stringtranslate.com

Бисфосфонат

Общая химическая структура бисфосфоната. R-группы определяют химические свойства препарата и различают отдельные типы бисфосфонатов. Эта химическая структура обеспечивает высокое сродство к гидроксиапатиту кальция, что позволяет быстро и специфично воздействовать на скелет.

Бисфосфонаты — это класс препаратов, которые предотвращают потерю плотности костной ткани , используемых для лечения остеопороза и подобных заболеваний. Это наиболее часто назначаемые препараты для лечения остеопороза. [1] Они называются бисфосфонатами, потому что имеют два фосфоната ( PO(OH)
2) групп. Поэтому их также называют дифосфонатами ( бис- или ди- + фосфонат ).

Данные показывают, что они снижают риск переломов у женщин в постменопаузе с остеопорозом. [2] [3] [4] [5] [6]

Костная ткань постоянно ремоделируется и поддерживается в равновесии ( гомеостазе ) остеобластами , создающими кость, и остеокластами, разрушающими кость. Бисфосфонаты ингибируют переваривание кости, побуждая остеокласты подвергаться апоптозу или гибели клеток, тем самым замедляя потерю костной массы. [7]

Бисфосфонаты применяются для профилактики и лечения остеопороза, болезни Педжета , метастазов в кости (с гиперкальциемией или без нее ), множественной миеломы , первичного гиперпаратиреоза , несовершенного остеогенеза , фиброзной дисплазии и других состояний, которые проявляются хрупкостью костей.

Медицинское применение

Бисфосфонаты используются для лечения остеопороза, деформирующего остеита (болезни Педжета костей), метастазов в костях (с гиперкальциемией или без нее), множественной миеломы и других состояний, связанных с хрупкими, ломкими костями.

При остеопорозе и болезни Педжета наиболее популярными препаратами первой линии из группы бисфосфонатов являются алендронат и ризедронат . Если они неэффективны или у человека развиваются проблемы с пищеварительным трактом, можно использовать внутривенный памидронат . Стронция ранелат или терипаратид используются при рефрактерном заболевании. Использование стронция ранелата ограничено из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии , тромбоэмболии легочной артерии и серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда . [8] Женщинам в постменопаузе вместо бисфосфонатов иногда назначают селективный модулятор эстрогеновых рецепторов ралоксифен . Бисфосфонаты полезны для снижения риска перелома позвоночника при остеопорозе, вызванном стероидами . [9]

Постменопаузальный остеопороз

Бисфосфонаты рекомендуются в качестве первой линии лечения постменопаузального остеопороза. [5] [10] [11] [12]

Длительное лечение бисфосфонатами обеспечивает противопереломный эффект и эффект минеральной плотности костей, которые сохраняются в течение 3–5 лет после начальных 3–5 лет лечения. [2] Бисфосфонат алендронат снижает риск переломов бедра, позвоночника и запястья на 35–39%; золедронат снижает риск переломов бедра на 38% и переломов позвоночника на 62%. [3] [4] Также было показано, что ризедронат снижает риск переломов бедра. [5] [6]

После пяти лет приема лекарств внутрь или трех лет внутривенного лечения у лиц с низким риском лечение бисфосфонатами можно прекратить. [13] У лиц с более высоким риском можно использовать десять лет приема лекарств внутрь или шесть лет внутривенного лечения. [13]

Рак

Бисфосфонаты снижают риск переломов и боли в костях [14] у людей с раком груди, [15] легких [16] и другими метастатическими формами рака, а также у людей с множественной миеломой. [17] В отношении рака груди имеются неоднозначные данные относительно того, улучшают ли бисфосфонаты выживаемость. [15] [18] [19] [20] Обзор Cochrane 2017 года показал, что для людей с ранним раком груди лечение бисфосфонатами может снизить риск распространения рака на кости человека, однако для людей с запущенным раком груди лечение бисфосфонатами, по-видимому, не снижает риск распространения рака на кости. [15] Побочные эффекты, связанные с лечением бисфосфонатами у людей с раком груди, являются легкими и редкими. [15]

