stringtranslate.com

Белок, связывающий жирные кислоты

Структура одного из белков FAB, известного как белок, связывающий жирные кислоты сердечного типа.
Структура одного из белков FABP (FABP3), известного как белок, связывающий жирные кислоты сердечного типа .

Белки , связывающие жирные кислоты ( FABP ), представляют собой семейство транспортных белков для жирных кислот и других липофильных веществ, таких как эйкозаноиды и ретиноиды . [1] [2] Считается, что эти белки облегчают перенос жирных кислот между внеклеточными и внутриклеточными мембранами . [3] Также считается, что некоторые члены семейства транспортируют липофильные молекулы из внешней клеточной мембраны к определенным внутриклеточным рецепторам , таким как PPAR . [4] FABP являются внутриклеточными переносчиками, которые « солюбилизируют » эндоканнабиноид анандамид (AEA), транспортируя AEA к месту распада с помощью FAAH , а соединения, связывающиеся с FABP, блокируют распад AEA, повышая его уровень. Каннабиноиды ( ТГК и КБД ) также связывают человеческие FABP (1, 3, 5 и 7), которые функционируют как внутриклеточные переносчики , поскольку ТГК и КБД ингибируют клеточный захват и катаболизм AEA, воздействуя на FABP. [5] Конкуренция за FABP может частично или полностью объяснить повышенные уровни циркулирующих эндоканнабиноидов, зарегистрированные после потребления каннабиноидов. [6] Было показано, что уровни белка, связывающего жирные кислоты, снижаются с возрастом в мозге мышей , что, возможно, способствует возрастному снижению синаптической активности . [7]

Белки, связывающие жирные кислоты (FABP), представляют собой семейство белков, которые играют ключевую роль в метаболизме клеточных липидов. Эти белки действуют как внутриклеточные переносчики, облегчая транспорт и использование жирных кислот внутри клеток. Благодаря своему разнообразному тканеспецифическому распределению и участию в различных клеточных процессах, FABP вносят значительный вклад в энергетический гомеостаз, метаболизм липидов и даже клеточную сигнализацию. Белки, связывающие жирные кислоты (FABP), являются членами семейства внутриклеточных липидсвязывающих белков (iLBP) и участвуют в обратимом связывании внутриклеточных гидрофобных лигандов и транспортировке их по клеточным компартментам, включая пероксисомы, митохондрии, эндоплазматический ретикулум и ядро. [2] Это всестороннее исследование направлено на изучение структуры, функции, типов и последствий FABP в здоровье и патологии.

Структура

FABP — это небольшие, структурно консервативные цитозольные белки, состоящие из заполненного водой внутреннего связывающего кармана, окруженного десятью антипараллельными бета-слоями, образующими бета-бочку. На верхней поверхности две альфа-спирали закрывают карман и, как полагают, регулируют связывание. FABP обладают широкой специфичностью, включая способность связывать длинноцепочечные (C16-C20) жирные кислоты, эйкозаноиды, желчные соли и пролифераторы пероксисом. FABP демонстрируют сильную эволюционную консервативность и присутствуют в спектре видов, включая Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans, мышь и человека. Геном человека состоит из девяти предположительно функциональных генов FABP, кодирующих белок. Самый последний идентифицированный член семейства, FABP12, изучен меньше. [2]

Функция

Продиктованная характерной структурой, основная функция FABP заключается в связывании жирных кислот, а также в приеме, транспортировке и потреблении, несмотря на их различную селективность, сродство и механизм связывания. [8] Они повышают растворимость гидрофобных жирных кислот, обеспечивая их эффективный транспорт в водной цитоплазме. FABP также участвуют в захвате жирных кислот из внеклеточной среды и их последующей доставке в определенные клеточные компартменты, такие как ядро, митохондрии или эндоплазматический ретикулум. Исследования, появившиеся в последнее десятилетие, предположили, что FABP имеют тканеспецифические функции, которые отражают тканеспецифические аспекты метаболизма липидов и жирных кислот. Предполагаемые роли FABP включают в себя усвоение пищевых липидов в кишечнике, направление липидов печени на катаболические и анаболические пути, регуляцию накопления липидов и липидно-опосредованной экспрессии генов в жировой ткани и макрофагах, направление жирных кислот на пути β-окисления в мышцах и поддержание фосфолипидных мембран в нервных тканях. [8]

