stringtranslate.com

Нейтронная захватная терапия рака

Нейтронозахватная терапия ( НЗТ ) — это тип радиотерапии для лечения локально инвазивных злокачественных опухолей, таких как первичные опухоли головного мозга , рецидивирующие раковые заболевания области головы и шеи , а также кожные и внекожные меланомы. Это двухэтапный процесс: во-первых , пациенту вводят препарат, локализующий опухоль, содержащий стабильный изотоп бор-10 ( 10B ), который имеет высокую склонность к захвату низкоэнергетических «тепловых» нейтронов . Поперечное сечение нейтронов 10B ( 3837 барн ) в 1000 раз больше, чем у других элементов, таких как азот, водород или кислород, которые встречаются в тканях. На втором этапе пациент облучается эпитепловыми нейтронами , источниками которых в прошлом были ядерные реакторы, а теперь — ускорители, которые производят более высокоэнергетические эпитепловые нейтроны. После потери энергии при проникновении в ткань полученные низкоэнергетические «тепловые» нейтроны захватываются атомами 10B . В результате реакции распада образуются альфа-частицы высокой энергии, которые убивают раковые клетки, поглотившие достаточное количество 10B .

Весь клинический опыт с NCT на сегодняшний день связан с бором-10; поэтому этот метод известен как бор-нейтронная захватная терапия ( BNCT ). [1] Использование другого нерадиоактивного изотопа, такого как гадолиний , было ограничено экспериментальными исследованиями на животных и не проводилось клинически. BNCT была оценена как альтернатива традиционной лучевой терапии злокачественных опухолей мозга, таких как глиобластомы , которые в настоящее время неизлечимы, а в последнее время и местно-распространенных рецидивирующих раковых заболеваний области головы и шеи и, гораздо реже, поверхностных меланом, в основном поражающих кожу и область половых органов. [1] [2] [3]

Бор-нейтронная захватная терапия

История

Джеймс Чедвик открыл нейтрон в 1932 году. Вскоре после этого Х. Дж. Тейлор сообщил, что ядра бора-10 обладают высокой склонностью захватывать низкоэнергетические «тепловые» нейтроны. Эта реакция вызывает ядерный распад ядер бора-10 на ядра гелия-4 (альфа-частицы) и ионы лития-7. [4] В 1936 году Дж. Л. Лохер, ученый из Института Франклина в Филадельфии, штат Пенсильвания, осознал терапевтический потенциал этого открытия и предположил, что этот конкретный тип реакции захвата нейтронов может быть использован для лечения рака. [5] [1] Уильям Свит, нейрохирург из Массачусетской больницы общего профиля, первым предположил возможность использования БНЗТ для лечения злокачественных опухолей мозга, чтобы оценить БНЗТ для лечения самой злокачественной из всех опухолей мозга, мультиформной глиобластомы (GBMs), используя буру в качестве агента доставки бора в 1951 году. [6] Впоследствии клиническое испытание было инициировано Ли Фарром с использованием специально сконструированного ядерного реактора в Брукхейвенской национальной лаборатории [7] в Лонг-Айленде, Нью-Йорк, США. Другое клиническое испытание было инициировано в 1954 году Свитом в Массачусетской больнице общего профиля с использованием исследовательского реактора в Массачусетском технологическом институте (MIT) в Бостоне. [6]

Ряд исследовательских групп по всему миру продолжили ранние новаторские клинические исследования Свита и Фарра, а затем и пионерские клинические исследования Хироши Хатанаки (畠中洋) в 1960-х годах для лечения пациентов с опухолями мозга. [8] С тех пор клинические испытания проводились в ряде стран, включая Японию, США, Швецию, Финляндию, Чешскую Республику, Тайвань и Аргентину. После ядерной аварии на Фукусиме (2011) клиническая программа перешла от реакторного источника нейтронов к ускорителям, которые производили нейтроны высокой энергии, которые термализуются по мере проникновения в ткани. [ необходима ссылка ]

Основные принципы

Терапия нейтронным захватом — это бинарная система, которая состоит из двух отдельных компонентов для достижения терапевтического эффекта. Каждый компонент сам по себе не является опухолецидным, но в сочетании они могут быть крайне смертоносными для раковых клеток.

1) Соединение бора (b) избирательно поглощается раковыми клетками. 2) Нейтронный пучок (n) направляется на место рака. 3) Бор поглощает нейтрон. 4) Бор распадается, испуская убивающее рак излучение.