Бисфосфонаты также могут снижать смертность у пациентов с множественной миеломой и раком предстательной железы. [20]

Другой

Данные свидетельствуют о том, что использование бисфосфонатов будет полезным при лечении комплексного регионального болевого синдрома , нейроиммунной проблемы с высокими показателями MPQ, низкой эффективностью лечения и симптомами, которые могут включать регионарный остеопороз. В 2009 году бисфосфонаты были «одним из немногих классов лекарств, которые выдержали плацебо-контролируемые исследования, показывающие статистически значимое улучшение (при CRPS) при терапии». [21]

Бисфосфонаты использовались для снижения частоты переломов у детей с заболеванием несовершенного остеогенеза [22] и для лечения отосклероза [23] путем минимизации потери костной массы.

Другие бисфосфонаты, включая медронат (R 1 =H, R 2 =H) и оксидронат (R 1 =H, R 2 =OH), смешивают с радиоактивным технецием и вводят инъекционно для получения изображений костей и выявления заболеваний костей.

Побочные эффекты

Общий

Пероральные бисфосфонаты могут вызывать расстройство желудка , воспаление и эрозии пищевода , что является основной проблемой пероральных препаратов, содержащих N [ необходимо дополнительное объяснение ] , то есть содержащих «нормальные» неразветвленные цепи. Этого можно избежать, оставаясь в вертикальном положении в течение 30–60 минут после приема лекарства. Внутривенные бисфосфонаты могут вызывать лихорадку и гриппоподобные симптомы после первой инфузии, что, как полагают, происходит из-за их способности активировать человеческие γδ T-клетки .

Бисфосфонаты, вводимые внутривенно для лечения рака, были связаны с остеонекрозом челюсти (ОНЧ), причем нижняя челюсть поражалась в два раза чаще, чем верхняя , и большинство случаев возникало после внутривенного введения высоких доз, используемого для некоторых онкологических пациентов. Около 60% случаев предшествовали стоматологической хирургической процедуре (которая затрагивает кость), и было предложено отложить лечение бисфосфонатами до окончания любой стоматологической работы, чтобы устранить потенциальные очаги инфекции (в противном случае перед любой операцией может быть показано применение антибиотиков). [24]

Сообщалось о ряде случаев сильных болей в костях, суставах или опорно-двигательном аппарате, что побудило изменить маркировку. [25]

Некоторые исследования выявили использование бисфосфонатов как фактор риска фибрилляции предсердий (ФП), хотя метаанализ этих исследований выявил противоречивые сообщения. По состоянию на 2008 год Управление по контролю за продуктами и лекарствами США не рекомендовало никаких изменений в назначении бисфосфонатов на основании проблем с ФП. [26] Более поздние метаанализы обнаружили сильные корреляции между использованием бисфосфонатов и развитием ФП, особенно при внутривенном введении, [27] , но что значительно повышенный риск ФП, требующий госпитализации, не имел сопутствующего повышенного риска инсульта или сердечно-сосудистой смертности. [28]

Долгосрочные риски

В крупных исследованиях у женщин, принимавших бисфосфонаты для лечения остеопороза, наблюдались необычные переломы («переломы бисфосфонатов») бедренной кости (бедренной кости) в области диафиза ( диафиза или подвертельной области) кости, а не в шейке бедренной кости, которая является наиболее распространенным местом перелома. Однако эти переломы редки (12 из 14 195 женщин) по сравнению с распространенными переломами бедра (272 из 14 195 женщин), и общее снижение переломов бедра, вызванных бисфосфонатами, больше, чем увеличение необычных переломов диафиза. [29] [ устаревший источник ] Существуют опасения, что длительное использование бисфосфонатов может привести к чрезмерному подавлению обновления костной ткани . Предполагается, что микротрещины в кости не способны заживать и в конечном итоге объединяются и распространяются, что приводит к атипичным переломам. Такие переломы, как правило, плохо заживают и часто требуют некоторой формы стимуляции костной ткани, например, костной пластики в качестве вторичной процедуры. Это осложнение встречается нечасто, и преимущество общего снижения переломов сохраняется. [29] [30] [ необходим неосновной источник ] В случаях, когда есть опасения по поводу возникновения таких переломов, терипаратид является потенциально хорошей альтернативой, поскольку он не вызывает такого большого ущерба, как бисфосфонат, подавляя метаболизм костной ткани. [31]

