34311631. S2CID  236451232.
  41. ^ Берт Т.Д., Аган Б.К., Маркони В.К., Хе В., Кулкарни Х., Молд Дж.Э. и др. (июнь 2008 г.). «Аполипопротеин (апо) E4 усиливает проникновение клеток ВИЧ-1 in vitro, а генотип APOE epsilon4/epsilon4 ускоряет прогрессирование заболевания ВИЧ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (25): 8718–8723. дои : 10.1073/pnas.0803526105 . ПМЦ 2438419 . ПМИД  18562290. 
  42. ^ Чепмен Дж., Винокуров С., Ахирон А., Каруссис Д.М., Митосек-Шевчик К., Бирнбаум М. и др. (февраль 2001 г.). «Генотип APOE является основным предиктором долгосрочного прогрессирования инвалидности при рассеянном склерозе». Неврология . 56 (3): 312–316. дои : 10.1212/wnl.56.3.312. PMID  11171894. S2CID  40761206.
  43. ^ Шмидт С., Барселлос Л.Ф., ДеСомбре К., Риммлер Дж.Б., Линкольн Р.Р., Бухер П. и др. (март 2002 г.). «Связь полиморфизмов в области аполипопротеина Е с предрасположенностью и прогрессированием рассеянного склероза». Американский журнал генетики человека . 70 (3): 708–717. дои : 10.1086/339269. ПМЦ 384947 . ПМИД  11836653. 
  44. ^ Фридман Г., Фрум П., Сазбон Л., Гринблатт И., Шочина М., Центер Дж. и др. (январь 1999 г.). «Генотип аполипопротеина E-эпсилон4 предсказывает плохой исход у выживших после черепно-мозговой травмы». Неврология . 52 (2): 244–248. дои : 10.1212/wnl.52.2.244. PMID  9932938. S2CID  131908791.
  45. ^ Маккаррон М.О., Делонг Д., Альбертс MJ (октябрь 1999 г.). «Генотип APOE как фактор риска ишемической цереброваскулярной болезни: метаанализ». Неврология . 53 (6): 1308–1311. дои : 10.1212/wnl.53.6.1308. PMID  10522889. S2CID  23443430.
  46. ^ Кадотани Х., Кадотани Т., Янг Т., Пеппард П.Е., Финн Л., Колрейн И.М. и др. (июнь 2001 г.). «Связь между аполипопротеином E эпсилон4 и нарушением дыхания во сне у взрослых». ДЖАМА . 285 (22): 2888–2890. дои : 10.1001/jama.285.22.2888. ПМИД  11401610.
  47. ^ Готлиб DJ, ДеСтефано А.Л., Фоли DJ, Миньо Э, Редлайн С, Гивельбер Р.Дж., Янг Т (август 2004 г.). «APOE epsilon4 связан с обструктивным апноэ/гипопноэ во сне: исследование здоровья сердца во сне». Неврология . 63 (4): 664–668. дои : 10.1212/01.wnl.0000134671.99649.32. PMID  15326239. S2CID  12280483.
  48. ^ Джейкобс Э.Г., Кроенке С., Лин Дж., Эпель Э.С., Кенна Х.А., Блэкберн Э.Х., Расгон Н.Л. (февраль 2013 г.). «Ускоренное старение клеток у женщин-носителей APOE-ε4: значение для использования гормональной терапии». ПЛОС ОДИН . 8 (2): e54713. Бибкод : 2013PLoSO...854713J. дои : 10.1371/journal.pone.0054713 . ПМЦ 3572118 . ПМИД  23418430. 
  49. ^ Викгрен М., Карлссон Т., Нилбринк Т., Нордфьелл К., Хультдин Дж., Слигерс К. и др. (февраль 2012 г.). «APOE ε4 связан с более длинными теломерами, а более длинные теломеры у носителей ε4 предсказывают ухудшение эпизодической памяти». Нейробиология старения . 33 (2): 335–344. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2010.03.004. PMID  20395015. S2CID  27820056.
  50. ^ Хониг Л.С., Шупф Н., Ли Дж.Х., Тан М.Х., Майе Р. (август 2006 г.). «Более короткие теломеры связаны со смертностью у людей с APOE epsilon4 и деменцией». Анналы неврологии . 60 (2): 181–187. дои : 10.1002/ana.20894. PMID  16807921. S2CID  73120632.
  51. ^ Диллон В.С., Део П., Чуа А., Томас П., Фенек М. (сентябрь 2020 г.). «Более короткая длина теломер у носителей APOE-ε4 и высокая концентрация в плазме глюкозы, глиоксаля и других конечных продуктов гликирования (AGE)». Журналы геронтологии. Серия А, Биологические и медицинские науки . 75 (10): 1894–1898. дои : 10.1093/gerona/glz203. ПМИД  31541246.