BNCT основана на реакциях ядерного захвата и распада, которые происходят, когда нерадиоактивный бор-10 , который составляет приблизительно 20% природного элементарного бора, облучается нейтронами соответствующей энергии для получения возбужденного бора-11 ( 11 B*). Он подвергается радиоактивному распаду с образованием высокоэнергетических альфа-частиц ( ядра 4 He) и высокоэнергетических ядер лития-7 ( 7 Li). Ядерная реакция выглядит следующим образом: [ необходима цитата ]

10 B + nth → [ 11 B] *→ α + 7 Li + 2,31 МэВ

Как альфа-частицы, так и ядра лития производят близко расположенные ионизации в непосредственной близости от реакции, с диапазоном 5–9  мкм . Это приблизительно диаметр клетки-мишени, и, таким образом, летальность реакции захвата ограничивается клетками, содержащими бор. Таким образом, БНЗТ можно рассматривать как биологически и физически направленный тип лучевой терапии. Успех БНЗТ зависит от селективной доставки достаточных количеств 10B к опухоли, при этом лишь небольшие количества локализуются в окружающих нормальных тканях. [8] Таким образом, нормальные ткани, если они не захватили достаточное количество бора-10, могут быть избавлены от реакций захвата и распада нейтронов. Однако толерантность нормальной ткани определяется реакциями ядерного захвата, которые происходят с водородом и азотом нормальной ткани. [8]

Было синтезировано большое разнообразие агентов доставки бора. [9] Первый, который в основном использовался в Японии, представляет собой полиэдрический анион борана, борокаптат натрия или BSH ( Na 2 B 12 H 11 SH ), а второй — дигидроксиборильное производное фенилаланина , называемое борофенилаланином или BPA. Последний использовался во многих клинических испытаниях. После введения BPA или BSH путем внутривенной инфузии место опухоли облучается нейтронами, источником которых до недавнего времени были специально разработанные ядерные реакторы, а теперь — ускорители нейтронов. До 1994 года низкоэнергетические (< 0,5 эВ ) тепловые нейтронные пучки использовались в Японии [10] и США [6] [7], но поскольку они имеют ограниченную глубину проникновения в ткани, более высокоэнергетические (> 0,5 эВ < 10 кэВ) эпитепловые нейтронные пучки, которые имеют большую глубину проникновения, использовались в клинических испытаниях в США [11] [12] Европе [13] [14] Японии [15] [16] Аргентине, Тайване и Китае до недавнего времени, когда ускорители заменили реакторы. Теоретически БНЗТ является высокоселективным типом лучевой терапии , которая может воздействовать на опухолевые клетки, не вызывая радиационного повреждения соседних нормальных клеток и тканей. Дозы до 60–70  грей (Гр) могут быть доставлены к опухолевым клеткам за одно или два применения по сравнению с 6–7 неделями для обычного фракционированного внешнего облучения фотонами. Однако эффективность БНЗТ зависит от относительно однородного клеточного распределения 10B внутри опухоли, а точнее, внутри составляющих ее клеток, и это по-прежнему одна из главных нерешенных проблем, ограничивающих ее успех. [1]

Радиобиологические соображения

Дозы облучения опухолевых и нормальных тканей при БНЗТ обусловлены депонированием энергии от трех типов прямого ионизирующего излучения, которые различаются по линейной передаче энергии (ЛПЭ), которая представляет собой скорость потери энергии вдоль пути ионизирующей частицы: [ необходима ссылка ]

1. Гамма-лучи с низкой ЛПЭ , возникающие в основном в результате захвата тепловых нейтронов атомами водорода нормальных тканей [ 1 H(n,γ) 2 H];

2. Протоны с высокой ЛПЭ , образующиеся при рассеянии быстрых нейтронов и при захвате тепловых нейтронов атомами азота [ 14 N(n,p) 14 C]; и

3. Высоколинейная ЛПЭ, более тяжелые заряженные альфа-частицы (очищенные ядра гелия [ 4He ]) и ионы лития -7, высвобождаемые как продукты реакций захвата и распада тепловых нейтронов с 10B [ 10B (n,α) 7Li ].