Три метаанализа оценили, связано ли использование бисфосфонатов с повышенным риском рака пищевода. Два исследования пришли к выводу, что нет никаких доказательств повышенного риска. [32] [33] [34]

Химия и классы

Все бисфосфонатные препараты имеют общую фосфорно-углеродно-фосфорную «основу»:

Два ПО
3( фосфонатные ) группы, ковалентно связанные с углеродом, определяют как название «бисфосфонат » , так и функцию препаратов. «Бис» относится к тому факту, что в молекуле есть две такие группы.

Длинная боковая цепь (R 2 на схеме) определяет химические свойства, способ действия и силу бисфосфонатных препаратов. Короткая боковая цепь (R 1 ), часто называемая «крючком», в основном влияет на химические свойства и фармакокинетику .

См. азотистые и неазотистые разделы в разделе «Механизм действия» ниже.

Фармакокинетика

Из бисфосфонатов, которые резорбируются (из пероральных препаратов) или вводятся (для внутривенных препаратов), около 50% выводится почками в неизмененном виде. Оставшаяся часть имеет очень высокое сродство к костной ткани и быстро адсорбируется на поверхности кости. После того, как бисфосфонаты попадают в кость, они имеют очень длительный период полувыведения , который может превышать десять лет. [35]

Механизм действия

Бисфосфонаты структурно похожи на пирофосфат , но с центральным углеродом, который может иметь до двух заместителей (R 1 и R 2 ) вместо атома кислорода. Поскольку бисфосфонатная группа имитирует структуру пирофосфата, она может ингибировать активацию ферментов, использующих пирофосфат.

Специфичность препаратов на основе бисфосфонатов обусловлена ​​двумя фосфонатными группами (и, возможно, гидроксилом в R 1 ), которые работают вместе, координируя ионы кальция. Молекулы бисфосфонатов преимущественно связываются с ионами кальция . Наибольшее количество кальция в организме человека находится в костях, поэтому бисфосфонаты накапливаются в высокой концентрации только в костях.

Бисфосфонаты, прикрепляясь к костной ткани, высвобождаются остеокластами , костными клетками, которые разрушают костную ткань. Молекулы бисфосфонатов затем прикрепляются к остеокластам и проникают в них, где они нарушают внутриклеточные ферментативные функции, необходимые для резорбции костей . [36]

Существует два класса бисфосфонатных соединений: неазотистые ( в R 2 нет азота ) и азотистые (в R 2 есть азот). Два типа бисфосфонатов по-разному ингибируют остеокласты.

Неазотистый

Неазотистые бисфосфонаты (дифосфонаты) метаболизируются в клетке в соединения, которые заменяют конечный пирофосфатный фрагмент АТФ, образуя нефункциональную молекулу, которая конкурирует с аденозинтрифосфатом (АТФ) в клеточном энергетическом метаболизме. Остеокласт инициирует апоптоз и умирает, что приводит к общему снижению разрушения кости. Этот тип бисфосфонатов имеет в целом более негативные эффекты, чем азотсодержащая группа, и назначается гораздо реже. [37]

Азотистый

Азотистые бисфосфонаты воздействуют на метаболизм костей, связывая и блокируя фермент фарнезилдифосфатсинтазу (FPPS) в пути HMG-CoA-редуктазы (также известном как мевалонатный путь). [38]

Бисфосфонаты, содержащие изопреновые цепи в положении R 1 или R 2, могут придавать специфичность ингибированию GGPS1 . [39]

