stringtranslate.com

Митохондриальный биогенез

Митохондриальный биогенез — это процесс, посредством которого клетки увеличивают количество митохондрий . [1] [2] Впервые он был описан Джоном Холлоши в 1960-х годах, когда было обнаружено, что физические тренировки на выносливость вызывают более высокий уровень содержания митохондрий, что приводит к большему усвоению глюкозы мышцами. [3] Митохондриальный биогенез активируется многочисленными различными сигналами во время клеточного стресса или в ответ на внешние стимулы, такие как аэробные упражнения . [1] [2] [4]

Фон

Способность митохондрии к саморепликации коренится в ее эволюционной истории. Обычно считается, что митохондрии произошли от клеток, которые сформировали эндосимбиотические отношения с α-протобактериями ; у них есть свой собственный геном для репликации. [5] Однако недавние данные свидетельствуют о том, что митохондрии могли эволюционировать без симбиоза. [6] Митохондрия является ключевым регулятором метаболической активности клетки, а также важной органеллой как в производстве, так и в деградации свободных радикалов. [7] Предполагается, что большее число копий митохондрий (или большая масса митохондрий) защищает клетку.

Митохондрии производятся в результате транскрипции и трансляции генов как в ядерном геноме, так и в митохондриальном геноме . Большая часть митохондриального белка поступает из ядерного генома, в то время как митохондриальный геном кодирует части цепи переноса электронов вместе с митохондриальной рРНК и тРНК . Митохондриальный биогенез увеличивает метаболические ферменты для гликолиза, окислительного фосфорилирования и, в конечном счете, большую метаболическую емкость митохондрий. Однако, в зависимости от доступных энергетических субстратов и окислительно-восстановительного состояния клетки, клетка может увеличивать или уменьшать количество и размер митохондрий. [8] Критически важно, что количество и морфология митохондрий варьируются в зависимости от типа клетки и контекстно-специфических потребностей, в результате чего баланс между слиянием/делением митохондрий регулирует распределение, морфологию и функцию митохондрий. [9] [8]

Импорт белка

Митохондриальные белки, кодируемые ядерным геномом, должны быть целенаправленно направлены и транспортированы в митохондрии.

Поскольку большая часть митохондриального белка поступает из ядерного генома, для выполнения своих функций белки должны быть правильно нацелены и транспортированы в митохондрии. [8] [10] [11] Сначала мРНК транслируется в цитозоле клетки. [10] [11] Полученные развернутые белки-предшественники затем смогут достичь своих соответствующих митохондриальных отсеков. [11] [10] Белки-предшественники будут транспортироваться в одну из четырех областей митохондрий, которые включают внешнюю мембрану, внутреннюю мембрану, межмембранное пространство и матрикс. [10] [11] Все белки будут попадать в митохондрии с помощью транслоказы на внешней митохондриальной мембране (TOM). [11] [10] [5] Некоторые белки будут иметь N-концевой сигнал нацеливания, и эти белки будут обнаружены и транспортированы в матрикс, где они затем будут расщеплены и свернуты. [12] [11] [10] Другие белки могут иметь целевую информацию в своих последовательностях и не будут включать N-концевой сигнал. [11] [10] За последние два десятилетия исследователи обнаружили более тридцати белков, которые участвуют в импорте митохондриальных белков. [11] По мере того, как исследователи узнают больше об этих белках и о том, как они достигают соответствующих митохондриальных компартментов, которые их используют, становится очевидным, что существует множество процессов, которые работают вместе в клетке, обеспечивая митохондриальный биогенез. [11] [8]

Синтез и деление

Митохондрии очень универсальны и способны изменять свою форму посредством деления и слияния. [9] [8] Определенно, деление — это событие распада одной сущности, тогда как слияние — это событие объединения двух или более сущностей для формирования целого. [8] Процессы деления и слияния противостоят друг другу и позволяют митохондриальной сети постоянно перестраиваться. [9] [8] Если стимул вызывает изменение баланса деления и слияния в клетке, он может значительно изменить митохондриальную сеть. [9] [13] Например, увеличение деления митохондрий приведет к созданию множества фрагментированных митохондрий, что, как было показано, полезно для устранения поврежденных митохондрий и для создания меньших митохондрий для эффективной транспортировки в области, требующие энергии. [13] [14] Таким образом, достижение баланса между этими механизмами позволяет клетке иметь правильную организацию своей митохондриальной сети во время биогенеза и может играть важную роль в адаптации мышц к физиологическому стрессу. [13]

Процессы слияния и деления обеспечивают реорганизацию митохондрий.

У млекопитающих слияние и деление митохондрий контролируются ГТФазами семейства динаминов . [8] [13] Процесс деления митохондрий направляется Drp1 , членом семейства цитозольных динаминов. [8] [9] Этот белок образует спираль вокруг митохондрий и сужается, чтобы разорвать как внешнюю, так и внутреннюю мембраны органеллы. [14] С другой стороны, процесс слияния направляется различными мембранно-закрепленными белками динаминов на разных уровнях митохондрий. [13] Слияние на уровне внешней митохондриальной мембраны опосредуется Mfn1 и Mfn2 (митофузины 1 и 2), [15] а слияние на уровне внутренней митохондриальной мембраны опосредуется Opa1 . [8] [12] [13] Многочисленные исследования выявили коррелированное увеличение дыхательной способности митохондрий с экспрессией генов Mfn1, Mnf2 и Drp1 после упражнений на выносливость. [14] [15] Таким образом, подтверждается, что реорганизация митохондриальной сети в мышечных клетках играет важную роль в ответ на упражнения. [4] [13] [15]

Регулирование

PGC-1α , член семейства транскрипционных коактиваторов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом гамма (PGC) , является главным регулятором митохондриального биогенеза. [1] [2] [16] Известно, что он коактивирует ядерный респираторный фактор 2 (NRF2/GABPA) и вместе с NRF-2 коактивирует ядерный респираторный фактор 1 ( NRF1 ). [15] [16] NRF, в свою очередь, активируют митохондриальный фактор транскрипции A (tfam) , который напрямую отвечает за транскрипцию кодируемых ядром митохондриальных белков. [15] [16] Сюда входят как структурные митохондриальные белки, так и те, которые участвуют в транскрипции, трансляции и восстановлении мтДНК . [16] PGC-1β, белок, структурно похожий на PGC-1α , также участвует в регуляции биогенеза митохондрий, но отличается тем, что его уровень не увеличивается в ответ на физические упражнения. [5] [17] [16] Хотя в тканях, где наблюдается повышенная экспрессия PGC-1α, было обнаружено значительное увеличение количества митохондрий, поскольку кофактор взаимодействует с этими ключевыми факторами транскрипции, мыши с нокаутом и нарушенным PGC-1α по-прежнему жизнеспособны и демонстрируют нормальное количество митохондрий. [17] [5] [16] Таким образом, PGC-1α не требуется для нормального развития митохондрий у мышей, но при физиологическом стрессе эти мыши демонстрируют сниженную толерантность по сравнению с мышами с нормальным уровнем PGC-1α. [5] [16] [17] Аналогично, у мышей с нокаутом и нарушенным PGC-1β мыши показали в основном нормальный уровень митохондриальной функции с пониженной способностью адаптироваться к физиологическому стрессу. [18] [5] Однако эксперимент с двойным нокаутом PGC-1α/β создал мышей, которые умирали в основном в течение 24 часов из-за дефектов в созревании митохондрий сердечной ткани. [19] Эти результаты показывают, что, хотя и PGC-1α, и PGC-1β не устанавливают по отдельности способность клетки выполнять митохондриальный биогенез, вместе они способны дополнять друг друга для оптимального созревания и функционирования митохондрий в периоды физиологического стресса. [19] [5] [17]

AMP-активируемая киназа (AMPK) также регулирует митохондриальный биогенез путем фосфорилирования и активации PGC-1α при обнаружении дефицита энергии в мышцах. [5] [16] У мышей со сниженным соотношением АТФ/АМФ, которое может возникнуть во время упражнений, было показано, что истощение энергии коррелирует с активацией AMPK. [5] [18] [16] Затем активация AMPK продолжила активировать PGC-1α и NRF у этих мышей, и митохондриальный биогенез был стимулирован. [5] [18] [16]

Старение

Было показано, что способность к митохондриальному биогенезу снижается с возрастом, и такое снижение митохондриальной функции было связано с диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. [20] [21] [22] Старение и болезни могут вызывать изменения в уровнях экспрессии белков, участвующих в механизмах деления и слияния митохондрий, тем самым создавая дисфункциональные митохондрии. [23] [24] Одна из гипотез пагубных результатов старения связана с потерей теломер , конечных сегментов хромосом, которые защищают генетическую информацию от деградации. [21] [24] Потеря теломер также была связана со снижением митохондриальной функции. [24] [21] Дефицит обратной транскриптазы теломеразы (TERT) , фермента, который играет роль в сохранении теломер, был связан с активированным p53, белком, который подавляет PGC-1α. [24] [23] [21] Таким образом, потеря теломер и TERT, которая происходит со старением, связана с нарушением митохондриального биогенеза. [21] [23] [24] Также было показано, что экспрессия AMPK уменьшается с возрастом, что также может способствовать подавлению митохондриального биогенеза. [5] [24]

Клиническое применение воздействия на митохондриальный биогенез

Митохондриальный биогенез может быть направлен на предотвращение пролиферации рака. В частности, два регулятора биогенеза — PGC1α и c-Myc — могут быть направлены на предотвращение пролиферации рака. PGC1α является ключевым компонентом в митохондриальном биогенезе — как транскрипционный коактиватор, он нацелен на несколько факторов транскрипции и эстроген-связанный рецептор альфа (ERRα). [25] Было обнаружено , что соединения, нацеленные на путь между PGC1α и ERRα, такие как обратный агонист ERRα, XCT-790 , значительно снижают митохондриальный биогенез, тем самым значительно снижая пролиферацию раковых клеток и увеличивая их чувствительность к химиотерапевтическим агентам. [26] c-Myc, фактор транскрипции, может быть ингибирован во время его димеризации с белком Max такими молекулами, как IIA6B17 [27] и omomyc. [28] Ингибирование комплекса c-Myc-Max может блокировать клеточный цикл и вызывать апоптоз в раковых клетках.

Ссылки

  1. ^ abc Valero T (2014). «Редакционная статья (тематический выпуск: митохондриальный биогенез: фармакологические подходы)». Current Pharmaceutical Design . 20 (35): 5507–5509. doi : 10.2174/138161282035140911142118. hdl : 10454/13341 . PMID  24606795.
  2. ^ abc Санчис-Гомар Ф, Гарсиа-Хименес ХЛ, Гомес-Кабрера MC, Паллардо Ф.В. (2014). «Митохондриальный биогенез в здоровье и болезни. Молекулярные и терапевтические подходы». Текущий фармацевтический дизайн . 20 (35): 5619–33. дои : 10.2174/1381612820666140306095106. ПМИД  24606801.
  3. ^ Holloszy JO (апрель 2011 г.). «Регуляция митохондриального биогенеза и экспрессии GLUT4 с помощью упражнений». Comprehensive Physiology . 1 (2): 921–40. doi :10.1002/cphy.c100052. ISBN 9780470650714. PMID  23737207.
  4. ^ ab Boushel R, Lundby C, Qvortrup K, Sahlin K (октябрь 2014 г.). «Пластичность митохондрий при физических нагрузках и экстремальных условиях». Обзоры физических упражнений и спортивных наук . 42 (4): 169–74. doi : 10.1249/JES.00000000000000025 . PMID  25062000. S2CID  39267910.
  5. ^ abcdefghijk Jornayvaz FR, Shulman GI (2010). «Регуляция митохондриального биогенеза». Очерки по биохимии . 47 : 69–84. doi :10.1042/bse0470069. PMC 3883043 . PMID  20533901. 
  6. ^ Harish A, Kurland CG (декабрь 2017 г.). «Митохондрии не являются плененными бактериями». Журнал теоретической биологии . 434 : 88–98. doi : 10.1016/j.jtbi.2017.07.011. PMID  28754286.
  7. ^ Bevilacqua L, Ramsey JJ, Hagopian K, Weindruch R, Harper ME (май 2004 г.). «Влияние краткосрочного и среднесрочного ограничения калорий на утечку митохондриальных протонов в мышцах и выработку активных форм кислорода». American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 286 (5): E852-61. doi :10.1152/ajpendo.00367.2003. PMID  14736705.
  8. ^ abcdefghij Mishra P, Chan DC (февраль 2016 г.). «Метаболическая регуляция динамики митохондрий». Журнал клеточной биологии . 212 (4): 379–87. doi :10.1083/jcb.201511036. PMC 4754720. PMID  26858267 . 
  9. ^ abcde Bertholet AM, Delerue T, Millet AM, Moulis MF, David C, Daloyau M и др. (июнь 2016 г.). «Динамика слияния/деления митохондрий при нейродегенерации и нейрональной пластичности». Neurobiology of Disease . 90 : 3–19. doi :10.1016/j.nbd.2015.10.011. PMID  26494254. S2CID  12627451.
  10. ^ abcdefg Дудек Дж., Релинг П., ван дер Лаан М. (февраль 2013 г.). «Импорт митохондриальных белков: общие принципы и физиологические сети». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1833 (2): 274–85. дои : 10.1016/j.bbamcr.2012.05.028 . hdl : 11858/00-001M-0000-000E-CAAB-9 . ПМИД  22683763.
  11. ^ abcdefghi Baker MJ, Frazier AE, Gulbis JM, Ryan MT (сентябрь 2007 г.). «Машина импорта митохондриальных белков: корреляция структуры с функцией». Trends in Cell Biology . 17 (9): 456–64. doi :10.1016/j.tcb.2007.07.010. PMID  17825565.
  12. ^ ab Ventura-Clapier R, Garnier A, Veksler V (июль 2008 г.). «Транскрипционный контроль митохондриального биогенеза: центральная роль PGC-1alpha». Cardiovascular Research . 79 (2): 208–17. doi : 10.1093/cvr/cvn098 . PMID  18430751.
  13. ^ abcdefg Youle RJ, van der Bliek AM (август 2012 г.). «Митохондриальное деление, слияние и стресс». Science . 337 (6098): 1062–5. doi :10.1126/science.1219855. PMC 4762028 . PMID  22936770. 
  14. ^ abc Bo H, Zhang Y, Ji LL (июль 2010 г.). «Переосмысление роли митохондрий в упражнениях: динамическое ремоделирование». Annals of the New York Academy of Sciences . 1201 : 121–8. doi :10.1111/j.1749-6632.2010.05618.x. PMID  20649548. S2CID  33936266.
  15. ^ abcde Cartoni R, Léger B, Hock MB, Praz M, Crettenand A, Pich S, et al. (август 2005 г.). «Экспрессия митофузинов 1/2 и ERRalpha увеличивается в скелетных мышцах человека после физических упражнений». The Journal of Physiology . 567 (Pt 1): 349–58. doi :10.1113/jphysiol.2005.092031. PMC 1474174 . PMID  15961417. 
  16. ^ abcdefghij Johri A, Chandra A, Flint Beal M (сентябрь 2013 г.). "PGC-1α, митохондриальная дисфункция и болезнь Хантингтона". Free Radical Biology & Medicine . 62 : 37–46. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.016. PMC 3722269. PMID  23602910 . 
  17. ^ abcd Lin J, Wu PH, Tarr PT, Lindenberg KS, St-Pierre J, Zhang CY и др. (октябрь 2004 г.). «Дефекты адаптивного энергетического метаболизма с гиперактивностью, связанной с ЦНС, у мышей с нулевым геном PGC-1alpha». Cell . 119 (1): 121–35. doi : 10.1016/j.cell.2004.09.013 . PMID  15454086.
  18. ^ abc Scarpulla RC (июль 2011 г.). «Метаболический контроль митохондриального биогенеза через регуляторную сеть семейства PGC-1». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1813 (7): 1269–78. doi :10.1016/j.bbamcr.2010.09.019. PMC 3035754. PMID  20933024 . 
  19. ^ ab Lai L, Leone TC, Zechner C, Schaeffer PJ, Kelly SM, Flanagan DP, et al. (Июль 2008). «Транскрипционные коактиваторы PGC-1alpha и PGC-lbeta контролируют перекрывающиеся программы, необходимые для перинатального созревания сердца». Genes & Development . 22 (14): 1948–61. doi :10.1101/gad.1661708. PMC 2492740 . PMID  18628400. 
  20. ^ Handy DE, Loscalzo J (июнь 2012 г.). «Редуктивно-восстановительная регуляция митохондриальной функции». Антиоксиданты и редокс-сигнализация . 16 (11): 1323–67. doi :10.1089/ars.2011.4123. PMC 3324814. PMID  22146081 . 
  21. ^ abcde Дэвид Р. (апрель 2011 г.). «Старение: митохондрии и теломеры объединяются». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 12 (4): 204. doi : 10.1038/nrm3082 . PMID  21407239.
  22. ^ Hagen TM, Wehr CM, Ames BN (ноябрь 1998 г.). «Распад митохондрий при старении. Обратное действие посредством добавления ацетил-L-карнитина и N-трет-бутил-альфа-фенил-нитрона». Annals of the New York Academy of Sciences . 854 : 214–23. doi :10.1111/j.1749-6632.1998.tb09904.x. PMID  9928432. S2CID  25332524.
  23. ^ abc Sahin E, Colla S, Liesa M, Moslehi J, Müller FL, Guo M и др. (февраль 2011 г.). «Дисфункция теломер вызывает метаболический и митохондриальный компромисс». Nature . 470 (7334): 359–65. doi :10.1038/nature09787. PMC 3741661 . PMID  21307849. 
  24. ^ abcdef Sahin E, DePinho RA (май 2012 г.). «Ось старения: теломеры, p53 и митохондрии». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 13 (6): 397–404. doi :10.1038/nrm3352. PMC 3718675. PMID  22588366 . 
  25. ^ Скарпулла, Ричард (2011). «Метаболический контроль митохондриального биогенеза через регуляторную сеть семейства PGC-1». Biochim Biophys Acta . 1813 (7): 1269–1278. doi : 10.1016/j.bbamcr.2010.09.019 . PMC 3035754. PMID  20933024 . 
  26. ^ Кокабу, Тецуя; Мори, Тайсуке; Мацусима, Хироши; Ёрики, Каори; Катаока, Хисаши; Таруми, Йоске; Китаваки, Джо (2019). «Противоопухолевое действие XCT790, обратного агониста ERRα, на ERα-негативные клетки рака эндометрия». Сотовый Онкол (Дордр) . 42 (2): 223–235. дои : 10.1007/s13402-019-00423-5. PMID  30706380. S2CID  256111946.
  27. ^ Лу, Сяохун; Фогт, Питер; Богер, Дейл; Лунек, Джон (2008). «Нарушение транскрипционной функции MYC с помощью антагониста димеризации MYC/MAX с малыми молекулами». Oncol. Rep . Medical Radiology. 19 (3): 825–830. doi :10.1007/978-3-540-77385-6. ISBN 978-3-540-77384-9. PMID  18288422.
  28. ^ Демма, Марк; Мапелли, Клаудио; Сан, Энджи; Бодеа, Смаранда; Рупрехт, Бенджамин; Джавайд, Сара; Уисвелл, Дерек; Муиз, Эрик; Чен, Шиянг; Зелина, Джон; Орвието, Федерика; Сантопрете, Алессия; Альтецца, Симона; Туччи, Федерика; Эскандон, Энрике; Холл, Брайан; Рэй, Каллол; Вальджи, Аббас; О'Нил, Дженнифер (2019). «Omomyc раскрывает новые механизмы ингибирования онкогена MYC». Мол Клеточная Биол . 39 (22): e00248-19. дои : 10.1128/MCB.00248-19. ПМК 6817756 . ПМИД  31501275. 

Дальнейшее чтение