Аристолохиевые кислоты ( англ . Aristolochic acid , ...
Растения кирказона и содержащиеся в них аристолоховые кислоты были довольно распространены в древнегреческих и римских медицинских текстах, прочно зарекомендовав себя как трава к пятому веку до нашей эры. [4] Кирказона появились в аюрведических текстах к 400 году нашей эры, а в китайских текстах — позднее, в пятом веке. В те древние времена его использовали для лечения почек и мочевыводящих путей, а также подагры, укусов змей и множества других заболеваний. Он также считался эффективным противозачаточным средством. Во многих из этих случаев кирказона были лишь некоторыми из многих ингредиентов, используемых для создания мазей или бальзамов. В начале первого века в римских текстах аристолоховые кислоты впервые упоминаются как компонент часто принимаемых лекарств для лечения таких вещей, как астма, икота, спазмы, боли и изгнание последа . [ 4]
Отравление аристолохиевой кислотой было впервые диагностировано в клинике в Брюсселе, Бельгия, когда у группы женщин, принимавших одну и ту же добавку для похудения Aristolochia fangchi , содержащую аристолохиевую кислоту, были отмечены случаи нефрита, приводящего к быстрой почечной недостаточности. [5] Этот нефрит был назван «китайской травяной нефропатией» (CHN) из-за происхождения добавки для похудения. [6] Аналогичное состояние, ранее известное как балканская эндемическая нефропатия (BEN), впервые описанное в 1950-х годах в юго-восточной Европе, позже было обнаружено также как результат потребления аристолохиевой кислоты (AA). BEN прогрессирует медленнее, чем нефрит, наблюдаемый при CHN, но, вероятно, вызвано воздействием АА низкого уровня, возможно, из-за загрязнения семян пшеничной муки растением семейства кирказонов, Aristolochia clematitis . [7] CHN и BEN попадают под категорию того, что сейчас известно как нефропатия аристолохиевой кислоты, распространенный симптом отравления АА. [6]
Исследование, опубликованное в журнале Science Translational Medicine в октябре 2017 года, сообщило о высоких показателях заболеваемости раком печени в Азии, особенно на Тайване, который имел «четко определенную мутационную подпись» аристолоховых кислот. Та же связь была обнаружена во Вьетнаме и других странах Юго-Восточной Азии. Это было сравнено с гораздо более низкими показателями, обнаруженными в Европе и Северной Америке. [8]
Растительный препарат, известный как аристолохиевая кислота, содержит смесь многочисленных структурно связанных нитрофенантреновых карбоновых кислот, обычно состоящих из двух основных соединений: аристолохиевой кислоты I (AA-I) и аристолохиевой кислоты II (AA-II). Биосинтез этих соединений представлял значительный интерес в значительной степени из-за включения как арилкарбоновой кислоты, так и арилнитрофункции (редко встречающейся в природных продуктах) в их структуры, что предполагало очевидную биогенетическую связь с хорошо известными апорфиновыми алкалоидами. [9] Кроме того, эта ассоциация, таким образом, предполагала биосинтетическую связь с норлауданозолином ( тетрагидропапаверолином ) или родственными бензилизохинолиновыми предшественниками, которые, в свою очередь, получены из тирозина (2). [10] Исследования кормления ( Aristolochia sipho ) с использованием уникальных меченых 14 C соединений [3- 14 C]-тирозина, [2- 14 C]-дофамина и [2- 14 C]-дигидроксифенилаланина привели к выделению [ 14 C]-AA-I в каждом случае, что проиллюстрировало, что апорфиновый алкалоид стефанин (11) может быть предшественником AA-I, поскольку тирозин, L-ДОФА (3) и дофамин (4) были известными предшественниками норлауданозолина: тирозин (2) метаболизируется в L -ДОФА (3), который превращается в дофамин (4), который метаболизируется в 3,4-дигидроксифенилацетальдегид (ДОФАЛ); Циклизация этих двух соединений приводит к образованию норлауданозолина посредством конденсации, подобной реакции Пикте-Шпенглера , катализируемой синтетазой норлауданозолина. [11] [12]
Последующие исследования кормления, в которых использовался (±)-[4- 14 C]-норлауданозолин, также привели к образованию 14 C-меченого-AAI, что дополнительно предполагает, что норлауданозолин и стефанин (11) могут иметь возможное промежуточное значение в биосинтезе AA-I. Исследования деградации изолированного 14 C-меченого AA-I показали, что атом углерода в кольцевом положении C4 бензилтетрагидроизохинолина норлауданозолина был включен исключительно в карбоксильную часть AAI. Когда это исследование было повторено, но с использованием [4- 14 C ]-тетрагидропапаверина, меченый AAI не был выделен; это наблюдение установило, что для биосинтеза AA-I из норлауданозолина требовалась окислительная реакция фенола, что дополнительно подтверждает промежуточное значение апорфиновых промежуточных продуктов. [13] Результаты эксперимента по кормлению ( A. sipho ) (±)‑[3‑ 14 C, 15 N]-тирозином с последующей деградацией изолированного дважды меченого AA-I предоставили доказательства того, что нитрогруппа AA-I происходит из аминогруппы тирозина. [10]
Подтверждение участия промежуточных продуктов апорфина в биогенетическом пути от норлауданозолина до AA-I было получено примерно два десятилетия спустя в ходе серии исследований кормления ( Aristolochia bracteata ) с использованием нескольких меченых гипотетических бензилтетрагидроизохинолиновых и апорфиновых предшественников. [14] Эксперименты по кормлению с (±)‑[5',8‑3 H2 ; 6- метокси ‑ 14 C]-норориенталином привели к выделению дважды меченого AA-I. Расщепление метилендиоксигруппы с захватом полученного меченого 14 C формальдегида подтвердило, что эта функциональность была образована из сегмента о ‑метоксифенола тетрагидроизохинолинового кольца ноориенталина. (±)‑[5',8‑ 3 H 2 ]‑Ориенталин также был включен в AA-I. Эти наблюдения подразумевали, что апорфин престефанин (10) будет обязательным промежуточным продуктом в биосинтезе, который будет включать посредничество проапорфинов ориенталинона (8) и ориенталинола (9) через известную внутримолекулярную последовательность диенон-диенол-фенол для превращения бензилтетрагидроизохинолинов в апорфины. [15] Была предложена потенциальная роль CYP80G2, цитохрома P450, который, как было продемонстрировано, катализирует внутримолекулярную CC-фенольную связь нескольких бензилтетрагидроизохинолинов, в этом превращении ориенталина (7) в престефанин (10). [16] (±)‑[ арил ‑ 3 H]‑Престефанин был включен в AA-I, подтверждая его промежуточное значение в биосинтезе; а также (±)‑[ арил ‑ 3 H]‑стефанин был включен в AA-I. [14] Это окончательное преобразование, то есть стефанина (11) в AA-I (12), включает необычное окислительное расщепление кольца B структуры апорфина с образованием нитрозамещенной фенантренкарбоновой кислоты. Следовательно, взятые вместе эти эксперименты подтверждают последовательность, описанную для биосинтеза аристолоховой кислоты I из норлауданозолина.
