stringtranslate.com

Белок синдрома Вискотта-Олдрича

Белок синдрома Вискотта-Олдрича ( WASp ) — это белок из 502 аминокислот , экспрессируемый в клетках кроветворной системы, который у людей кодируется геном WAS . В неактивном состоянии WASp существует в аутоингибированной конформации с последовательностями вблизи его C-конца, связывающимися с областью вблизи его N-конца . Его активация зависит от действия CDC42 и PIP2 , которые нарушают это взаимодействие, заставляя белок WASp «открываться». Это обнажает домен вблизи C-конца WASp, который связывается с комплексом Arp2/3 и активирует его . Активированный Arp2/3 зарождает новый F- актин .

WASp является основателем семейства генов, которое также включает широко экспрессируемый N-WASP (нейрональный белок синдрома Вискотта-Олдрича), SCAR/ WAVE1 , WASH, WHAMM и JMY. [5] [6] Недавно были обнаружены WAML (подобный WASP и MIM), WAWH (WASP без домена WH1) и WHIMP (гомология WAVE в мембранных выступах). [7] [8]

Структура и функции

Семейство белков синдрома Вискотта-Олдрича (WAS) имеет схожую структуру домена и участвует в передаче сигналов от рецепторов на поверхности клетки к актиновому цитоскелету. Наличие ряда различных мотивов предполагает, что они регулируются рядом различных стимулов и взаимодействуют с несколькими белками. Эти белки, напрямую или косвенно, ассоциируются с малой ГТФазой CDC42, которая, как известно, регулирует образование актиновых филаментов, и комплексом организации цитоскелета Arp2/3 .

Белки семейства WASp включают WASp, N-WASp, SCAR/WAVE, WHAMM и WASH. Пять из них имеют общий домен C-терминала VCA (верпролин, центральный, кислый), где они взаимодействуют с комплексом зародышеобразования актина (ARP2/3), и они различаются по своим терминальным доменам. WASp и N-WASP являются аналогами, они содержат домен N-терминала EVH1, домен C-терминала VCA и центральные домены B и GBD (домен связывания ГТФ). WASp экспрессируется исключительно в гемопоэтических клетках, а нейрональный WASp (N-WASp) экспрессируется повсеместно. N-WASp содержит выходную область и контрольную область, которые необходимы для его регуляции. Выходная область называется доменом VVCA. Он расположен ближе к С-концу белка и содержит четыре мотива: два мотива гомологии верпролина (VV) связывают мономеры актина и доставляют их к Arp2/3; центральный домен (C) когда-то считался связывающим кофилин, но теперь считается, что он усиливает взаимодействия между доменами V и мономерами актина, а также взаимодействие между доменом A и Arp2/3; и кислый мотив (A) связывает Arp2/3. [9] В изоляции область VCA является конститутивно активной. Однако в полноразмерном N-WASp контрольная область подавляет активность домена VCA. Контрольная область расположена на N-конце N-WASp. [10] Контрольная область содержит домен связывания CDC42 (GBP) и домен связывания PIP2 (B), оба из которых имеют решающее значение для правильной регуляции N-WASp. [10] Кооперативное связывание CDC42 и PIP2 снимает аутоингибирование N-WASp, заставляя Arp2/3 осуществлять полимеризацию актина. [10] Белок, взаимодействующий с WASp (WIP), взаимодействует с N-концевым доменом WASp (WH1), предотвращая его деградацию и стабилизируя его аутоингибирующую конформацию.

В отсутствие CDC42 и PIP2 N-WASp находится в неактивной, заблокированной конформации. [10] Кооперативное связывание как CDC42, так и PIP2 снимает аутоингибирование. Кооперативное связывание CDC42 и PIP2 термодинамически выгодно; связывание одного усиливает связывание другого. [10] CDC42 и PIP2 локализуют комплекс N-WASp-Arp2/3 на плазматической мембране. Эта локализация гарантирует, что полимеры актина смогут проталкиваться через плазматическую мембрану и образовывать филоподии, необходимые для подвижности клеток. [11]

WASp необходим для различных функций в миелоидных и лимфоидных иммунных клетках. Многие из них, такие как фагоцитоз и образование подосом, связаны с его ролью в регуляции полимеризации актиновых филаментов. Другие функции WASP зависят от его активности как белка-каркаса для сборки эффективных сигнальных комплексов ниже по течению от антигенного рецептора или взаимодействия с интегрином. [12] В частности, в NK-клетках он участвует в формировании синапсов и поляризации перфорина к иммунному синапсу для цитотоксичности NK-клеток. Когда WASp отсутствует или мутирует, также нарушается формирование иммунных синапсов и нисходящая передача сигналов TCR/BCR.