  52. ^ Рабер Дж. (май 2008 г.). «AR, апоЕ и когнитивная функция». Гормоны и поведение . 53 (5): 706–715. дои : 10.1016/j.yhbeh.2008.02.012. ПМК 2409114 . ПМИД  18395206. 
  53. ^ Куо CL, Пиллинг LC, Аткинс Дж.Л., Масоли Дж.А., Дельгадо Дж., Кучел Г.А., Мельцер Д. (октябрь 2020 г.). «Генотип APOE e4 предсказывает тяжелую форму COVID-19 в когорте сообщества биобанков Великобритании» . Журналы геронтологии. Серия А, Биологические и медицинские науки . 75 (11): 2231–2232. дои : 10.1093/gerona/glaa131 . ПМЦ 7314139 . ПМИД  32451547. 
  54. ^ Хюббе П., Небель А., Зигерт С., Мёринг Дж., Боеш-Саадатманди С., Мост Э. и др. (сентябрь 2011 г.). «APOE ε4 связан с более высокими уровнями витамина D у мышей и людей с целевой заменой». Журнал ФАСЭБ . 25 (9): 3262–3270. дои : 10.1096/fj.11-180935 . PMID  21659554. S2CID  22483645.
  55. ^ Ясенска Г., Эллисон П.Т., Галбарчик А., Ясенски М., Калемба-Дроздз М., Капишевска М. и др. (март 2015 г.). «Полиморфизм аполипопротеина E (ApoE) связан с различиями в потенциальной фертильности у женщин: случай антагонистической плейотропии?». Слушания. Биологические науки . 282 (1803): 20142395. doi :10.1098/rspb.2014.2395. ПМЦ 4345437 . ПМИД  25673673. 
  56. ^ Ориа РБ, Патрик П.Д., Ориа М.О., Лорнц Б., Томпсон М.Р., Азеведо О.Г. и др. (март 2010 г.). «Полиморфизмы ApoE и последствия диареи у детей из бразильских трущоб». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas . 43 (3): 249–256. doi : 10.1590/s0100-879x2010007500003. ПМК 3057459 . ПМИД  20401432. 
  57. ^ Бечер Дж.К., Килинг Дж.В., Белл Дж., Вятт Б., Макинтош Н. (август 2008 г.). «Аполипопротеин E e4 и его распространенность среди случаев ранней детской смертности из-за синдрома внезапной детской смерти или известных причин». Раннее развитие человека . 84 (8): 549–554. doi : 10.1016/j.earlhumdev.2008.01.002. ПМИД  18280677.
  58. ^ ab Sundermann EE, Wang C, Katz M и др. Генотип белка-переносчика эфира холестерина изменяет влияние аполипопротеина ε4 на снижение памяти у пожилых людей. Нейробиол Старение. 2016;41:200.e7-200.e12. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2016.02.006
  59. ^ Мондадори CR, де Кервен DJ, Бухманн А, Мустович Х, Воллмер М.А., Шмидт К.Ф. и др. (август 2007 г.). «Лучшая память и эффективность нейронов у молодых носителей аполипопротеина E epsilon4». Кора головного мозга . 17 (8): 1934–1947. дои : 10.1093/cercor/bhl103 . hdl : 20.500.11850/5720 . ПМИД  17077159.
  60. ^ Аб Хуинь Р.А., Мохан С. (2017). «Болезнь Альцгеймера: биомаркеры в геноме, крови и спинномозговой жидкости». Границы в неврологии . 8 : 102. doi : 10.3389/fneur.2017.00102 . ПМК 5357660 . ПМИД  28373857. 
  61. ^ Мияшита А, Кикучи М, Хара Н, Икеучи Т (март 2023 г.). «Генетика болезни Альцгеймера: взгляд на Восточную Азию». Журнал генетики человека . 68 (3): 115–124. дои : 10.1038/s10038-022-01050-z. ISSN  1435-232Х. ПМЦ 9968656 . ПМИД  35641666. 
  62. ^ Чжан З, Му Дж, Ли Дж, Ли В, Сонг Дж (январь 2013 г.). «Аберрантная экспрессия аполипопротеина Е и когнитивная дисфункция у пациентов с постинсультной депрессией». Генетическое тестирование и молекулярные биомаркеры . 17 (1): 47–51. дои : 10.1089/gtmb.2012.0253. ПМЦ 3525887 . ПМИД  23171142. 
  63. ^ Роджерс Дж.Т., Уибер Э.Дж. (август 2008 г.). «Действие рилина и апоЕ на передачу сигнала, синаптическую функцию и формирование памяти». Биология нейронов глии . 4 (3): 259–270. дои : 10.1017/S1740925X09990184. ПМИД  19674510.
