stringtranslate.com

болезнь Штаргардта

Болезнь Штаргардта является наиболее распространенным наследственным моногенным заболеванием сетчатки . [1] Согласно первому описанию заболевания, [2] оно наследуется по аутосомно-рецессивному типу, который позже был связан с биаллельными вариантами гена ABCA4 (STGD1). Однако существуют заболевания, подобные Штаргардту, с имитирующими фенотипами, которые называются STGD3 и STGD4 и имеют аутосомно-доминантное наследование из-за дефектов генов ELOVL4 или PROM1 соответственно. Оно характеризуется дегенерацией желтого пятна , которая начинается в детстве, подростковом возрасте или во взрослом возрасте, что приводит к прогрессирующей потере зрения. [3]

Признаки и симптомы

Проявление обычно происходит в детстве или подростковом возрасте, хотя верхнего возрастного предела для проявления нет, и возможно позднее начало. Основным симптомом является потеря остроты зрения, не поддающаяся коррекции с помощью очков. Это проявляется как отсутствие способности видеть мелкие детали при чтении или рассматривании удаленных объектов. Симптомы обычно развиваются до 20 лет (средний возраст начала: ~17 лет), [4] и включают: волнистое зрение, слепые пятна , размытость , потерю восприятия глубины , чувствительность к яркому свету, нарушение цветового зрения , [4] и трудности с адаптацией к тусклому освещению (задержка адаптации к темноте). Существует большое различие между людьми в испытываемых симптомах, а также в скорости ухудшения зрения. Потеря зрения может быть связана с накоплением побочных продуктов витамина А в фоторецепторных клетках, и периферическое зрение обычно меньше страдает, чем тонкое центральное ( фовеолярное ) зрение. [ необходима ссылка ]

Генетика

Исторически, с первого описания Штаргардтом его одноименной болезни и до недавнего времени, диагноз основывался на рассмотрении фенотипа с использованием осмотра и исследования глаза. С появлением генетического тестирования картина стала более сложной. То, что считалось одной болезнью, на самом деле, вероятно, по крайней мере три разных заболевания, каждое из которых связано с различным генетическим изменением. Поэтому в настоящее время немного запутанно определить, что такое болезнь Штаргардта. Болезнь Штаргардта (STGD1) вызывается биаллельными вариантами гена ABCA4 (т. е. аутосомно-рецессивными). Важно, что точный генотип (т. е. комбинации обоих вариантов ABCA4 вместе с наличием дополнительных генетических модификаторов [5] ) является высокопрогностическим для возраста начала и прогрессирования болезни. [6] [7] [8] [9]

Аутосомно-доминантные заболевания, подобные болезни Штаргардта, связаны с такими генами, как PROM1 (STGD3) или ELOVL4 (STGD4). Роль миссенс-мутаций еще предстоит выяснить. [ необходима цитата ]

Частота носительства в общей популяции аллелей ABCA4 составляет от 5 до 10%. [10] Различные комбинации генов ABCA4 приведут к совершенно разным возрастам начала и патологии сетчатки. Тяжесть заболевания обратно пропорциональна функции ABCA4, и считается, что заболевание, связанное с ABCA4, играет роль в других заболеваниях, таких как пигментный ретинит, дистрофии колбочек и палочек и возрастная макулярная дегенерация (AMD). [11]

Патофизиология

При STGD1 генетический дефект вызывает нарушение работы белка -транспортера кассеты связывания АТФ (ABCA4) зрительного цикла фототрансдукции . Дефектный ABCA4 приводит к неправильному перемещению витамина А по сетчатке и ускоренному образованию токсичных димеров витамина А (также известных как бисретиноиды) и связанных с ними побочных продуктов распада. Димеры витамина А и другие побочные продукты широко признаны причиной STGD1. Таким образом, замедление образования димеров витамина А может привести к лечению Штаргардта. Когда димеры витамина А и побочные продукты повреждают клетки сетчатки, в пигментированном эпителии сетчатки появляются флуоресцентные гранулы, называемые липофусцином [14] , что отражает такое повреждение.

