В биохимии , в биологическом контексте регуляции организмами экспрессии генов и производства продуктов генов , понижение регуляции — это процесс, посредством которого клетка уменьшает производство и количество своих клеточных компонентов , таких как РНК и белки , в ответ на внешний стимул. Дополнительный процесс, который включает увеличение количества клеточных компонентов, называется повышением регуляции. [1]
Примером даунрегуляции является клеточное снижение экспрессии определенного рецептора в ответ на его повышенную активацию молекулой, такой как гормон или нейротрансмиттер , что снижает чувствительность клетки к молекуле. Это пример локально действующего ( отрицательной обратной связи ) механизма.
Примером апрегуляции является реакция клеток печени , подвергшихся воздействию таких ксенобиотических молекул, как диоксин . В этой ситуации клетки увеличивают выработку ферментов цитохрома P450 , что в свою очередь увеличивает деградацию этих молекул диоксина.
Понижение или повышение регуляции РНК или белка может также возникнуть в результате эпигенетического изменения. Такое эпигенетическое изменение может привести к тому, что экспрессия РНК или белка больше не будет реагировать на внешний стимул. Это происходит, например, при наркотической зависимости или прогрессировании рака .
Все живые клетки обладают способностью получать и обрабатывать сигналы, которые возникают за пределами их мембран, что они делают с помощью белков, называемых рецепторами , которые часто расположены на поверхности клетки, встроенной в плазматическую мембрану. Когда такие сигналы взаимодействуют с рецептором, они эффективно направляют клетку на выполнение какого-либо действия, например деление, смерть или разрешение создания веществ, или вход или выход из клетки. Способность клетки реагировать на химическое сообщение зависит от наличия рецепторов, настроенных на это сообщение. Чем больше рецепторов у клетки, настроенных на сообщение, тем больше клетка будет на него реагировать.
Рецепторы создаются или экспрессируются на основе инструкций в ДНК клетки, и их уровень может быть увеличен или повышен, когда сигнал слабый, или уменьшен или понижен, когда он сильный. [ необходима цитата ] Их уровень также может регулироваться путем модуляции систем, которые разрушают рецепторы, когда они больше не нужны клетке.
Понижение регуляции рецепторов может также происходить, когда рецепторы хронически подвергались чрезмерному воздействию лиганда, либо от эндогенных медиаторов, либо от экзогенных препаратов. Это приводит к лиганд -индуцированной десенсибилизации или интернализации этого рецептора. Это обычно наблюдается в рецепторах гормонов животных. Повышение регуляции рецепторов, с другой стороны, может привести к сверхсенсибилизации клеток, особенно после повторного воздействия антагонистического препарата или длительного отсутствия лиганда.
Некоторые агонисты рецепторов могут вызывать понижение регуляции соответствующих рецепторов, в то время как большинство антагонистов рецепторов временно повышают регуляцию соответствующих рецепторов. Нарушение равновесия, вызванное этими изменениями, часто вызывает синдром отмены при прекращении длительного использования препарата .
Повышение и понижение регуляции также могут происходить в ответ на токсины или гормоны . Примером повышения регуляции во время беременности являются гормоны, которые заставляют клетки в матке становиться более чувствительными к окситоцину .