  64. ^ Сакс FM (февраль 2015 г.). «Решающая роль аполипопротеинов E и C-III в метаболизме липопротеинов апоВ при нормолипидемии и гипертриглицеридемии». Современное мнение в липидологии . 26 (1): 56–63. дои :10.1097/MOL.0000000000000146. ПМК 4371603 . ПМИД  25551803. 
  65. ^ Цзян Л., Чжун Дж., Доу X, Ченг С., Хуан Цз., Сунь X. (август 2015 г.). «Влияние ApoE на уровень внутриклеточного кальция и апоптоз нейронов после механического повреждения». Нейронаука . 301 : 375–383. doi :10.1016/j.neuroscience.2015.06.005. PMID  26073697. S2CID  42716198.
  66. ^ ван ден Эльзен П., Гарг С., Леон Л., Бригл М., Ледбеттер Э.А., Гумперц Дж.Э. и др. (октябрь 2005 г.). «Аполипопротеин-опосредованные пути презентации липидного антигена». Природа . 437 (7060): 906–910. Бибкод : 2005Natur.437..906E. дои : 10.1038/nature04001. PMID  16208376. S2CID  3109596.
  67. ^ Чжан Х.Л., Ву Дж, Чжу Дж (2010). «Роль аполипопротеина Е в синдроме Гийена-Барре и экспериментальном аутоиммунном неврите». Журнал биомедицины и биотехнологии . 2010 : 357412. doi : 10.1155/2010/357412 . ПМЦ 2825561 . ПМИД  20182542. 
  68. ^ Браеш-Андерсен С., Поли С., Смедман С., Миа С., Кумагай-Брэш М. (2013). «Продукция ApoE в моноцитах человека и ее регуляция воспалительными цитокинами». ПЛОС ОДИН . 8 (11): е79908. Бибкод : 2013PLoSO...879908B. дои : 10.1371/journal.pone.0079908 . ПМЦ 3828220 . ПМИД  24244577. 
  69. ^ Садиг-Этегад С., Талеби М., Фархуди М. (октябрь 2012 г.). «Ассоциация аллеля аполипопротеина E эпсилон 4 со спорадической болезнью Альцгеймера с поздним началом. Метаанализ». Нейронауки . 17 (4): 321–326. ПМИД  23022896.
  70. ^ abc Сеперния Б, Камбох М.И., Адамс-Кэмпбелл Л.Л., Банкер Ч., Нванкво М., Маджумдер П.П., Феррелл Р.Э. (октябрь 1989 г.). «Генетические исследования аполипопротеинов человека. X. Влияние полиморфизма аполипопротеина E на количественные уровни липопротеинов у чернокожих нигерийцев». Американский журнал генетики человека . 45 (4): 586–591. ПМК 1683508 . ПМИД  2491016. 
  71. ^ ab Ноткола И.Л., Сулкава Р., Пекканен Дж., Эркиньюнтти Т., Энхольм С., Кивинен П. и др. (1 января 1998 г.). «Общий холестерин в сыворотке, аллель аполипопротеина E-эпсилон 4 и болезнь Альцгеймера». Нейроэпидемиология . 17 (1): 14–20. дои : 10.1159/000026149. PMID  9549720. S2CID  71543885.
  72. ^ Петанческа С.С., ДеРоса С., Шарма А., Диас Н., Дафф К., Тинт С.Г. и др. (01.01.2003). «Изменения в экспрессии аполипопротеина Е в ответ на диетическую и фармакологическую модуляцию холестерина». Журнал молекулярной нейронауки . 20 (3): 395–406. дои : 10.1385/JMN: 20:3:395. PMID  14501024. S2CID  35969696.
  73. ^ abc Кивипелто М., Хелкала Э.Л., Лааксо М.П., ​​Ханнинен Т., Халликайнен М., Альхайнен К. и др. (август 2002 г.). «Аллель аполипопротеина E epsilon4, повышенный уровень общего холестерина в среднем возрасте и высокое систолическое артериальное давление в среднем возрасте являются независимыми факторами риска развития болезни Альцгеймера в позднем возрасте». Анналы внутренней медицины . 137 (3): 149–155. дои : 10.7326/0003-4819-137-3-200208060-00006. PMID  12160362. S2CID  23780605.
  74. ^ Вишневски Т., Франджионе Б. (февраль 1992 г.). «Аполипопротеин Е: патологический белок-шаперон у пациентов с церебральным и системным амилоидом». Письма по неврологии . 135 (2): 235–238. дои : 10.1016/0304-3940(92)90444-C . PMID  1625800. S2CID  8839627.
  75. ^ Цзян К., Ли С.И., Мандрекар С., Уилкинсон Б., Крамер П., Зельцер Н. и др. (июнь 2008 г.). «ApoE способствует протеолитической деградации Абеты». Нейрон . 58 (5): 681–693. doi : 10.1016/j.neuron.2008.04.010. ПМЦ 2493297 . ПМИД  18549781. 
