stringtranslate.com

Бета-лактам

2-азетидинон, простейший β-лактам.

Бета -лактамное ( β-лактамное ) кольцо представляет собой четырехчленный лактам . [1] Лактам представляет собой циклический амид , а бета -лактамы названы так потому, что атом азота присоединен к атому β-углерода по отношению к карбонилу. Самый простой возможный β-лактам — это 2-азетидинон. β-лактамы являются важными структурными единицами лекарственных средств, что проявляется во многих β-лактамных антибиотиках . [2] До 1970 года большинство исследований β-лактамов было связано с группами пенициллинов и цефалоспоринов , но с тех пор было описано большое разнообразие структур. [3] [4]

Клиническое значение

Основная структура пенициллина

β-лактамное кольцо является частью базовой структуры нескольких семейств антибиотиков , основными из которых являются пенициллины , цефалоспорины , карбапенемы и монобактамы , которые поэтому также называются β-лактамными антибиотиками . Почти все эти антибиотики действуют путем ингибирования биосинтеза клеточной стенки бактерий . Это оказывает летальное воздействие на бактерии , хотя любая популяция бактерий обычно содержит подгруппу, устойчивую к β-лактамным антибиотикам. Устойчивость бактерий возникает в результате экспрессии одного из многих генов, отвечающих за выработку β-лактамаз , класса ферментов, которые разрывают β-лактамное кольцо. У различных видов бактерий зарегистрировано более 1800 различных ферментов β-лактамаз. [5] Эти ферменты широко различаются по своей химической структуре и каталитической эффективности. [6] Когда бактериальные популяции имеют эти устойчивые подгруппы, лечение β-лактамами может привести к тому, что устойчивый штамм станет более распространенным и, следовательно, более вирулентным. Антибиотики, производные β-лактамов, можно считать одним из наиболее важных классов антибиотиков, но они склонны к клинической резистентности. β-лактам проявляет свои антибиотические свойства, имитируя природный субстрат d-Ala-d-Ala для группы ферментов, известных как пенициллин-связывающие белки (PBP), функция которых заключается в сшивании пептидогликановой части клеточной стенки. бактерии. [7]

β-лактамное кольцо также содержится в некоторых других лекарствах, таких как препарат , ингибитор абсорбции холестерина эзетимиб .

Синтез

Первый синтетический β-лактам был получен Германом Штаудингером в 1907 году реакцией Шиффова основания анилина и бензальдегида с дифенилкетеном [8] [9] в результате [2+2] -циклоприсоединения (Ph указывает на фенильную функциональную группу):

Разработано множество методов синтеза β-лактамов. [10] [11] [12]

Синтез β-лактамов по Брекпоту [13] позволяет получить замещенные β-лактамы путем циклизации эфиров бета-аминокислот с использованием реактива Гриньяра . [14] Реактив Мукаямы также используется в модифицированном синтезе Брекпота. [13]