Поскольку и опухоль, и окружающие ее нормальные ткани присутствуют в поле облучения, даже при идеальном эпитермическом нейтронном пучке будет неизбежная неспецифическая фоновая доза, состоящая как из излучения с высокой, так и с низкой ЛПЭ. Однако более высокая концентрация 10 В в опухоли приведет к тому, что она получит более высокую общую дозу, чем соседние нормальные ткани, что является основой терапевтического эффекта БНЗТ. [17] Общая доза облучения в Гр, доставленная в любую ткань, может быть выражена в единицах фотонного эквивалента как сумма каждого из компонентов дозы с высокой ЛПЭ, умноженная на весовые коэффициенты (Гр w ), которые зависят от повышенной радиобиологической эффективности каждого из этих компонентов. [ необходима цитата ]

Клиническая дозиметрия

Биологические весовые коэффициенты использовались во всех последних клинических испытаниях у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности с использованием борофенилаланина (BPA) в сочетании с эпитермальным нейтронным пучком. Часть дозы облучения кожи головы 10 B(n,α) 7 Li была основана на измеренной концентрации бора в крови во время BNCT, предполагая соотношение концентрации бора в крови и коже головы 1,5:1 и фактор биологической эффективности соединения (CBE) для BPA в коже 2,5. Относительная биологическая эффективность (RBE) или фактор CBE 3,2 использовался во всех тканях для компонентов пучка с высокой ЛПЭ, таких как альфа-частицы. Фактор RBE используется для сравнения биологической эффективности различных типов ионизирующего излучения. Компоненты с высокой ЛПЭ включают протоны, возникающие в результате реакции захвата с нормальным азотом ткани, и протоны отдачи, возникающие в результате столкновения быстрых нейтронов с водородом. [17] Необходимо подчеркнуть, что распределение в тканях агента доставки бора у людей должно быть аналогичным распределению в экспериментальной модели животных, чтобы использовать экспериментально полученные значения для оценки доз облучения для клинического облучения. [17] [18] Для получения более подробной информации, касающейся вычислительной дозиметрии и планирования лечения , заинтересованные читатели могут обратиться к всеобъемлющему обзору по этой теме. [19]

Средства доставки бора

Разработка агентов доставки бора для BNCT началась в начале 1960-х годов и является постоянной и трудной задачей. Было синтезировано несколько агентов доставки, содержащих бор-10, для потенциального использования в BNCT. [9] [20] [21] Наиболее важными требованиями для успешного агента доставки бора являются:

Однако по состоянию на 2021 год ни один агент доставки бора не удовлетворяет всем этим критериям. С развитием новых методов химического синтеза и повышением знаний о биологических и биохимических требованиях, необходимых для эффективного агента и способов его доставки, появилось большое разнообразие новых агентов бора (см. примеры в Таблице 1). Однако только одно из этих соединений когда-либо было испытано на крупных животных, и только боронофенилаланин (BPA) и борокаптат натрия (BSH) использовались клинически. [1]

a Агенты доставки не перечислены в каком-либо порядке, который указывает на их потенциальную полезность для BNCT. Ни один из этих агентов не был оценен на животных крупнее мышей и крыс, за исключением борированного порфирина (BOPP), который также был оценен на собаках. Однако из-за тяжелой токсичности BOPP для собак дальнейшие исследования не проводились.
b См. Barth, RF, Mi, P., and Yang, W., Boron delivery agents for neutron capture therapy of cancer, Cancer Communications, 38:35 ( doi :10.1186/s40880-018-0299-7), 2018 для обновленного обзора.
c Сокращения, используемые в этой таблице, определены следующим образом: BNCT, бор-нейтронозахватная терапия; ДНК, дезоксирибонуклеиновая кислота; EGF, эпидермальный фактор роста; EGFR, рецептор эпидермального фактора роста; MoAbs, моноклональные антитела; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов.

Основной проблемой в разработке агентов доставки бора была необходимость селективного нацеливания на опухоль для достижения концентраций бора (20-50 мкг/г опухоли), достаточных для получения терапевтических доз радиации в месте опухоли с минимальной радиацией, доставляемой в нормальные ткани. Избирательное разрушение клеток инфильтративной опухоли (глиомы) в присутствии нормальных клеток мозга представляет собой еще большую проблему по сравнению со злокачественными новообразованиями в других местах организма. Злокачественные глиомы сильно инфильтрируют нормальный мозг, гистологически разнообразны, гетерогенны по своему геномному профилю, и поэтому очень трудно уничтожить их все. [6]

Гадолиний-нейтронозахватная терапия (Gd NCT)

Также был определенный интерес к возможному использованию гадолиния -157 ( 157 Gd) в качестве агента захвата для NCT по следующим причинам: [22] Во-первых , и прежде всего, его очень высокое сечение захвата нейтронов 254 000 барн . Во-вторых , соединения гадолиния, такие как Gd-DTPA (гадопентетат димеглюмин Магневист), обычно использовались в качестве контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии (МРТ) опухолей мозга и показали высокое поглощение клетками опухоли мозга в культуре тканей ( in vitro ). [23] В-третьих , гамма-лучи и внутренняя конверсия, а также электроны Оже являются продуктами реакции захвата 157 Gd(n,γ) 158 Gd ( 157 Gd + n th (0,025 эВ) → [ 158 Gd] → 158 Gd + γ + 7,94 МэВ). Хотя гамма-лучи имеют большую длину пути, на порядки большую глубину проникновения по сравнению с альфа-частицами, другие продукты излучения (внутренняя конверсия и электроны Оже ) имеют длину пути около одного диаметра клетки и могут напрямую повреждать ДНК . Поэтому было бы очень выгодно для производства повреждений ДНК, если бы 157 Gd был локализован внутри ядра клетки. Однако возможность включения гадолиния в биологически активные молекулы очень ограничена, и было оценено только небольшое количество потенциальных агентов доставки для Gd NCT. [24] [25] Относительно мало исследований с Gd было проведено на экспериментальных животных по сравнению с большим количеством исследований с соединениями, содержащими бор (таблица 1), которые были синтезированы и оценены на экспериментальных животных ( in vivo ). Хотя in vitro активность была продемонстрирована с использованием содержащего Gd контрастного вещества для МРТ Магневист в качестве агента доставки Gd [26], существует очень мало исследований, демонстрирующих эффективность Gd NCT в экспериментальных моделях опухолей животных [25] [27], и, как свидетельствует отсутствие ссылок в литературе, по состоянию на 2019 год Gd NCT не применялся в клинических условиях у людей.

Источники нейтронов

Клинические исследования с использованием ядерных реакторов в качестве источников нейтронов

До 2014 года источники нейтронов для НЗТ ограничивались ядерными реакторами . [28] Нейтроны, получаемые из реакторов, классифицируются в соответствии с их энергией как тепловые (E n < 0,5 эВ), эпитермические (0,5 эВ < E n < 10 кэВ) или быстрые (E n > 10 кэВ). Тепловые нейтроны являются наиболее важными для БНЗТ, поскольку они обычно инициируют реакцию захвата 10 B(n,α) 7 Li. Однако, поскольку они имеют ограниченную глубину проникновения, эпитермические нейтроны, которые теряют энергию и попадают в тепловой диапазон при проникновении в ткани, не используются для клинической терапии, за исключением опухолей кожи, таких как меланома. [ необходима цитата ]

Были разработаны и использованы в клинических условиях ряд ядерных реакторов с очень хорошим качеством нейтронного пучка. К ним относятся: [ необходимая цитата ]

  1. Институт исследовательского реактора Киотского университета (KURRI) в Куматори, Япония;
  2. Исследовательский реактор Массачусетского технологического института (MITR) ;
  3. исследовательский реактор FiR1 (Triga Mk II) в Техническом исследовательском центре VTT, Эспоо, Финляндия;
  4. реактор RA-6 CNEA в Барилоче, Аргентина;
  5. высокопоточный реактор (HFR) в Петтене в Нидерландах; и
  6. Реактор открытого типа Tsing Hua (THOR) в Национальном университете Tsing Hua, Синьчжу, Тайвань. [29]
  7. JRR-4 в Японском агентстве по атомной энергии, Токай, ЯПОНИЯ
  8. Компактный внутрибольничный нейтронный облучатель (IHNI) в отдельно стоящем здании в Пекине, Китай. [30]

По состоянию на май 2021 года только реакторы в Аргентине, Китае и Тайване все еще используются в клинических целях. Ожидается, что начиная с 2022 года клинические исследования в Финляндии будут использовать ускорительный источник нейтронов, разработанный и изготовленный в США компанией Neutron Therapeutics, Дэнверс, Массачусетс.

Клинические исследования БНЗТ при опухолях головного мозга

Ранние исследования в США и Японии

Лишь в 1950-х годах Фарр в Брукхейвенской национальной лаборатории (BNL) в Нью-Йорке [7] и Суит и Браунелл в Массачусетской больнице общего профиля (MGH) провели первые клинические испытания с использованием ядерного реактора (MITR) Массачусетского технологического института (MIT) [31] и нескольких различных низкомолекулярных соединений бора в качестве агента доставки бора. [32] Однако результаты этих исследований оказались разочаровывающими, и никаких дальнейших клинических испытаний в Соединенных Штатах не проводилось до 1990-х годов.

