Бемпедоевая кислота , продаваемая под торговой маркой Некслетол, в том числе, является лекарственным средством для лечения гиперхолестеринемии (высокого уровня холестерина в крови ). [2] [3]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают гиперурикемию (высокий уровень мочевой кислоты в крови), боль в руках или ногах и анемию (низкое количество эритроцитов в крови). [3]
Бемпедоевая кислота блокирует фермент в печени, называемый аденозинтрифосфат-цитратлиазой , который участвует в выработке холестерина. [3]
Бемпедоевая кислота была одобрена для использования в Соединенных Штатах в феврале 2020 года и для использования в Европейском Союзе в апреле 2020 года. [3] [5] [6] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) считает ее лекарством первого в своем классе . [7]
В США бемпедоевая кислота показана для лечения гиперхолестеринемии в сочетании с диетой и максимально переносимой терапией статинами у взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием , которым необходимо дополнительное снижение уровня холестерина ЛПНП . [2]
В ЕС бемпедоевая кислота показана взрослым с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете в сочетании со статином или статином с другими видами терапии, снижающими уровень липидов, у пациентов, не способных достичь целевых показателей ЛПНП с помощью максимально переносимой дозы статина; или отдельно или в сочетании с другими видами терапии, снижающими уровень липидов, у пациентов с непереносимостью статинов [8] или которым статины противопоказаны [3] .
Распространенными побочными эффектами в клинических испытаниях были мышечные спазмы (3,6% пролеченных пациентов по сравнению с 2,3% в группе плацебо ), боль в спине (3,3% против 2,2%) или в конечности (3,0% против 1,7%), подагра (1,5% против 0,4%) и желудочно-кишечные проблемы, такие как диарея. Менее распространенным, но более серьезным побочным эффектом был разрыв сухожилия вращательной манжеты плеча , сухожилия двуглавой мышцы или ахиллова сухожилия (0,5% против 0,0%). [2]
Бемпедоевая кислота не взаимодействует с ферментной системой цитохрома P450 в печени и лишь слабо ингибирует транспортные белки SLCO1B1 , SLCO1B3 и SLC22A7 (последний, возможно, отвечает за повышение уровня мочевой кислоты в крови, и, следовательно, за неблагоприятный эффект подагры). Несмотря на это, препарат повышает уровень статинов в крови. Эффект наиболее выражен с симвастатином и правастатином , AUC которых увеличивается примерно в два раза. Никаких других клинически значимых взаимодействий в исследованиях не обнаружено. [2]
Бемпедоевая кислота является пролекарством . Она активируется до тиоэфира с коферментом А ферментом SLC27A2 в печени. [9] Активированное вещество ингибирует АТФ-цитратлиазу , которая участвует в биосинтезе холестерина в печени выше HMG-CoA-редуктазы , фермента, который блокируется статинами . [10] [11]
Вещество также активирует АМФ-активируемую протеинкиназу , но этот эффект, вероятно, не актуален для людей. [9]
После перорального приема бемпедоевая кислота достигает наивысшей концентрации в плазме крови через 3,5 часа. [2] Пища не влияет на ее всасывание. [2] Когда вещество попадает в кровоток, 99,3% вещества связываются с белками плазмы . [2] Около пятой части вещества обратимо преобразуется ферментом альдо-кеторедуктазой в метаболит (называемый ESP15228), который также фармакологически активен в форме своего кофермента А-тиоэфира. [2] Из ESP15228 99,2% связываются с белками плазмы. [2] И бемпедоевая кислота, и метаболит инактивируются глюкуронированием их карбоксильных групп . [2]
Биологический период полураспада бемпедоевой кислоты составляет 21±11 часов. [2] Более 95% вещества выводится в виде метаболитов: около 70% с мочой и 30% с калом. [2]
Было два клинических испытания, в которых оценивались преимущества и побочные эффекты бемпедоевой кислоты. [6] Дизайн испытаний был схожим. [6] Все включенные субъекты соблюдали диету, снижающую уровень липидов, и принимали самую высокую дозу статина (препарат, обычно используемый для снижения уровня холестерина) при высоком уровне холестерина. [6] В обоих испытаниях субъекты были случайным образом распределены для приема таблеток бемпедоевой кислоты или плацебо каждый день в течение 52 недель. [6] Ни субъекты, ни поставщики медицинских услуг не знали, какое лечение им назначалось. [6] Испытания измеряли процентное изменение уровня холестерина ЛПНП (ЛПНП-Х) в крови от исходного уровня до двенадцатой недели и сравнивали бемпедоевую кислоту с плацебо. [6] В одном клиническом испытании бемпедоевая кислота снижала уровень ЛПНП-Х примерно на 20 мг/дл по сравнению с плацебо и имела такую же частоту побочных эффектов, как и плацебо, хотя более высокий процент субъектов, принимавших препарат, выбыл из исследования из-за побочных эффектов (11% против 7% в группе плацебо). [10] В одном рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов, которые не могли переносить терапию статинами, наблюдался сниженный риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после лечения бемпедоевой кислотой. [12]
В январе 2020 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) в Европейском союзе рекомендовал выдать разрешение на продажу бемпедоевой кислоты как отдельного препарата (торговая марка Nilemdo) [13] и как комбинированного препарата с фиксированной дозой с эзетимибом (торговая марка Nustendi). [14] Бемпедоевая кислота была одобрена для использования в Европейском союзе в апреле 2020 года, [3] а комбинация бемпедоевая кислота/эзетимиб была одобрена в марте 2020 года. [15] [16]
В феврале 2020 года бемпедоевая кислота была одобрена для использования в Соединенных Штатах как в качестве самостоятельного препарата (торговая марка Nexletol) [5] [17] [18] [19] так и в фиксированной комбинации с эзетимибом (торговая марка Nexlizet). [20] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило одобрение на Nexletol компании Esperion Therapeutics . [2] [5]
FDA одобрило бемпедоевую кислоту на основании доказательств, полученных в ходе двух клинических испытаний (испытание 1/NCT02666664 и испытание 2/NCT02991118) с участием 3009 пациентов с высоким уровнем холестерина ЛПНП и известным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или HeFH. [6] Испытания проводились в Соединенных Штатах, Канаде и Европе. [6]