Реакции

Из-за деформации кольца β-лактамы гидролизуются легче, чем линейные амиды или более крупные лактамы. Этот штамм дополнительно увеличивается за счет слияния со вторым кольцом, как это обнаружено у большинства β-лактамных антибиотиков. Эта тенденция обусловлена ​​снижением амидного характера β-лактама из-за апланарности системы. Атом азота идеального амида sp 2 -гибридизирован вследствие резонанса , а sp 2 -гибридизированные атомы имеют тригональную плоскую геометрию связей . Поскольку геометрия пирамидальной связи навязывается атому азота напряжением кольца, резонанс амидной связи уменьшается, и карбонил становится более кетоподобным . Нобелевский лауреат Роберт Бернс Вудворд описал параметр h как меру высоты тригональной пирамиды, определяемой азотом (как вершиной ) и тремя соседними с ним атомами. h соответствует прочности связи β-лактама с меньшими числами (более плоскими; больше похожими на идеальные амиды), которые являются более сильными и менее реакционноспособными. [15] Монобактамы имеют значения  h от 0,05 до 0,10 ангстрем (Å). Цефемы имеют значения h в пределах 0,20–0,25 Å. Пенамы имеют значения в диапазоне 0,40–0,50 Å, тогда как карбапенемы и клавамы имеют значения 0,50–0,60 Å, будучи наиболее реакционноспособными из β-лактамов в отношении гидролиза. [16]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Гилкрист Т (1987). Гетероциклическая химия . Харлоу: Longman Scientific. ISBN 978-0-582-01421-3.
  2. ^ Фишер, Дж. Ф.; Меруэ, СО; Мобашеры, С. (2005). «Бактериальная устойчивость к β-лактамным антибиотикам: убедительный оппортунизм, убедительная возможность». Химические обзоры . 105 (2): 395–424. дои : 10.1021/cr030102i. ПМИД  15700950.
  3. ^ Флинн Э.Х. (1972). Цефалоспорины и пенициллины: химия и биология . Нью-Йорк и Лондон: Академическая пресса.
  4. ^ Хосейни С., Джаррахпур А. (октябрь 2018 г.). «Последние достижения в синтезе β-лактамов». Органическая и биомолекулярная химия . 16 (38): 6840–6852. дои : 10.1039/c8ob01833b. ПМИД  30209477.
  5. ^ Брандт С., Браун С.Д., Штейн С., Сликерс П., Эрихт Р., Плетц М.В., Макаревич О. (февраль 2017 г.). «Анализ сериновых β-лактамаз in silico обнаруживает огромный потенциал резистома у экологических и патогенных видов». Научные отчеты . 7 : 43232. Бибкод : 2017NatSR...743232B. дои : 10.1038/srep43232. ПМЦ 5324141 . ПМИД  28233789. 
  6. ^ Эманн Д.Э., Яхич Х., Росс П.Л., Гу РФ, Ху Дж., Керн Г., Уолкап Г.К., Фишер С.Л. (июль 2012 г.). «Авибактам представляет собой ковалентный обратимый неβ-лактамный ингибитор β-лактамаз». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (29): 11663–8. Бибкод : 2012PNAS..10911663E. дои : 10.1073/pnas.1205073109 . ПМК 3406822 . ПМИД  22753474. 
  7. ^ Типпер DJ, Стромингер Дж.Л. (октябрь 1965 г.). «Механизм действия пенициллинов: предложение, основанное на их структурном сходстве с ацил-D-аланил-D-аланином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 54 (4): 1133–41. Бибкод : 1965PNAS...54.1133T. дои : 10.1073/pnas.54.4.1133 . ПМК 219812 . ПМИД  5219821. 
  8. ^ Тидвелл Т.Т. (2008). «Хьюго (Уго) Шифф, основания Шиффа и век синтеза бета-лактамов». Ангеванде Хеми . 47 (6): 1016–20. дои : 10.1002/anie.200702965. ПМИД  18022986.
  9. ^ Штаудингер Х (1907). «Zur Kenntniss der Ketene. Дифенилкетен». Юстус Либигс Энн. Хим . 356 (1–2): 51–123. дои : 10.1002/jlac.19073560106. Архивировано из оригинала 2 августа 2020 г. Проверено 27 июня 2019 г.
  10. ^ Алькаид, Бенито; Альмендрос, Педро; Арагонсильо, Кристина (2007). «Бет-лактамы: универсальные строительные блоки для стереоселективного синтеза небета-лактамных продуктов». Химические обзоры . 107 (11): 4437–4492. дои : 10.1021/cr0307300. ПМИД  17649981.
  11. ^ Хосейни, Сейедмортеза; Джаррахпур, Алиасгар (2018). «Последние достижения в синтезе β-лактамов». Органическая и биомолекулярная химия . 16 (38): 6840–6852. дои : 10.1039/C8OB01833B. ISSN  1477-0520. ПМИД  30209477.
  12. ^ Питтс, Коди Росс; Лектка, Томас (27 августа 2014 г.). «Химический синтез β-лактамов: асимметричный катализ и другие последние достижения». Химические обзоры . 114 (16): 7930–7953. дои : 10.1021/cr4005549. ISSN  0009-2665. PMID  24555548. Архивировано из оригинала 21 июля 2022 г. Проверено 17 декабря 2020 г.
  13. ^ ab «Синтез β-лактамов Брекпота», Комплексные органические реакции и реагенты , Хобокен, Нью-Джерси, США: John Wiley & Sons, Inc., стр. 521–524, 15 сентября 2010 г., doi : 10.1002/9780470638859.conrr115 , ISBN 978-0-470-63885-9, заархивировано из оригинала 16 января 2024 г. , получено 4 февраля 2021 г.
  14. ^ Богданов Б, Здравковский З, Христовски К. «Синтез Брекпота». Институт химии Скопье . Архивировано из оригинала 06.11.2015 . Проверено 30 декабря 2014 г.
  15. ^ Вудворд РБ (май 1980 г.). «Пенемы и родственные им вещества». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 289 (1036): 239–50. Бибкод : 1980RSPTB.289..239W. дои : 10.1098/rstb.1980.0042 . ПМИД  6109320.
  16. ^ Нангия А., Бирадха К., Десираджу Г.Р. (1996). «Корреляция биологической активности β-лактамных антибиотиков со структурными параметрами Вудворда и Коэна: исследование Кембриджской базы данных». Дж. Хим. Соц. Перкин Транс . 2 (5): 943–53. дои : 10.1039/p29960000943.

Внешние ссылки