Воздействие аристолохиевой кислоты связано с высокой частотой возникновения уроэпителиальных опухолей [17] и связано с уротелиальным раком. [18] [19] Поскольку аристолохиевая кислота является мутагеном, она со временем наносит вред. Пациентам часто сначала ставят диагноз нефропатия аристолохиевой кислоты ( AAN ), которая является быстро прогрессирующей нефропатией и подвергает их риску почечной недостаточности и уротелиального рака. Однако уротелиальный рак наблюдается только спустя долгое время после потребления. Одно исследование подсчитало, что в среднем обнаруживаемый рак развивается через десять лет с начала ежедневного потребления аристолохиевой кислоты. [6]
Пациент, у которого предполагается наличие AAN, может быть подтвержден с помощью фитохимического анализа потребляемых растительных продуктов и обнаружения аддуктов ДНК аристолактама в почечных клетках. (Аристолохиевая кислота метаболизируется в аристолактам.) Кроме того, мутировавшие белки в раке почек в результате трансверсии пар A : T в T:A характерно наблюдаются при мутациях, вызванных аристолохиевой кислотой. В некоторых случаях раннее обнаружение, приводящее к прекращению потребления продуктов аристолохиевой кислоты, может привести к обратному развитию повреждения почек. [7] [20]
После приема внутрь аристолохиевая кислота I всасывается через желудочно-кишечный тракт в кровоток. [7] Она распределяется по всему организму через кровоток. [7]
Аристолохиевые кислоты метаболизируются окислительно-восстановительными путями, или метаболизмом фазы I. Восстановление аристолохиевой кислоты I производит аристолактам I [21] , который был обнаружен в моче. Дальнейшая обработка аристолактама I путем O-деметилирования приводит к аристолактаму Ia, первичному метаболиту. [7] [22] Кроме того, нитровосстановление приводит к образованию иона N-ацилнитрения, который может образовывать аддукты ДНК-основания, тем самым придавая аристолохиевой кислоте I ее мутагенные свойства. [6] [7] [22]
Аддукты аристолактама I, связанные с ДНК, чрезвычайно стабильны; они были обнаружены в образцах биопсии пациентов, взятых через 20 лет после воздействия растений, содержащих аристолохиевую кислоту. [23]
Выведение аристолохиевых кислот и их метаболитов осуществляется через мочу. [7]
Точный механизм действия аристолохиевой кислоты неизвестен, особенно в отношении нефропатии. Считается, что канцерогенные эффекты аристолохиевых кислот являются результатом мутации гена -супрессора опухолей TP53 , которая, по-видимому, уникальна для канцерогенеза, связанного с аристолохиевой кислотой. [20] Нефропатия, вызванная потреблением аристолохиевой кислоты, не изучена с точки зрения механизма, но в почках пациентов с AAN обнаружены аддукты ДНК, характерные для мутаций, вызванных аристолохиевой кислотой, что указывает на то, что они могут играть определенную роль. [20]
В апреле 2001 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами выпустило предупреждение для потребителей о вреде употребления растительных продуктов, продаваемых как « традиционные лекарства » или как ингредиенты в пищевых добавках, содержащих аристолоховую кислоту. [24] Агентство предупредило, что употребление продуктов, содержащих аристолоховую кислоту, связано с «постоянным повреждением почек, иногда приводящим к почечной недостаточности, требующей диализа почек или трансплантации почки. Кроме того, у некоторых пациентов развивались определенные виды рака, чаще всего возникающие в мочевыводящих путях». [24]
В августе 2013 года два исследования выявили мутационную сигнатуру аристолохиевой кислоты у пациентов с раком верхних мочевыводящих путей из Тайваня. [25] [26] Канцерогенный эффект является наиболее сильным из обнаруженных на сегодняшний день, превышая количество мутаций при раке легких, вызванном курением, и меланоме, подверженной воздействию УФ-излучения. Воздействие аристолохиевой кислоты также может вызывать определенные типы рака печени. [25]