Клиническое значение

Синдром Вискотта-Олдрича — редкое наследственное, сцепленное с Х-хромосомой, рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением иммунной регуляции и микротромбоцитопенией, вызванное мутациями в гене WASp . Продукт гена WASp — цитоплазматический белок, экспрессируемый исключительно в кроветворных клетках, которые демонстрируют аномалии сигнализации и цитоскелета у пациентов с WAS. Описан вариант транскрипта, возникающий в результате использования альтернативного промотора и содержащий другую последовательность 5' UTR, но его полноразмерная природа неизвестна. [13]

WASp является продуктом WASp , и мутации в WASp могут привести к синдрому Вискотта-Олдрича (сцепленное с Х-хромосомой заболевание, которое в основном поражает мужчин с симптомами, которые включают тромбоцитопению , экзему , рецидивирующие инфекции и мелкие тромбоциты ). У этих пациентов белок обычно значительно снижен или отсутствует. Другие, менее инактивирующие мутации, влияющие на WASp, вызывают сцепленную с Х-хромосомой тромбоцитопению , или XLT, при которой обычно обнаруживаются уровни белка с помощью проточной цитометрии. Большинство мутаций, вызывающих классический WAS, расположены в домене WH1 белка [14] , и эти мутации влияют на связывание с взаимодействующим белком WASp. [15] Мутации, расположенные в домене GBD, нарушают аутоингибирование и приводят к развернутому белку, который является конститутивно активным. В отличие от WAS и XLT, WASp в этом случае присутствует и активен. Активированный WASp приводит к ядерной локализации актиновых филаментов, что может привести к преждевременному апоптозу, анеуплоидии и неспособности пройти цитокинез. Это, в свою очередь, вызывает миелодисплазию и Х-сцепленную нейтропению.

Перспективная генная терапия синдрома Вискотта-Олдрича, OTL-103 , использует аутологичные лимфоциты CD34+ , трансфицированные лентивирусным вектором для получения функционального WASp. [16] По состоянию на 28 июня 2021 года , OTL-103 проходил клинические испытания фазы I/II в больнице Сан-Раффаэле в Милане, Италия . [17]