FABP облегчают транспорт жирных кислот, образуя с ними комплекс. Этот комплекс защищает гидрофобные жирные кислоты от окружающей водной среды, обеспечивая их транзит через цитоплазму. Различные типы FABP демонстрируют тканеспецифическую экспрессию, обеспечивая эффективный транспорт жирных кислот в места, где они больше всего нужны для различных клеточных процессов. Исследования показали, что внутриклеточный транспорт жирных кислот является сложным и динамичным процессом, который напрямую или косвенно влияет на множество функций клетки и особенно регулирует важные биохимические процессы в нормальных клетках, [9] включая модуляцию экспрессии генов, развитие клеток, метаболизм и воспалительную реакцию через ферментативные и транскрипционные сети. [10]

Клеточная сигнализация

Помимо своей роли в транспорте жирных кислот, FABP также участвуют в клеточных сигнальных путях. Транспортируя жирные кислоты в ядро, FABP могут модулировать активность ядерных рецепторов, участвующих в регуляции транскрипции. Это взаимодействие может влиять на экспрессию генов, способствуя общей регуляции клеточных процессов, включая те, которые связаны с метаболизмом липидов.

Роль в метаболизме

FABP являются неотъемлемой частью липидного метаболизма, участвуя в различных процессах, которые способствуют энергетическому гомеостазу. К ним относятся поглощение, хранение и окисление жирных кислот. В адипоцитах A-FABP участвует в хранении жирных кислот в виде триглицеридов, тогда как в печени L-FABP способствует регуляции липидного метаболизма и гомеостаза холестерина. Метаболические синдромы, такие как ожирение, повышенный уровень мочевой кислоты, повышенный уровень жира в крови, гипертония, диабет II типа и атеросклероз, привлекают все большее внимание из-за больших изменений, произошедших в привычках питания и общем образе жизни. Накапливающиеся данные показывают, что уровень FABP5 может быть тесно связан с патогенезом хронических метаболических заболеваний через его экспрессию в адипоцитах и ​​макрофагах. [11]

Типы

Было выявлено несколько различных типов FABP, каждый из которых демонстрирует специфическое для тканей распределение. Некоторые известные примеры включают:

Каждый тип FABP играет определенную роль в метаболизме и использовании жирных кислот в соответствующей ткани, что подчеркивает функциональное разнообразие этого семейства белков.

Клиническое значение

Нарушение регуляции FABPs было связано с различными метаболическими расстройствами, что дает представление о потенциальных терапевтических целях. Например, при ожирении часто наблюдается измененная экспрессия FABPs в жировой ткани, что способствует аномальному метаболизму липидов. Недавно было высказано предположение, что накопление макрофагов в жировой ткани является особенностью воспалительных реакций жировой ткани, вызванных ожирением, и, следовательно, может способствовать метаболическим последствиям, таким как резистентность к инсулину. [12] При диабете FABPs могут влиять на чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы. Кроме того, при сердечно-сосудистых заболеваниях нарушение регуляции FABPs в сердце и кровеносных сосудах может влиять на использование жирных кислот и способствовать патологическим состояниям.

Понимание конкретных ролей FABP в болезненных состояниях является активной областью исследований, с потенциальными последствиями для разработки таргетных методов лечения. Модуляция активности или экспрессии FABP может предложить новые пути для вмешательства в состояния, связанные с аберрантным метаболизмом липидов. Создание фармакологических агентов для модификации функции FABP может, таким образом, обеспечить специфичный для тканей или типа клеток контроль липидных сигнальных путей, воспалительных реакций и метаболической регуляции, тем самым предлагая новый класс многоцелевых терапевтических агентов. [13]

Медицинские приложения

Белки, связывающие жирные кислоты (FABP), показали значительные перспективы в различных медицинских применениях из-за их роли в метаболизме клеточных липидов и их участия в нескольких физиологических процессах. Основные медицинские применения FABP включают:

Биомаркеры для диагностики и прогнозирования заболеваний

Сердечно-сосудистые заболевания : повышенные уровни FABP, особенно сердечного типа FABP (H-FABP), в плазме крови связаны с острым инфарктом миокарда. Измерение FABP может помочь в ранней диагностике и прогнозировании сердечно-сосудистых событий. Заболевания печени : FABP печеночного типа (L-FABP) изучался как потенциальный биомаркер заболеваний печени, таких как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и цирроз печени. Мониторинг уровней L-FABP может дать представление о функции и патологии печени.