При STGD4 дистрофия в виде бабочки вызвана мутациями в гене, кодирующем связанный с мембраной белок, который участвует в удлинении очень длинноцепочечных жирных кислот ( ELOVL4 ) [15]

Диагноз

Диагноз ставится в первую очередь клинически на основе истории болезни и осмотра, как правило, с помощью щелевой лампы . Если обнаружены характерные признаки, проводимые исследования будут зависеть от имеющегося на месте оборудования и могут включать сканирующую лазерную офтальмоскопию , которая выделяет области аутофлуоресценции , связанные с патологией сетчатки. Спектральная оптическая когерентная томография , электроретинография и микропериметрия также полезны для диагностических и прогностических целей. Флюоресцентная ангиография используется реже, чем в прошлом. Эти исследования могут сопровождаться генетическим тестированием, чтобы избежать неправильного диагноза. Другие заболевания могут иметь перекрывающиеся фенотипические признаки с болезнью Штаргардта, а сама болезнь имеет несколько вариантов. В одном исследовании было обнаружено, что 35% пациентов, у которых была диагностирована болезнь Штаргардта с помощью физического офтальмологического обследования, были неправильно диагностированы при последующем генетическом тестировании. [16] Генетическое тестирование может использоваться для обеспечения правильного диагноза, для которого может быть применено правильное лечение.

Уход

В настоящее время генной терапии болезни Штаргардта не существует. Однако офтальмологи рекомендуют меры, которые могли бы замедлить скорость прогрессирования. Нет никаких проспективных клинических испытаний, подтверждающих эти рекомендации, но они основаны на научном понимании механизмов, лежащих в основе патологии заболевания. Есть три стратегии, которые врачи рекомендуют для потенциального снижения вреда: уменьшение воздействия на сетчатку вредного ультрафиолетового света , избегание избыточного витамина А с надеждой на снижение накопления липофусцина и поддержание хорошего общего состояния здоровья и диеты. [ необходима цитата ]

Подход MD Stem Cells с использованием стволовых клеток, полученных из костного мозга, показал пользу при различных заболеваниях сетчатки. В Штаргардте у 94,1% пациентов улучшилось зрение или оно оставалось стабильным, а результаты показали высокую статистическую значимость (p=0,0004). [17] Причинами улучшения могут быть перенос органелл (митохондрий, лизосом), улучшенное очищение от токсичных побочных продуктов витамина А и нейропротекция фоторецепторов. [18]

Ультрафиолетовый свет имеет больше энергии и является более разрушительным спектром длин волн, чем видимый свет. Чтобы смягчить это, некоторые офтальмологи могут рекомендовать пациенту носить широкополую шляпу или солнцезащитные очки, когда он находится на улице. [19] Иногда врачи также советуют своим пациентам носить желтые очки (которые фильтруют синий свет) в помещении и при искусственном освещении или перед цифровым экраном.

Некоторые продукты, особенно морковь, богаты витамином А, но его количество из пищи не вредно. [19] Продукты с высоким содержанием витамина А часто имеют желтый или оранжевый цвет, такие как кабачки, тыква и батат, но некоторые, такие как печень, не имеют. На рынке есть добавки с содержанием витамина А, превышающим суточную норму, которых следует избегать, но каждый человек должен обсудить это со своим врачом.

Курение, избыточный вес или ожирение, а также плохое качество питания также могут способствовать более быстрой дегенерации. С другой стороны, потребление жирной рыбы в диете, аналогичной той, которую врачи рекомендуют при возрастной макулярной дегенерации , может быть использовано для замедления прогрессирования заболевания. [ необходима цитата ]

Достижения в области технологий принесли устройства, которые помогают пациентам Штаргардта, теряющим зрение, сохранять независимость. Средства для слабовидящих могут варьироваться от ручных линз до электронных устройств и могут позволить тем, кто теряет зрение, выполнять повседневные действия. [19] Некоторые пациенты могут даже выбрать очные услуги.

Прогноз

Долгосрочный прогноз для пациентов с болезнью Штаргардта сильно варьируется и зависит от возраста начала заболевания и генетических аллелей . [6] [7] [8] [9]

Большинство пациентов прогрессируют до юридической слепоты, что означает потерю центрального зрения для чтения. Однако периметрические и микропериметрические исследования показывают, что периферическая световая чувствительность сохраняется в течение длительного времени у значительной части всех пациентов (т. е. >50%). [7] [20] Болезнь Штаргардта не влияет на общее состояние здоровья, и продолжительность жизни нормальная. [21] Некоторые пациенты, как правило, с поздней формой, могут сохранять отличную остроту зрения в течение длительного времени и, следовательно, способны выполнять такие задачи, как чтение или вождение. [15]

Эпидемиология

Проспективное эпидемиологическое исследование 2017 года, в котором приняли участие 81 пациент с STGD в течение 12 месяцев, показало заболеваемость от 1 до 1,28 на 10 000 человек. Средний возраст проявления составил 27 лет (диапазон 5–64 года), большинство (90%) были симптоматическими, со средней остротой зрения, эквивалентной 20/66 по Снеллину . [22]

История

Карл Штаргардт (1875–1927) был немецким офтальмологом, родившимся в Берлине. Он изучал медицину в Кильском университете, получив квалификацию в 1899 году. Позже он стал главой офтальмологической клиники Боннского университета, а затем занял должность заведующего кафедрой офтальмологии в Марбургском университете. В 1909 году он описал 7 пациентов с рецессивно наследуемой макулярной дистрофией, теперь известной как болезнь Штаргардта, которая описывалась как прогрессирующее и тяжелое снижение центрального зрения, которое развивается в первом и втором десятилетии жизни. [23] [2]

Исследовать

Существует несколько клинических испытаний на разных стадиях, включающих несколько потенциальных терапевтических областей, генную терапию, терапию стволовыми клетками, лекарственную терапию и искусственную сетчатку. В целом, все они проверяют безопасность и преимущества своих соответствующих терапий в испытаниях фазы I или II . Эти исследования предназначены для оценки безопасности, дозы и эффективности у небольшого количества людей в фазе I, а фаза II оценивает аналогичные критерии в более крупной популяции, но включает более глубокое понимание потенциальных побочных эффектов. [ необходима цитата ]

Генная терапия предназначена для вставки копии исправленного гена в клетки сетчатки. Надежда состоит в том, чтобы вернуть функцию клеток к норме, и лечение имеет потенциал остановить прогрессирование заболевания. Эта терапия не восстановит нарушенное зрение до нормального. Исследование проводится в рамках партнерства между Sanofi и Oxford BioMedica . Лентивирусный вектор используется для доставки нормального гена в целевую ткань посредством субретинальной инъекции. Терапия известна как SAR422459, и она была преждевременно прекращена из-за остановки разработки лекарственного препарата. [24]

Kubota Vision находится на III фазе клинических испытаний модулятора зрительного цикла, который модулирует активность RPE65 для лечения болезни Штаргардта. Kubota Vision опубликовала результаты исследования диапазона доз препарата, известного как Emixustat, с выводами, которые повлияют на выбор дозы для их III фазы испытаний, которые должны завершиться в июне 2022 года. [25]

Терапия стволовыми клетками подразумевает инъекции клеток, которые могут созреть в дифференцированные и функционирующие клетки сетчатки. Эта терапия может остановить прогрессирование заболевания и в долгосрочной перспективе улучшить зрение. Для улучшения зрения эта техника должна будет воспроизвести сложную многослойную и нейронную анатомию сетчатки . Существует ряд исследовательских групп, работающих со стволовыми клетками, одной из которых является Ocata Therapeutics . [26]

Alkeus Pharma оценивает потенциал дейтерированного витамина А в качестве препарата ALK-001. Есть надежда, что дейтерированный витамин А уменьшит накопление токсичных метаболитов витамина А в сетчатке и, следовательно, замедлит скорость ухудшения зрения. Для создания дейтерированного витамина А некоторые атомы водорода заменяются изотопом дейтерием , который имеет дополнительный нейтрон и, следовательно, в два раза превышает стандартный атомный вес водорода. Проводится клиническое испытание фазы II с использованием ALK-001, предполагаемая дата завершения — декабрь 2024 года. [24] [27] [28]

MD Stem Cells, компания по клиническим разработкам, в которой задействованы врачи-исследователи и врачи, использующие аутологичные стволовые клетки, полученные из костного мозга (BMSC), опубликовала результаты когорты пациентов с болезнью Штаргардта в рамках продолжающегося клинического исследования Stem Cell Ophthalmology Study II (SCOTS2) (NCT 03011541). [29] Среднее улучшение зрения составило 17,96% (95% ДИ, 16,39–19,53%), при этом у 61,8% наблюдалось улучшение состояния глаз, а у 23,5% состояние оставалось стабильным, без каких-либо побочных эффектов. [30]

Имплантаты сетчатки находятся на ранних стадиях разработки, и их использование может быть полезным для многих людей с нарушениями зрения, хотя имплантация и поддержание электрического устройства внутри глаза, которое взаимодействует со зрительным нервом , представляет собой множество проблем. Примером устройства является протез сетчатки Argus , камера — это внешнее устройство, удерживаемое на очках, сигнал камеры обрабатывается и затем подается по проводам в сетчатку, чтобы закончиться в некоторых электродах , которые взаимодействуют со зрительным нервом. [31]

Ссылки

  1. ^ Сахель, Дж.-А.; Маразова, К.; Аудо, И. (2015). «Клинические характеристики и современные методы лечения наследственных дегенераций сетчатки». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 5 (2): a017111. doi :10.1101/cshperspect.a017111. PMC  4315917. PMID  25324231 .
  2. ^ ab КБ Старгардт (1909). «Über familiäre, прогрессивная дегенерация в Makulagegend des Auges». Альбрехт фон Грефес Archiv für Ophthalmologie (на немецком языке). 71 (3): 534–550. дои : 10.1007/BF01961301. S2CID  12557316.
  3. ^ "Болезнь Штаргардта: Определение(я) из базы данных болезней Unified Medical Language System ®". diseasesdatabase.com . Получено 5 февраля 2018 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  4. ^ ab "Болезнь Штаргардта/Fundus flavimaculatus". eyewiki.aao.org . Получено 5 февраля 2018 г. .
  5. ^ Ли, В.; Зернант, Дж.; Нагасаки, Т.; Молдей, Л.Л.; Су, ПИ; Фишман, ГА.; Цанг, Ш.Х.; Молдей, Р.С.; Алликметс, Р. (26 июня 2021 г.). «Цис-действующие модификаторы в локусе ABCA4 способствуют пенетрантности основного варианта, вызывающего заболевание при болезни Штаргардта». Молекулярная генетика человека . 30 (14): 1293–1304. doi :10.1093/hmg/ddab122. PMC 8255130. PMID  33909047 . 
  6. ^ ab Pfau M, Cukras CA, Huryn LA, Zein WM, Ullah E, Boyle MP; и др. (2022). «Дегенерация фоторецепторов при ретинопатии, связанной с ABCA4, и ее генетические корреляты». JCI Insight . 7 (2). doi :10.1172/jci.insight.155373. PMC 8855828 . PMID  35076026. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  7. ^ abc Cideciyan AV, Swider M, Aleman TS, Tsybovsky Y, Schwartz SB, Windsor EA; и др. (2009). «Прогрессирование заболевания ABCA4 и предлагаемая стратегия генной терапии». Human Molecular Genetics . 18 (5): 931–41. doi : 10.1093/hmg/ddn421. PMC 2640207. PMID  19074458. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  8. ^ ab Fakin A, Robson AG, Fujinami K, Moore AT, Michaelides M, Pei-Wen Chiang J; et al. (2016). «Фенотип и прогрессирование дегенерации сетчатки, связанной с нуль-зиготностью ABCA4». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 57 (11): 4668–78. doi : 10.1167/iovs.16-19829 . PMID  27583828. S2CID  23322124.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. ^ ab Lee, W; Zernant, J; Su, PY; Nagasaki, T; Tsang, SH; Allikmets, R (25 января 2022 г.). «Матрица корреляции генотипа и фенотипа для заболевания ABCA4 на основе долгосрочных прогностических результатов». JCI Insight . 7 (2). doi :10.1172/jci.insight.156154. PMC 8855796 . PMID  34874912. 
  10. ^ Яценко и др. 2001
  11. ^ abc "Болезнь Штаргардта/Желтопятнистое глазное дно – EyeWiki".
  12. ^ "Запись OMIM - * 601691 - АТФ-СВЯЗЫВАЮЩАЯ КАССЕТА, ПОДСЕМЕЙСТВО A, ЧЛЕН 4; ABCA4".
  13. ^ "Запись OMIM - * 604365 - ПРОМИНИН 1; ПРОМ1".
  14. ^ Adler L, 4th; Boyer, NP; Chen, C; Ablonczy, Z; Crouch, RK; Koutalos, Y (2015). "11-цис-ретиноевые источники липофусцина в сетчатке". Progress in Molecular Biology and Translational Science . 134 : e1–12. doi :10.1016/bs.pmbts.2015.07.022. ISBN 9780128010594. PMID  26310175.{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  15. ^ ab Deutman, August; Hoyng, Carol; van Lith-Verhoeven, Janneke (2006). «Макулярные дистрофии». Retina (4-е изд.). Elsevier Mosby. стр. 1171–74.
  16. ^ Ибанес, Мануэль Бенджамин; Гимарайнш, Фалес Антонио Кабрал; Капассо, Дженина; Белло, Николас; Левин, Алекс В. (март 2021 г.). «Ошибочный диагноз Штаргардта: как помогает генетика глаз». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 185 (3): 814–19. doi : 10.1002/ajmg.a.62045. ISSN  1552-4825. PMID  33369172. S2CID  229691125.
  17. ^ Вайс, Джеффри Н.; Леви, Стивен (2021-02-03). «Исследование лечения офтальмологии стволовыми клетками (SCOTS): стволовые клетки, полученные из костного мозга, в лечении болезни Штаргардта». Лекарства . 8 (2): 10. doi : 10.3390/medicines8020010 . ISSN  2305-6320. PMC 7913552. PMID 33546345  . 
  18. ^ "Новые методы лечения Stargardt - стволовые клетки MD SCOTS2 или ALK-001 витамин A". AP News . 2022-11-10 . Получено 2023-09-27 .
  19. ^ abc "Болезнь Штаргардта | Национальный институт глаз". www.nei.nih.gov . Получено 25.04.2021 .
  20. ^ Pfau M, Holz FG, Müller PL (2021). «Ретинальная светочувствительность как исходная мера при рецессивной болезни Штаргардта». British Journal of Ophthalmology . 105 (2): 258–264. doi :10.1136/bjophthalmol-2020-316201. PMID  32345606. S2CID  216645815.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  21. ^ Болезнь Штаргардта из Медицинского колледжа Университета Аризоны, кафедры офтальмологии и науки о зрении. Получено в январе 2012 г.
  22. ^ Спитери Корниш, Курт; Хо, Джейсон; Даунс, Сьюзан; Скотт, Нил В.; Бейнбридж, Джеймс; Лоис, Ноэми (2017). «Эпидемиология болезни Штаргардта в Соединенном Королевстве». Офтальмология Сетчатка . 1 (6): 508–513. doi : 10.1016/j.oret.2017.03.001 . hdl : 2164/9878 . PMID  31047443. S2CID  55251624.
  23. ^ synd/2306 в Кто это назвал?
  24. ^ ab "Главная – ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . Получено 2021-04-25 .
  25. ^ Кубота, Рё; Бирч, Дэвид Г.; Грегори, Джефф К.; Кестер, Джон М. (19 ноября 2020 г.). «Рандомизированное исследование фармакодинамики эмиксустата гидрохлорида у субъектов с макулярной атрофией, вторичной по отношению к болезни Штаргардта». British Journal of Ophthalmology . 106 (3): 403–408. doi : 10.1136/bjophthalmol-2020-317712 . ISSN  0007-1161. PMC 8867285 . PMID  33214244. 
  26. ^ Шварц, SD; Регилло, CD; Лам, BL; Элиотт, D; Розенфельд, PJ; Грегори, NZ; Хабшман, JP; Дэвис, JL; Хейлвелл, G; Спирн, M; Магуайр, J; Гей, R; Бейтман, J; Острик, RM; Моррис, D; Винсент, M; Англейд, E; Дель Приоре, LV; Ланца, R (7 февраля 2015 г.). «Пигментный эпителий сетчатки, полученный из эмбриональных стволовых клеток, у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией и макулярной дистрофией Штаргардта: последующее наблюдение за двумя открытыми исследованиями фазы 1/2». Lancet . 385 (9967): 509–16. doi :10.1016/s0140-6736(14)61376-3. PMID  25458728. S2CID  85799.
  27. ^ «Многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы 2 для изучения долгосрочной безопасности, переносимости, фармакокинетики и влияния ALK-001 на прогрессирование болезни Штаргардта». 19 июля 2021 г.
  28. ^ «Болезнь Штаргардта: основная причина ювенильной макулярной дегенерации». Alkeus Pharma .
  29. ^ «Исследование лечения офтальмологии стволовыми клетками, полученными из костного мозга II». 8 сентября 2021 г.
  30. ^ Вайс, Джеффри Н.; Леви, Стивен (2021). «Исследование лечения офтальмологии стволовыми клетками (SCOTS): стволовые клетки, полученные из костного мозга, в лечении болезни Штаргардта». Лекарства . 8 (2): 10. doi : 10.3390/medicines8020010 . PMC 7913552. PMID  33546345 . 
  31. ^ Chuang, AT; Margo, CE; Greenberg, PB (июль 2014 г.). «Имплантаты сетчатки: систематический обзор». Британский журнал офтальмологии . 98 (7): 852–56. doi :10.1136/bjophthalmol-2013-303708. PMID  24403565. S2CID  25193594.

Внешние ссылки