    • Краткое содержание содержится в статье «Механизм, объясняющий связь между аполипопротеином Е и болезнью Альцгеймера». ScienceDaily (пресс-релиз). 13 июня 2008 г.
  76. ^ Тамбисетти М., Ховард Р., Глимур М.М., Шнайдер Л.С. (октябрь 2021 г.). «Лекарства от Альцгеймера: работает ли снижение амилоида?». Наука . 374 (6567): 544–545. Бибкод : 2021Sci...374..544T. doi : 10.1126/science.abl8366. PMID  34709898. S2CID  240152869.
  77. ^ аб Ковач К.А. (декабрь 2021 г.). «Значение новой модели эпизодических воспоминаний на уровне цепи для болезни Альцгеймера». Международный журнал молекулярных наук . 23 (1): 462. doi : 10.3390/ijms23010462 . ПМЦ 8745479 . ПМИД  35008886. 
  78. ^ Хаузер П.С., Райан Р.О. (октябрь 2013 г.). «Влияние аполипопротеина Е на болезнь Альцгеймера». Текущие исследования болезни Альцгеймера . 10 (8): 809–817. дои : 10.2174/15672050113109990156. ПМЦ 3995977 . ПМИД  23919769. 
  79. ^ Кордер Э.Х., Сондерс А.М., Риш Н.Дж., Стриттматтер В.Дж., Шмехель Д.Е., Гаскелл ПК и др. (июнь 1994 г.). «Защитный эффект аллеля аполипопротеина E типа 2 при позднем начале болезни Альцгеймера». Природная генетика . 7 (2): 180–184. дои : 10.1038/ng0694-180. PMID  7920638. S2CID  11137478.
  80. ^ аб Фаррер Л.А., Капплс Л.А., Хейнс Дж.Л., Хайман Б., Кукулл В.А., Мэйё Р. и др. (1997). «Влияние возраста, пола и этнической принадлежности на связь между генотипом аполипопротеина E и болезнью Альцгеймера. Метаанализ. Консорциум APOE и метаанализа болезни Альцгеймера». ДЖАМА . 278 (16): 1349–1356. дои : 10.1001/jama.1997.03550160069041. ПМИД  9343467.
  81. ^ Дамуазо Дж.С., Сили В.В., Чжоу Дж., Ширер В.Р., Коппола Г., Каридас А. и др. (июнь 2012 г.). «Пол модулирует эффект APOE ε4 у здоровых пожилых людей: сходные данные, полученные на основе функциональных связей мозга и уровней тау в спинномозговой жидкости». Журнал неврологии . 32 (24): 8254–8262. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0305-12.2012. ПМЦ 3394933 . ПМИД  22699906. 
  82. ^ Цуанг Д., Леверенц Дж.Б., Лопес О.Л., Гамильтон Р.Л., Беннетт Д.А., Шнайдер Дж.А. и др. (Февраль 2013). «APOE ε4 увеличивает риск деменции при чистых синуклеинопатиях». JAMA Неврология . 70 (2): 223–228. doi : 10.1001/jamaneurol.2013.600. ПМК 3580799 . ПМИД  23407718. 
  83. ^ Саид У, Десмараис П., Маселлис М (3 августа 2021 г.). «Вариант APOE ε4 и атрофия гиппокампа при болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви: систематический обзор исследований магнитно-резонансной томографии и терапевтическая значимость». Экспертный обзор нейротерапии . 21 (8): 851–870. дои : 10.1080/14737175.2021.1956904. ISSN  1473-7175. PMID  34311631. S2CID  236451232.
  84. ^ Макнил Э., Ченнон К.М., Гривз Д.Р. (март 2010 г.). «Привлечение воспалительных клеток при сердечно-сосудистых заболеваниях: мышиные модели и потенциальное клиническое применение». Клиническая наука . 118 (11): 641–655. дои : 10.1042/CS20090488. ПМИД  20210786.
  85. ^ Касса Ф.А., Ван Ден Хэм К., Райноне А., Фурнье С., Бойлар Э., Оливье М. (сентябрь 2016 г.). «Отсутствие аполипопротеина Е защищает мышей от церебральной малярии». Научные отчеты . 6 : 33615. Бибкод : 2016NatSR...633615K. дои : 10.1038/srep33615. ПМК 5028887 . ПМИД  27647324. 
  86. ^ Возняк М.А., Райли Э.М., Ицхаки Р.Ф. (март 2004 г.). «Полиморфизмы аполипопротеина Е и риск малярии». Журнал медицинской генетики . 41 (3): 145–146. дои : 10.1136/jmg.2003.014613. ПМЦ 1735716 . ПМИД  14985370. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки