Болезнь Кастлемана ( CD ) описывает группу редких лимфопролиферативных заболеваний , которые включают увеличенные лимфатические узлы и широкий спектр воспалительных симптомов и лабораторных отклонений. Следует ли считать болезнь Кастлемана аутоиммунным заболеванием, раком или инфекционным заболеванием, в настоящее время неизвестно.
Болезнь Кастлемана включает по крайней мере три различных подтипа: уницентрическая болезнь Кастлемана (UCD) , мультицентрическая болезнь Кастлемана, связанная с вирусом герпеса человека 8 (MCD, ассоциированная с вирусом герпеса человека 8) и идиопатическая мультицентрическая болезнь Кастлемана (iMCD) . Они различаются по количеству и расположению пораженных лимфатических узлов и наличию вируса герпеса человека 8, известного возбудителя в части случаев. Правильная классификация подтипа болезни Кастлемана важна, поскольку три подтипа значительно различаются по симптомам, клиническим проявлениям, механизму заболевания, подходу к лечению и прогнозу. Все формы включают в себя избыточную продукцию цитокинов и других воспалительных белков иммунной системой организма, а также характерные аномальные особенности лимфатических узлов, которые можно наблюдать под микроскопом. В Соединенных Штатах ежегодно диагностируется приблизительно от 4300 до 5200 новых случаев. [2]
Болезнь Кастлемана названа в честь Бенджамина Кастлемана , который впервые описал это заболевание в 1954 году. Сеть сотрудничества по болезни Кастлемана является крупнейшей организацией, занимающейся ускорением исследований и лечения болезни Кастлемана, а также улучшением ухода за пациентами. [3]
Болезнь Кастлемана (БК) может включать один или несколько увеличенных лимфатических узлов в одной области тела (уницентрическая БК, БКД) или может включать несколько увеличенных областей лимфатических узлов (мультицентрическая БК, БКД). [4] Врачи классифицируют заболевание по разным категориям в зависимости от количества увеличенных областей лимфатических узлов и основной причины. Существует четыре установленных подтипа болезни Кастлемана:
Уницентрическая болезнь Кастлемана (UCD) включает в себя один увеличенный лимфатический узел или несколько увеличенных лимфатических узлов в пределах одной области тела, которые демонстрируют микроскопические признаки, соответствующие болезни Кастлемана. Иногда ее также называют локализованной болезнью Кастлемана. [ необходима цитата ]
Точная причина UCD неизвестна [2] , но, по-видимому, она связана с генетическим изменением, которое происходит в ткани лимфатического узла, наиболее похоже на доброкачественную опухоль. Примерно в половине случаев UCD у людей не проявляется никаких симптомов (бессимптомное течение). Иногда симптомы возникают вторично из-за сдавливания окружающих структур быстро увеличивающимися лимфатическими узлами.
Однако у некоторых пациентов с UCD наблюдаются системные воспалительные симптомы, такие как лихорадка, утомляемость, ночная потливость, потеря веса и кожная сыпь, а также отклонения лабораторных показателей, такие как повышенный уровень С-реактивного белка. [5]
Хирургия рассматривается экспертами как вариант лечения первой линии для всех случаев UCD. Иногда удаление увеличенного лимфатического узла(ов) невозможно. Если хирургическое иссечение невозможно, лечение рекомендуется для пациентов с симптомами. Если симптомы вызваны сдавлением, рекомендуется ритуксимаб. Если симптомы вызваны воспалительным синдромом, рекомендуется терапия анти-интерлейкином-6 (ИЛ-6). Если эти методы лечения неэффективны, может потребоваться облучение. [6] [7]
При этой форме у пациентов наблюдаются множественные области увеличенных лимфатических узлов с характерными микроскопическими признаками, гриппоподобными симптомами и дисфункцией органов из-за избыточного количества цитокинов или воспалительных белков. MCD далее классифицируется на три категории в зависимости от основной причины: MCD, ассоциированная с POEMS, MCD, ассоциированная с HHV-8, и идиопатическая MCD (iMCD). [8]
Популяция раковых клеток, обнаруженная у пациентов с синдромом POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональное плазматическое клеточное расстройство и изменения кожи), может вызывать MCD у части пациентов, вырабатывая цитокины, которые инициируют цитокиновый шторм . У пациентов, у которых есть MCD, ассоциированное с POEMS, лечение должно быть направлено на синдром POEMS. [9]
Пациенты с MCD, ассоциированной с HHV-8, имеют множественные области увеличенных лимфатических узлов и эпизодические воспалительные симптомы из-за неконтролируемой инфекции HHV-8. MCD, ассоциированная с HHV-8, чаще всего диагностируется у ВИЧ-инфицированных или иным образом иммунодефицитных лиц, которые не способны контролировать инфекцию HHV-8. Таким образом, пациенты с MCD, ассоциированной с HHV-8, могут испытывать дополнительные симптомы, связанные с их ВИЧ-инфекцией или другими состояниями. Первоочередным лечением MCD, ассоциированной с HHV-8, является ритуксимаб, препарат, используемый для устранения типа иммунных клеток, называемых В-лимфоцитами. Он очень эффективен при MCD, ассоциированной с HHV-8, но иногда необходимы противовирусные препараты и/или цитотоксическая химиотерапия. [6]
Идиопатическая мультицентрическая болезнь Кастлемана (iMCD), которая является наиболее распространенной формой MCD, возникает по неизвестной причине. Нет никаких доказательств синдрома POEMS, HHV-8 или любого другого рака или инфекционного заболевания. Хотя все формы MCD включают избыточную продукцию цитокинов и цитокиновый шторм, iMCD имеет важные отличия в симптомах, течении заболевания и лечении от MCD, связанной с POEMS, и MCD, связанной с HHV-8. Первой линией лечения iMCD является терапия анти-IL-6 силтуксимабом (или тоцилизумабом, если силтуксимаб недоступен). Силтуксимаб является единственным одобренным FDA лечением iMCD, и у пациентов, которые реагируют на силтуксимаб, как правило, наблюдается долгосрочный ответ. У пациентов в критическом состоянии рекомендуются химиотерапия и кортикостероиды, если у пациента наблюдается прогрессирование заболевания во время приема силтуксимаба. [2] Примерно половина пациентов с iMCD не получает улучшения при терапии анти-IL-6. У пациентов, у которых силтуксимаб неэффективен, можно использовать другие методы лечения, такие как ритуксимаб и сиролимус. [10]
iMCD можно далее подразделить на три клинические подгруппы:
iMCD с синдромом TAFRO (iMCD-TAFRO): характеризуется острыми эпизодами тромбоцитопении , аносарки , лихорадки , почечной дисфункции или миелофиброза и органомегалии . [11]
iMCD с идиопатической плазмоцитарной лимфаденопатией (iMCD-IPL) : характеризуется тромбоцитозом, гипергаммаглобулинемией и более хроническим течением заболевания. [8]
iMCD, не указанное иное (iMCD-NOS) : диагностируется у пациентов с iMCD, у которых нет iMCD-TAFRO или iMCD-IPL. [12]
Болезнь Кастлемана определяется рядом характерных признаков, которые можно увидеть при микроскопическом анализе ( гистологии ) ткани увеличенных лимфатических узлов. [13] Изменения в тканях лимфатических узлов у пациентов с CD привели к 4 гистологическим классификациям:
UCD чаще всего демонстрирует гиалиновые сосудистые признаки, но также могут наблюдаться плазмацитарные признаки или сочетание признаков. [7] iMCD чаще демонстрирует плазмацитарные признаки, но также могут наблюдаться гиперваскулярные признаки или сочетание признаков. Считается, что все случаи MCD, связанные с HHV-8, демонстрируют плазмобластические признаки — похожие на плазмацитарные признаки, но с присутствием плазмобластов. [13] Клиническая полезность подтипирования болезни Кастлемана по гистологическим признакам не определена, поскольку гистологические подтипы не всегда предсказывают тяжесть заболевания или ответ на лечение. [13] Руководства не рекомендуют использовать гистологический подтип для принятия решений о лечении. Окрашивание ядерным антигеном, ассоциированным с латентностью (LANA-1) , маркером инфекции HHV-8 , следует измерять при всех формах болезни Кастлемана, но оно положительно только при MCD, ассоциированном с HHV-8. [15]
Заболевания, отличные от болезни Кастлемана, могут иметь схожие гистологические результаты в ткани лимфатических узлов, в том числе: [13]
Уницентрическая болезнь Кастлемана была впервые описана в серии случаев Бенджамином Кастлеманом в 1956 году. [16] К 1984 году было опубликовано несколько отчетов о случаях, описывающих многоцентровый вариант заболевания, а также некоторые отчеты, описывающие связь с саркомой Капоши . [17] В 1995 году была описана связь между HHV-8 и болезнью Кастлемана у пациентов с ВИЧ . [18] Официальные диагностические критерии и определение заболевания были установлены в 2016 году, что позволит лучше понять и иметь возможность надлежащим образом отслеживать и исследовать CD. В 2017 году впервые были установлены международные консенсусные диагностические критерии для идиопатической многоцентровой болезни Кастлемана (iMCD) . [13] В 2018 году были установлены первые руководящие принципы лечения iMCD. [19] В 2020 году были установлены первые основанные на доказательствах диагностические критерии и руководящие принципы лечения для уницентрической болезни Кастлемана.
Всемирный день болезни Каслмана был учрежден в 2018 году и отмечается ежегодно 23 июля. Эта дата была выбрана для первой серии случаев болезни Каслмана, описанной Бенджамином Каслманом, которая была опубликована в июле 1956 года [16], и диагностических критериев идиопатической мультицентрической болезни Каслмана, которые были опубликованы в журнале Blood 23 марта 2017 года [13].
Сеть сотрудничества по болезни Кастлмана (CDCN), основанная в 2012 году, является крупнейшей организацией, занимающейся болезнью Кастлмана. [20] Это глобальная инициатива, посвященная исследованию и лечению болезни Кастлмана (CD) и улучшению выживаемости всех пациентов с CD. CDCN работает над достижением этой цели, способствуя сотрудничеству между мировым исследовательским сообществом, мобилизуя ресурсы, стратегически инвестируя в высокоэффективные исследования и поддерживая пациентов и людей, которые их поддерживают. [21]