Мониторинг и прогнозирование нарушений обмена веществ

Ожирение и диабет : FABP, особенно адипоцитарные FABP (A-FABP), связаны с ожирением и резистентностью к инсулину. Мониторинг уровней FABP может предоставить информацию о метаболическом статусе людей, а нацеливание на FABP может предложить терапевтические стратегии для управления осложнениями, связанными с ожирением. Диабет 2 типа : FABP участвуют в резистентности к инсулину. Изучение их экспрессии и функции может способствовать лучшему пониманию механизмов, лежащих в основе диабета 2 типа, что потенциально может привести к разработке таргетной терапии.

Разработка лекарств и терапия

Цель для лекарственного вмешательства : FABP считаются потенциальными целями для разработки лекарств. Модулирование активности FABP может быть стратегией для регулирования липидного обмена и решения таких состояний, как атеросклероз, метаболический синдром и другие расстройства, связанные с аномальным обращением жирных кислот. Противовоспалительная терапия : FABP участвуют в воспалительных реакциях, и нацеливание на них может быть терапевтическим подходом при воспалительных состояниях. Например, ингибирование FABP может ослабить воспаление, связанное с определенными заболеваниями.

Неврологические расстройства

Болезнь Альцгеймера : FABP, особенно FABP7, были вовлечены в нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера. Понимание их роли в метаболизме липидов мозга может дать представление о механизмах заболевания и потенциальных терапевтических целях. Нейропротекция : некоторые исследования предполагают, что FABP, особенно FABP мозгового типа (B-FABP), могут играть нейропротективную роль. Модуляция их экспрессии или активности может быть исследована как стратегия нейропротекции при таких состояниях, как инсульт.

Исследования рака

Прогностические маркеры : Измененная экспрессия определенных FABP наблюдалась при различных видах рака. Они могут служить прогностическими маркерами, и понимание их роли в метаболизме раковых клеток может открыть пути для таргетной терапии. Доставка лекарств : FABP были исследованы на предмет их потенциала в таргетной доставке лекарств в раковые клетки. Конъюгация терапевтических агентов с молекулами, которые связываются с FABP, может улучшить доставку лекарств в раковые клетки, экспрессирующие эти белки.

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК)

Биомаркеры для ВЗК : FABP, включая кишечные FABP (I-FABP), были исследованы как потенциальные биомаркеры воспалительных заболеваний кишечника. Повышенные уровни в сыворотке могут указывать на повреждение слизистой оболочки кишечника.

Заживление ран и восстановление тканей

Регенерация и восстановление: FABP, такие как эпидермальные FABP (E-FABP), экспрессируются в клетках кожи и могут играть роль в регенерации кожи и заживлении ран. Понимание их функций может способствовать стратегиям улучшения восстановления тканей.

Члены семьи

В состав этой семьи входят:

Псевдогены

Ссылки

  1. ^ Chmurzyńska A (2006). «Мультигенное семейство белков, связывающих жирные кислоты (FABP): функция, структура и полиморфизм». Журнал прикладной генетики . 47 (1): 39–48. doi :10.1007/BF03194597. PMID  16424607. S2CID  2622822.
  2. ^ abc Smathers RL, Petersen DR (март 2011 г.). «Семейство белков, связывающих жирные кислоты человека: эволюционные расхождения и функции». Human Genomics . 5 (3): 170–191. doi : 10.1186/1479-7364-5-3-170 . PMC 3500171 . PMID  21504868. 
  3. ^ Weisiger RA (октябрь 2002 г.). «Цитозольные белки, связывающие жирные кислоты, катализируют два различных этапа внутриклеточного транспорта своих лигандов». Молекулярная и клеточная биохимия . 239 (1–2): 35–43. doi :10.1023/A:1020550405578. PMID  12479566. S2CID  9608133.
  4. ^ Tan NS, Shaw NS, Vinckenbosch N, Liu P, Yasmin R, Desvergne B и др. (июль 2002 г.). «Избирательное сотрудничество между белками, связывающими жирные кислоты, и рецепторами, активируемыми пролифераторами пероксисом, в регуляции транскрипции». Molecular and Cellular Biology . 22 (14): 5114–5127. doi :10.1128/MCB.22.14.5114-5127.2002. PMC 139777 . PMID  12077340. 
  5. ^ Deutsch DG (2016-10-13). "Личная ретроспектива: повышение уровня анандамида (AEA) путем воздействия на гидролазу амидов жирных кислот (FAAH) и белки, связывающие жирные кислоты (FABPs)". Frontiers in Pharmacology . 7 : 370. doi : 10.3389/fphar.2016.00370 . PMC 5062061. PMID  27790143 . 
  6. ^ Elmes MW, Kaczocha M, Berger WT, Leung K, Ralph BP, Wang L и др. (апрель 2015 г.). «Жирнокислотные связывающие белки (FABP) являются внутриклеточными переносчиками Δ9-тетрагидроканнабинола (THC) и каннабидиола (CBD)». Журнал биологической химии . 290 (14): 8711–8721. doi : 10.1074/jbc.M114.618447 . PMC 4423662. PMID  25666611 . 
  7. ^ Pu L, Igbavboa U, Wood WG, Roths JB, Kier AB, Spener F, Schroeder F (август 1999). «Экспрессия белков, связывающих жирные кислоты, изменяется в мозге старых мышей». Молекулярная и клеточная биохимия . 198 (1–2): 69–78. doi :10.1023/A:1006946027619. PMID  10497880. S2CID  6180992.
  8. ^ ab Storch J, Thumser AE (октябрь 2010 г.). «Тканеспецифические функции в семействе белков, связывающих жирные кислоты». Журнал биологической химии . 285 (43): 32679–32683. doi : 10.1074/jbc.R110.135210 . PMC 2963392. PMID  20716527 . 
  9. ^ Koundouros N, Poulogiannis G (январь 2020 г.). «Перепрограммирование метаболизма жирных кислот при раке». British Journal of Cancer . 122 (1): 4–22. doi :10.1038/s41416-019-0650-z. PMC 6964678. PMID  31819192 . 
  10. ^ Hotamisligil GS (декабрь 2006 г.). «Воспаление и метаболические нарушения». Nature . 444 (7121): 860–867. Bibcode :2006Natur.444..860H. doi :10.1038/nature05485. PMID  17167474.
  11. ^ Maeda K, Cao H, Kono K, Gorgun CZ, Furuhashi M, Uysal KT и др. (февраль 2005 г.). «Адипоциты/макрофаги жирно-кислотные связывающие белки контролируют интегрированные метаболические реакции при ожирении и диабете». Cell Metabolism . 1 (2): 107–119. doi : 10.1016/j.cmet.2004.12.008 . PMID  16054052.
  12. ^ Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW (декабрь 2003 г.). «Ожирение связано с накоплением макрофагов в жировой ткани». Журнал клинических исследований . 112 (12): 1796–1808. doi : 10.1172 /JCI19246 . PMC 296995. PMID  14679176. 
  13. ^ Furuhashi M, Tuncman G, Görgün CZ, Makowski L, Atsumi G, Vaillancourt E и др. (июнь 2007 г.). «Лечение диабета и атеросклероза путем ингибирования белка, связывающего жирные кислоты aP2». Nature . 447 (7147): 959–965. Bibcode :2007Natur.447..959F. doi :10.1038/nature05844. PMC 4076119 . PMID  17554340. 
  14. ^ Liu RZ, Li X, Godbout R (декабрь 2008 г.). «Новый ген белка, связывающего жирные кислоты (FABP), возникающий в результате дупликации тандемных генов у млекопитающих: транскрипция в сетчатке и яичках крыс». Genomics . 92 (6): 436–445. doi :10.1016/j.ygeno.2008.08.003. PMID  18786628.

Внешние ссылки