Взаимодействия

Было показано, что белок синдрома Вискотта-Олдрича взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000015285 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031165 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Pollitt AY, Insall RH (август 2009). «WASP и белки SCAR/WAVE: драйверы сборки актина». Journal of Cell Science . 122 (Pt 15): 2575–8. doi :10.1242/jcs.023879. PMC 2954249 . PMID  19625501. 
  6. ^ Burianek LE, Soderling SH (апрель 2013 г.). «Под замком и ключом: пространственно-временная регуляция белков семейства WASP координирует отдельные динамические клеточные процессы». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 24 (4): 258–66. doi : 10.1016 /j.semcdb.2012.12.005. PMC 3656410. PMID  23291261. 
  7. ^ Ода А, Это К (апрель 2013 г.). «WASP и WAVE: от молекулярной функции к физиологии гемопоэтических клеток». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . Белки WASP/WAVE: расширение членов и функций и роль вариации плоидности в клеточной адаптации. 24 (4): 308–13. doi :10.1016/j.semcdb.2013.03.002. PMID  23499790.
  8. ^ Kabrawala S, Zimmer MD, Campellone KG (14 января 2020 г.). «WHIMP связывает аппарат нуклеации актина с сигнализацией киназы семейства Src во время выпячивания и подвижности». bioRxiv : 2020.01.14.906784. doi : 10.1101/2020.01.14.906784 .
  9. ^ Хиггс ХН, Поллард ТД (2001). «Регуляция формирования сети актиновых филаментов через комплекс ARP2/3: активация разнообразным набором белков». Annual Review of Biochemistry . 70 (1): 649–76. doi :10.1146/annurev.biochem.70.1.649. PMID  11395419.
  10. ^ abcde Prehoda KE, Scott JA, Mullins RD, Lim WA (октябрь 2000 г.). «Интеграция множественных сигналов посредством кооперативной регуляции комплекса N-WASP-Arp2/3». Science . 290 (5492): 801–6. Bibcode :2000Sci...290..801P. doi :10.1126/science.290.5492.801. PMID  11052943.
  11. ^ Rohatgi R, Ma L, Miki H, Lopez M, Kirchhausen T, Takenawa T, Kirschner MW (апрель 1999). «Взаимодействие между N-WASP и комплексом Arp2/3 связывает сигналы, зависимые от Cdc42, со сборкой актина». Cell . 97 (2): 221–31. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80732-1 . PMID  10219243.
  12. ^ Thrasher AJ, Burns SO (март 2010 г.). «WASP: ключевой иммунологический многозадачник». Nature Reviews. Иммунология . 10 (3): 182–92. doi :10.1038/nri2724. PMID  20182458. S2CID  20764637.
  13. ^ "Энтрез Джин: синдром Вискотта-Олдрича (экзема-тромбоцитопения)".
  14. ^ Rajmohan R, Raodah A, Wong MH, Thanabalu T (декабрь 2009 г.). «Характеристика мутантов синдрома Вискотта-Олдрича (WAS) с использованием Saccharomyces cerevisiae». FEMS Yeast Research . 9 (8): 1226–35. doi : 10.1111/j.1567-1364.2009.00581.x . PMID  19817875.
  15. ^ Rajmohan R, Meng L, Yu S, Thanabalu T (апрель 2006 г.). «WASP подавляет дефект роста штамма Saccharomyces cerevisiae las17Delta в присутствии WIP». Biochemical and Biophysical Research Communications . 342 (2): 529–36. doi :10.1016/j.bbrc.2006.01.160. PMID  16488394.
  16. ^ Orchard Therapeutics (Europe) Limited (29 июля 2019 г.). «Orchard Therapeutics объявляет о присвоении FDA статуса передовой терапии регенеративной медицины (RMAT) препарату OTL-103 для лечения синдрома Вискотта-Олдрича». GlobeNewswire News Room . Получено 28 июня 2021 г.
  17. ^ Номер клинического испытания NCT03837483 для «Открытого клинического испытания с одной группой генной терапии гемопоэтическими стволовыми клетками с криоконсервированными аутологичными клетками CD34+, трансдуцированными лентивирусным вектором, кодирующим кДНК WAS, у субъектов с синдромом Вискотта-Олдрича (WAS)» на ClinicalTrials.gov }
  18. ^ ab Tian L, Nelson DL, Stewart DM (март 2000). «Cdc42-взаимодействующий белок 4 опосредует связывание белка синдрома Вискотта-Олдрича с микротрубочками». Журнал биологической химии . 275 (11): 7854–61. doi : 10.1074/jbc.275.11.7854 . PMID  10713100.
  19. ^ Ким AS, Какалис LT, Абдул-Манан N, Лю GA, Розен MK (март 2000). «Механизмы аутоингибирования и активации белка синдрома Вискотта-Олдрича». Nature . 404 (6774): 151–8. Bibcode :2000Natur.404..151K. doi :10.1038/35004513. PMID  10724160. S2CID  4416185.
  20. ^ Kolluri R, Tolias KF, Carpenter CL, Rosen FS, Kirchhausen T (май 1996). "Прямое взаимодействие белка синдрома Вискотта-Олдрича с ГТФазой Cdc42". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (11): 5615–8. Bibcode :1996PNAS...93.5615K. doi : 10.1073/pnas.93.11.5615 . PMC 39296 . PMID  8643625. 
  21. ^ Symons M, Derry JM, Karlak B, Jiang S, Lemahieu V, McCormick F, Francke U, Abo A (март 1996). "Белок синдрома Вискотта-Олдрича, новый эффектор для ГТФазы CDC42Hs, участвует в полимеризации актина". Cell . 84 (5): 723–34. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81050-8 . PMID  8625410.