Путь редуктазы HMG-CoA

Нарушение пути HMG CoA-редуктазы на уровне FPPS предотвращает образование двух метаболитов ( фарнезола и геранилгераниола ), которые необходимы для соединения некоторых небольших белков с клеточной мембраной . Это явление известно как пренилирование и важно для правильного субклеточного перемещения белков (см. « липидно-закрепленный белок » для принципов этого явления). [40]

Хотя ингибирование пренилирования белков может влиять на многие белки, обнаруженные в остеокласте , предполагается, что нарушение липидной модификации белков Ras , Rho , Rac лежит в основе эффектов бисфосфонатов. Эти белки могут влиять как на остеокластогенез, выживаемость клеток, так и на динамику цитоскелета. В частности, цитоскелет жизненно важен для поддержания «гофрированной границы», которая необходима для контакта между резорбирующимся остеокластом и поверхностью кости.

Статины — еще один класс препаратов, которые ингибируют путь HMG-CoA-редуктазы. В отличие от бисфосфонатов, статины не связываются с поверхностями костей с высоким сродством и, таким образом, не являются специфичными для костей. Тем не менее, некоторые исследования сообщают о снижении частоты переломов (индикатор остеопороза ) и/или увеличении минеральной плотности костей у пользователей статинов. Общая эффективность статинов в лечении остеопороза остается спорной. [41]

История

Бисфосфонаты были разработаны в 19 веке, но впервые были исследованы в 1960-х годах для использования при расстройствах метаболизма костей. Их немедицинское применение заключалось в смягчении воды в системах орошения, используемых в апельсиновых рощах. Первоначальной причиной их использования для людей был их потенциал в предотвращении растворения гидроксилапатита , основного костного минерала, тем самым останавливая потерю костной массы. В 1990-х годах их фактический механизм действия был продемонстрирован с первым запуском алендроната компанией Merck & Co. [42]

Примечания

  1. ^ Не продается в США.