Повышенные уровни гормона инсулина в крови вызывают снижение регуляции связанных рецепторов. [2] Когда инсулин связывается со своими рецепторами на поверхности клетки, комплекс гормон-рецептор подвергается эндоцитозу и впоследствии подвергается атаке внутриклеточных лизосомальных ферментов . [3] Интернализация молекул инсулина обеспечивает путь для деградации гормона, а также для регуляции количества участков, которые доступны для связывания на поверхности клетки. [4] При высоких концентрациях в плазме количество поверхностных рецепторов для инсулина постепенно уменьшается за счет ускоренной скорости интернализации и деградации рецепторов, вызванной повышенным гормональным связыванием. [5] [ нужна страница ] Скорость синтеза новых рецепторов в эндоплазматическом ретикулуме и их встраивание в плазматическую мембрану не поспевают за скоростью их разрушения. Со временем эта самоиндуцированная потеря рецепторов клетки-мишени для инсулина снижает чувствительность клетки-мишени к повышенной концентрации гормона. [5]
Этот процесс иллюстрируется участками рецепторов инсулина на целевых клетках, например, клетках печени, у человека с диабетом 2 типа . [6] Из-за повышенного уровня глюкозы в крови у человека, β-клетки ( островки Лангерганса ) в поджелудочной железе должны выделять больше инсулина, чем обычно, чтобы удовлетворить потребность и вернуть кровь к гомеостатическому уровню. [7] Почти постоянное повышение уровня инсулина в крови является результатом попытки соответствовать повышению уровня глюкозы в крови, что приведет к снижению регуляции рецепторных участков на клетках печени и уменьшению количества рецепторов для инсулина, увеличивая резистентность субъекта за счет снижения чувствительности к этому гормону. [ необходима цитата ] Также наблюдается снижение чувствительности печени к инсулину . Это можно увидеть в продолжающемся глюконеогенезе в печени, даже когда уровень глюкозы в крови повышен. Это более распространенный процесс резистентности к инсулину , который приводит к диабету у взрослых. [8]
Другой пример можно увидеть при несахарном диабете , при котором почки становятся нечувствительными к аргинин-вазопрессину .
Исследования, проведенные на семьях, усыновленных и близнецовых людях, показали, что существует сильная (50%) наследственная составляющая уязвимости к наркотической зависимости. [9]
Особенно среди генетически уязвимых людей, повторное воздействие наркотиков в подростковом или взрослом возрасте вызывает зависимость, вызывая устойчивую регуляцию вниз или вверх в экспрессии определенных генов и микроРНК через эпигенетические изменения . [10] Было показано, что такая регуляция вниз или вверх происходит в областях вознаграждения мозга, таких как прилежащее ядро . [10]
Повреждение ДНК, по-видимому, является основной причиной рака. [11] Повреждение ДНК также может увеличить эпигенетические изменения из-за ошибок во время восстановления ДНК. [12] [13] Такие мутации и эпигенетические изменения могут привести к раку (см. злокачественные новообразования ). [12] [13] [ требуется проверка ] Исследования эпигенетического снижения или повышения регуляции восстановленных генов ДНК как возможного центрального фактора прогрессирования рака регулярно проводятся с 2000 года. [14]
Эпигенетическая депрессия гена репарации ДНК MGMT наблюдается в 93% случаев рака мочевого пузыря, [15] в 88% случаев рака желудка, в 74% случаев рака щитовидной железы, в 40–90% случаев колоректального рака и в 50% случаев рака мозга. [ необходима ссылка ] Аналогично, эпигенетическая депрессия LIG4 наблюдается в 82% случаев колоректального рака, а эпигенетическая депрессия NEIL1 наблюдается в 62% случаев рака головы и шеи и в 42% случаев немелкоклеточного рака легких .
Эпигенетическая регуляция генов репарации ДНК PARP1 и FEN1 происходит при многочисленных видах рака (см. Регуляция транскрипции при раке ). PARP1 и FEN1 являются важными генами в подверженном ошибкам и мутагенном пути репарации ДНК микрогомологически-опосредованном соединении концов . Если этот путь активируется, избыточные мутации, которые он вызывает, могут привести к раку. PARP1 сверхэкспрессируется при лейкозах, активируемых тирозинкиназой, [16] при нейробластоме, [17] при опухолях яичек и других опухолях зародышевых клеток, [18] и при саркоме Юинга. [19] FEN1 активируется при большинстве видов рака молочной железы, простаты, желудка, нейробластом, поджелудочной железы и легких. [20] [ необходима цитата ]
Взятые вместе, наши данные свидетельствуют о том, что нормальное восстановление разрыва ДНК может иногда вызывать наследуемое подавление промотора, содержащего остров CpG, путем привлечения белков, участвующих в подавлении... Это открытие свидетельствует о том, что повреждение ДНК может напрямую способствовать большому количеству эпигенетически подавленных генов в опухолях.
...данные подтверждают механистическую связь между HR и метилированием ДНК и предполагают, что метилирование ДНК у эукариот маркирует гомологичные рекомбинированные сегменты.