  22. ^ Oda A, Ochs HD, Lasky LA, Spencer S, Ozaki K, Fujihara M, Handa M, Ikebuchi K, Ikeda H (май 2001 г.). "CrkL — это адаптер для белка синдрома Вискотта-Олдрича и Syk". Blood . 97 (9): 2633–9. doi : 10.1182/blood.v97.9.2633 . PMID  11313252.
  23. ^ ab She HY, Rockow S, Tang J, Nishimura R, Skolnik EY, Chen M, Margolis B, Li W (сентябрь 1997 г.). «Белок синдрома Вискотта-Олдрича связан с адаптерным белком Grb2 и рецептором эпидермального фактора роста в живых клетках». Молекулярная биология клетки . 8 (9): 1709–21. doi :10.1091/mbc.8.9.1709. PMC 305731. PMID 9307968  . 
  24. ^ abcdef Banin S, Truong O, Katz DR, Waterfield MD, Brickell PM, Gout I (август 1996 г.). "Белок синдрома Вискотта-Олдрича (WASp) является связывающим партнером для протеинтирозинкиназ семейства c-Src". Current Biology . 6 (8): 981–8. doi : 10.1016/s0960-9822(02)00642-5 . PMID  8805332.
  25. ^ abc Finan PM, Soames CJ, Wilson L, Nelson DL, Stewart DM, Truong O, Hsuan JJ, Kellie S (октябрь 1996 г.). «Идентификация областей белка синдрома Вискотта-Олдрича, ответственных за ассоциацию с выбранными доменами гомологии Src 3». Журнал биологической химии . 271 (42): 26291–5. doi : 10.1074/jbc.271.42.26291 . PMID  8824280.
  26. ^ abc Rivero-Lezcano OM, Marcilla A, Sameshima JH, Robbins KC (октябрь 1995 г.). "Белок синдрома Вискотта-Олдрича физически ассоциируется с Nck через домены гомологии Src 3". Молекулярная и клеточная биология . 15 (10): 5725–31. doi :10.1128/MCB.15.10.5725. PMC 230823. PMID  7565724 . 
  27. ^ Banin S, Gout I, Brickell P (август 1999). «Взаимодействие между белком синдрома Вискотта-Олдрича (WASP) и протеинтирозинкиназой Fyn». Molecular Biology Reports . 26 (3): 173–7. doi :10.1023/A:1006954206151. PMID  10532312. S2CID  36018089.
  28. ^ Cory GO, MacCarthy-Morrogh L, Banin S, Gout I, Brickell PM, Levinsky RJ, Kinnon C, Lovering RC (ноябрь 1996 г.). «Доказательства того, что белок синдрома Вискотта-Олдрича может быть вовлечен в сигнальные пути лимфоидных клеток». Журнал иммунологии . 157 (9): 3791–5. doi : 10.4049/jimmunol.157.9.3791 . PMID  8892607.
  29. ^ Bunnell SC, Henry PA, Kolluri R, Kirchhausen T, Rickles RJ, Berg LJ (октябрь 1996 г.). «Идентификация лигандов Itk/Tsk Src homology 3 domain». Журнал биологической химии . 271 (41): 25646–56. doi : 10.1074/jbc.271.41.25646 . PMID  8810341.
  30. ^ McGavin MK, Badour K, Hardy LA, Kubiseski TJ, Zhang J, Siminovitch KA (декабрь 2001 г.). «Адаптер интерсектина 2 связывает полимеризацию актина, опосредованную белком синдрома Вискотта-Олдрича (WASp), с эндоцитозом рецептора антигена Т-клетки». Журнал экспериментальной медицины . 194 (12): 1777–87. doi :10.1084/jem.194.12.1777. PMC 2193569. PMID  11748279 . 
  31. ^ Krause M, Sechi AS, Konradt M, Monner D, Gertler FB, Wehland J (апрель 2000 г.). «Fyn-связывающий белок (Fyb)/белок, ассоциированный с SLP-76 (SLAP), белки Ena/вазодилататор-стимулированный фосфопротеин (VASP) и комплекс Arp2/3 связывают сигнальные пути Т-клеточного рецептора (TCR) с актиновым цитоскелетом». Журнал клеточной биологии . 149 (1): 181–94. doi :10.1083/jcb.149.1.181. PMC 2175102. PMID  10747096 . 
  32. ^ Okabe S, Fukuda S, Broxmeyer HE (июль 2002 г.). «Активация белка синдрома Вискотта-Олдрича и его связь с другими белками фактором-1альфа, полученным из стромальных клеток, связана с миграцией клеток в линии Т-лимфоцитов». Experimental Hematology . 30 (7): 761–6. doi : 10.1016/s0301-472x(02)00823-8 . PMID  12135674.
  33. ^ Wu Y, Spencer SD, Lasky LA (март 1998). «Фосфорилирование тирозина регулирует SH3-опосредованное связывание белка синдрома Вискотта-Олдрича с PSTPIP, цитоскелетно-ассоциированным белком». Журнал биологической химии . 273 (10): 5765–70. doi : 10.1074/jbc.273.10.5765 . PMID  9488710.
  34. ^ Ramesh N, Antón IM, Hartwig JH, Geha RS (декабрь 1997 г.). «WIP, белок, связанный с белком синдрома Вискотта-Олдрича, индуцирует полимеризацию и перераспределение актина в лимфоидных клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (26): 14671–6. Bibcode : 1997PNAS ...9414671R. doi : 10.1073/pnas.94.26.14671 . PMC 25088. PMID  9405671. 
  35. ^ Антон ИМ, Лу В, Майер Б. Дж., Рамеш Н, Геха Р. С. (август 1998 г.). «Взаимодействующий с белком синдрома Вискотта-Олдрича белок (WIP) связывается с адаптерным белком Nck». Журнал биологической химии . 273 (33): 20992–5. doi : 10.1074/jbc.273.33.20992 . PMID  9694849.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме «Синдром Вискотта-Олдрича» .