Ссылки

  1. ^ Национальное общество остеопороза. "Лечение лекарственными средствами". Национальное общество остеопороза Великобритании. Архивировано из оригинала 6 ноября 2012 года . Получено 7 августа 2012 года .
  2. ^ ab Eriksen EF, Díez-Pérez A, Boonen S (январь 2014 г.). «Обновление долгосрочного лечения бисфосфонатами при постменопаузальном остеопорозе: систематический обзор». Bone . 58 : 126–35. doi :10.1016/j.bone.2013.09.023. PMID  24120384.
  3. ^ ab Serrano AJ, Begoña L, Anitua E, Cobos R, Orive G (декабрь 2013 г.). «Систематический обзор и метаанализ эффективности и безопасности алендроната и золедроната для лечения постменопаузального остеопороза». Gynecol. Endocrinol . 29 (12): 1005–14. doi :10.3109/09513590.2013.813468. PMID  24063695. S2CID  20163452.
  4. ^ ab Готье, К; Бай, А; Перрас, К; Каннингем, Дж; Ахуджа, Т; Рихтер, Т; Ковач, К (февраль 2012 г.). «Деносумаб, ралоксифен и золедроновая кислота для лечения постменопаузального остеопороза: клиническая эффективность и вред». Отчет о быстром ответе: систематический обзор . PMID  24278999.
  5. ^ abc Watts NB, Bilezikian JP, Camacho PM, Greenspan SL, Harris ST, Hodgson SF, Kleerekoper M, Luckey MM, McClung MR, Pollack RP, Petak SM (2010). «Медицинские рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов по клинической практике для диагностики и лечения постменопаузального остеопороза». Endocr Pract . 16 (Suppl 3): 1–37. doi :10.4158/ep.16.s3.1. PMC 4876714. PMID  21224201 . 
  6. ^ ab Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY (январь 2013 г.). «Европейское руководство по диагностике и лечению остеопороза у женщин в постменопаузе». Osteoporos Int . 24 (1): 23–57. doi :10.1007/s00198-012-2074-y. PMC 3587294. PMID  23079689 . 
  7. ^ Weinstein RS, Roberson PK , Manolagas SC (январь 2009 г.). «Формирование гигантских остеокластов и длительная пероральная бисфосфонатная терапия». N. Engl. J. Med . 360 (1): 53–62. doi :10.1056/NEJMoa0802633. PMC 2866022. PMID  19118304 . 
  8. ^ «Стронция ранелат: сердечно-сосудистый риск — ограниченные показания и новые требования к мониторингу Дата статьи: март 2014 г.». MHRA.
  9. ^ Allen, CS; Yeung, JH; Vandermeer, B; Homik, J (5 октября 2016 г.). «Бифосфонаты при остеопорозе, вызванном стероидами». База данных систематических обзоров Cochrane . 2016 (10): CD001347. doi :10.1002/14651858.CD001347.pub2. PMC 6461188. PMID  27706804 . 
  10. ^ «Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе: заявление о позиции Североамериканского общества по менопаузе 2010 года». Менопауза . 17 (1): 25–54, тест 55–6. 2010. doi :10.1097/gme.0b013e3181c617e6. PMID  20061894. S2CID  7980731.
  11. ^ Хаук Л (август 2013 г.). «ACOG выпускает практический бюллетень по остеопорозу». Am Fam Physician . 88 (4): 269–75. PMID  23944732.
  12. ^ Компстон ​​Дж., Боуринг С., Купер А. и др. (август 2013 г.). «Диагностика и лечение остеопороза у женщин в постменопаузе и пожилых мужчин в Великобритании: обновление Национальной группы по остеопорозу (NOGG) 2013 г.». Maturitas . 75 (4): 392–6. doi : 10.1016/j.maturitas.2013.05.013 . PMID  23810490.
  13. ^ ab Adler, Robert A; El-Hajj Fuleihan, Ghada; Bauer, Douglas C; Camacho, Pauline M; Clarke, Bart L; Clines, Gregory A; Compston, Juliet E; Drake, Matthew T; Edwards, Beatrice J; Favus, Murray J; Greenspan, Susan L; McKinney, Ross; Pignolo, Robert J; Sellmeyer, Deborah E (январь 2016 г.). «Лечение остеопороза у пациентов, получающих длительное лечение бисфосфонатами: отчет целевой группы Американского общества исследований костей и минералов». Journal of Bone and Mineral Research . 31 (1): 16–35. doi :10.1002/jbmr.2708. PMC 4906542 . PMID  26350171. 
  14. ^ Zhu M, Liang R, Pan LH и др. (февраль 2013 г.). «Золедронат при метастатическом заболевании костей и боли: метаанализ рандомизированных клинических испытаний». Pain Med . 14 (2): 257–64. doi : 10.1111/pme.12016 . PMID  23279447.
  15. ^ abcd O'Carrigan, Brent; Wong, Matthew Hf; Willson, Melina L.; Stockler, Martin R.; Pavlakis, Nick; Goodwin, Annabel (2017). «Бифосфонаты и другие костные агенты при раке груди». База данных систематических обзоров Cochrane . 10 (11): CD003474. doi :10.1002/14651858.CD003474.pub4. ISSN  1469-493X. PMC 6485886. PMID 29082518  . 
  16. ^ Lopez-Olivo MA, Shah NA, Pratt G, Risser JM, Symanski E, Suarez-Almazor ME (ноябрь 2012 г.). «Бифосфонаты в лечении пациентов с раком легких и метастатическим заболеванием костей: систематический обзор и метаанализ». Support Care Cancer . 20 (11): 2985–98. doi :10.1007/s00520-012-1563-z. PMC 3691019. PMID  22956190 . 
  17. ^ Mhaskar R, Kumar A, Miladinovic B, Djulbegovic B (2017). «Бифосфонаты при множественной миеломе: сетевой метаанализ». Cochrane Database Syst Rev. 2017 ( 12): CD003188. doi :10.1002/14651858.CD003188.pub4. PMC 6486151. PMID  29253322 . 
  18. ^ Бен-Аарон И, Видал Л, Ризел С и др. (2013). «Бисфосфонаты в адъювантной терапии рака молочной железы — влияние на выживаемость: систематический обзор и метаанализ». PLOS ONE . ​​8 (8): e70044. Bibcode :2013PLoSO...870044B. doi : 10.1371/journal.pone.0070044 . PMC 3753308 . PMID  23990894. 
  19. ^ Zhu J, Zheng Y, Zhou Z (июнь 2013 г.). «Пероральная адъювантная терапия клодронатом может улучшить общую выживаемость при раннем раке груди: результаты обновленного систематического обзора и метаанализа». Eur. J. Cancer . 49 (9): 2086–92. doi :10.1016/j.ejca.2013.01.021. PMID  23452992.
  20. ^ ab Van Acker, HH; Anguille, S; Willemen, Y; Smits, EL; Van Tendeloo, VF (23 ноября 2015 г.). «Бифосфонаты для лечения рака: механизмы действия и уроки клинических испытаний». Pharmacology & Therapeutics . 158 : 24–40. doi : 10.1016/j.pharmthera.2015.11.008. PMID  26617219.
  21. ^ Pontell D (июль 2008 г.). «Клинический подход к комплексному региональному болевому синдрому». Clinics in Podiatric Medicine and Surgery . 25 (3): 361–80, vi. doi :10.1016/j.cpm.2008.02.011. PMID  18486850.
  22. ^ Шапиро Дж. Р., Спонселлор ПД (декабрь 2009 г.). «Несовершенный остеогенез: вопросы и ответы». Current Opinion in Pediatrics . 21 (6): 709–16. doi :10.1097/MOP.0b013e328332c68f. PMID  19907330. S2CID  205834462.
  23. ^ Бруклер К (2008). «Медицинское лечение отосклероза: обоснование использования бисфосфонатов». Int Tinnitus J. 14 ( 2): 92–6. PMID  19205157.
  24. ^ Woo S, Hellstein J, Kalmar J (2006). «Описательный [исправленный] обзор: бисфосфонаты и остеонекроз челюстей». Ann Intern Med . 144 (10): 753–61. doi :10.7326/0003-4819-144-10-200605160-00009. PMID  16702591. S2CID  53091343.
  25. ^ Wysowski D, Chang J (2005). «Алендронат и ризедронат: сообщения о тяжелой боли в костях, суставах и мышцах». Arch Intern Med . 165 (3): 346–7. doi :10.1001/archinte.165.3.346-b. PMID  15710802.
  26. ^ "Обновление обзора безопасности в соответствии с ранним сообщением от 1 октября 2007 г. о текущем обзоре безопасности бисфосфонатов". Информация о безопасности лекарств для пациентов и поставщиков после их продажи . Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (США) . Октябрь 2008 г. Получено 15 июля 2009 г.
  27. ^ Sharma A, Einstein AJ, Vallakati A, Arbab-Zadeh A, Walker MD, Mukherjee D, Homel P, Borer JS, Lichstein E (1 июня 2014 г.). «Риск фибрилляции предсердий при использовании пероральных и внутривенных бисфосфонатов». American Journal of Cardiology . 113 (11): 1815–1821. doi :10.1016/j.amjcard.2014.03.008. PMID  24837258.
  28. ^ Шарма А., Чаттерджи С., Арбаб-Заде А., Гоял С., Лихштейн Э., Гош Дж., Айкат С. (октябрь 2013 г.). «Риск серьезной фибрилляции предсердий и инсульта при использовании бисфосфонатов: доказательства из метаанализа». Chest . 144 (4): 1131–1322. doi :10.1378/chest.13-0675. PMID  23722644.
  29. ^ ab Shane E (май 2010 г.). «Развивающиеся данные о подвертельных переломах и бисфосфонатах». N. Engl. J. Med . 362 (19): 1825–7. doi :10.1056/NEJMe1003064. PMID  20335574.
  30. ^ Lenart BA, Lorich DG, Lane JM (март 2008 г.). «Атипичные переломы диафиза бедренной кости у женщин в постменопаузе, принимающих алендронат». N. Engl. J. Med . 358 (12): 1304–6. doi : 10.1056/NEJMc0707493 . PMID  18354114.
  31. ^ Arkan S Sayed-Noor; Bakir K Kadum; Göran O Sjödén (31 марта 2010 г.). «Переломы бедренной кости, вызванные бисфосфонатами: что мы знаем?». Orthopedic Research and Reviews . 2 (1): 27–34. doi : 10.2147/orr.s7521 .
  32. ^ Andrici J, Tio M, Eslick GD (октябрь 2012 г.). «Метаанализ: пероральные бисфосфонаты и риск рака пищевода». Aliment. Pharmacol. Ther . 36 (8): 708–16. doi : 10.1111/apt.12041 . PMID  22966908. S2CID  5271005.
  33. ^ Sun K, Liu JM, Sun HX, Lu N, Ning G (январь 2013 г.). «Лечение бисфосфонатами и риск рака пищевода: метаанализ наблюдательных исследований». Osteoporos Int . 24 (1): 279–86. doi :10.1007/s00198-012-2158-8. PMID  23052941. S2CID  12625687.
  34. ^ Oh YH, Yoon C, Park SM (октябрь 2012 г.). «Использование бисфосфонатов и риск рака желудочно-кишечного тракта: метаанализ наблюдательных исследований». World J. Gastroenterol . 18 (40): 5779–88. doi : 10.3748/wjg.v18.i40.5779 . PMC 3484348. PMID  23155320 . 
  35. ^ "Бифосфонаты". courses.washington.edu . Получено 2018-09-19 .
  36. ^ Coxon FP, Thompson K, Roelofs AJ, Ebetino FH, Rogers MJ (май 2008 г.). «Визуализация связывания минералов и поглощения бисфосфоната остеокластами и нерезорбирующимися клетками». Bone . 42 (5): 848–860. doi :10.1016/j.bone.2007.12.225. PMID  18325866.
  37. ^ Frith J, Mönkkönen J, Blackburn G, Russell R, Rogers M (1997). «Клодронат и инкапсулированный в липосомы клодронат метаболизируются в токсичный аналог АТФ, аденозин 5'-(бета, гамма-дихлорметилен) трифосфат, клетками млекопитающих in vitro». J Bone Miner Res . 12 (9): 1358–67. doi : 10.1359/jbmr.1997.12.9.1358 . PMID  9286751.
  38. ^ van Beek E, Cohen L, Leroy I, Ebetino F, Löwik C, Papapoulos S (ноябрь 2003 г.). «Дифференциация механизмов антирезорбтивного действия азотсодержащих бисфосфонатов». Bone . 33 (5): 805–11. doi :10.1016/j.bone.2003.07.007. PMID  14623056.
  39. ^ Wiemer, AJ; Wiemer, DF; Hohl, RJ (декабрь 2011 г.). «Геранилгеранилдифосфатсинтаза: новая терапевтическая цель». Клиническая фармакология и терапия . 90 (6): 804–12. doi :10.1038/clpt.2011.215. PMID  22048229. S2CID  27913789.
  40. ^ Van Beek E, Löwik C, van der Pluijm G, Papapoulos S (1999). «Роль геранилгеранирования в резорбции костей и его подавление бисфосфонатами в эксплантатах фетальных костей in vitro: ключ к механизму действия азотсодержащих бисфосфонатов». J Bone Miner Res . 14 (5): 722–9. doi :10.1359/jbmr.1999.14.5.722. PMID  10320520. S2CID  20316713.
  41. ^ Уззан, Б. и др. (2007). «Влияние статинов на минеральную плотность костей: метаанализ клинических исследований». Bone . 40 (6): 1581–7. doi :10.1016/j.bone.2007.02.019. PMID  17409043.
  42. ^ Fleisch H (2002). «Разработка бисфосфонатов». Breast Cancer Res . 4 (1): 30–4. doi : 10.1186/bcr414 . PMC 138713. PMID  11879557 . 

Внешние ссылки