После двухлетней стипендии Фулбрайта в лаборатории Свита в MGH, в 1967 году в Японии Хироши Хатанака начал клинические исследования. Он использовал низкоэнергетический пучок тепловых нейтронов, который имел слабые проникающие свойства в ткани, и борокаптат натрия (BSH) в качестве агента доставки бора, который был оценен как агент доставки бора Альбертом Солоуэем в MGH. [33] В процедуре Хатанаки [34] как можно большая часть опухоли была хирургически резецирована («дебулькинг»), и через некоторое время после этого BSH вводился путем медленной инфузии, обычно внутриартериально, но позже внутривенно. Через 12–14 часов БНЗТ была проведена на одном или другом из нескольких различных ядерных реакторов с использованием низкоэнергетических пучков тепловых нейтронов. Слабая проникающая способность пучков тепловых нейтронов в ткани обусловила необходимость отражения кожи и поднятия костного лоскута для непосредственного облучения обнаженного мозга. Эту процедуру впервые применили Свит и его коллеги.

Около 200+ пациентов прошли лечение у Хатанаки, а затем и у его коллеги Накагавы. [10] Из-за неоднородности популяции пациентов с точки зрения микроскопической диагностики опухоли и ее степени , размера и способности пациентов выполнять обычные повседневные действия ( статус работоспособности по Карновскому ) не представлялось возможным сделать окончательные выводы об эффективности терапии. Однако данные о выживаемости были не хуже, чем полученные при стандартной терапии в то время, и было несколько пациентов, которые выжили в течение длительного времени, и, скорее всего, они излечились от своих опухолей мозга. [10]

Дальнейшие клинические исследования в США и Японии

BNCT пациентов с опухолями головного мозга была возобновлена ​​в Соединенных Штатах в середине 1990-х годов Чананой, Диасом и Кодерре [11] и их коллегами в Брукхейвенской национальной лаборатории с использованием Брукхейвенского медицинского исследовательского реактора (BMRR) и в Гарвардском/Массачусетском технологическом институте (MIT) с использованием исследовательского реактора MIT (MITR) . [12] Впервые BPA был использован в качестве агента доставки бора, а пациенты облучались коллимированным пучком более высокоэнергетических эпитермических нейтронов, которые обладали большими проникающими свойствами в ткани, чем тепловые нейтроны. Исследовательская группа под руководством Заменгофа в Медицинском центре Бет Исраэль Дьяконесс/Гарвардской медицинской школе и MIT была первой, кто использовал эпитермический нейтронный пучок для клинических испытаний. Первоначально лечили пациентов с кожной меланомой, а затем это исследование было расширено и включило пациентов с опухолями головного мозга, в частности, меланомы, метастатической в ​​головном мозге, и первичных глиобластом (GBM). В состав исследовательской группы входили Отто Харлинг из Массачусетского технологического института и радиоонколог Пол Буссе из Медицинского центра Beth Israel Deaconess в Бостоне. Всего исследовательская группа Гарварда и Массачусетского технологического института провела лечение 22 пациентов. Пять пациентов с кожной меланомой также прошли лечение с использованием эпитермального нейтронного пучка на исследовательском реакторе Массачусетского технологического института (MITR-II), а впоследствии пациенты с опухолями головного мозга прошли лечение с использованием переработанного пучка на реакторе Массачусетского технологического института, который обладал гораздо более высокими характеристиками, чем оригинальный пучок MITR-II, и BPA в качестве агента захвата. Клинические результаты случаев, прошедших лечение в Гарварде и Массачусетском технологическом институте, были обобщены Буссе. [12] Хотя лечение хорошо переносилось, не было выявлено существенных различий в среднем времени выживания (СВВ) пациентов, которым проводилась БНЗТ, по сравнению с теми, кто получал традиционное внешнее рентгеновское облучение. [12]

Син-ичи Миятаке и Синдзи Кавабата из Медицинского колледжа Осаки в Японии [15] [16] провели обширные клинические исследования с использованием BPA (500 мг/кг) как отдельно, так и в сочетании с BSH (100 мг/кг), вводимого внутривенно (iv) в течение 2 часов, с последующим нейтронным облучением в Институте исследовательского реактора Киотского университета (KURRI). Среднее время выживания (MST) 10 пациентов с глиомами высокой степени злокачественности в первом из их испытаний составило 15,6 месяцев, с одним долгоживущим (>5 лет). [16] Основываясь на экспериментальных данных на животных, [35] которые показали, что BNCT в сочетании с рентгеновским облучением обеспечивает более высокую выживаемость по сравнению с BNCT отдельно, Миятаке и Кавабата объединили BNCT, как описано выше, с рентгеновским усилением. [15] Общая доза составляла от 20 до 30 Гр, разделенная на 2 Гр ежедневных фракций. MST этой группы пациентов составило 23,5 месяца, и не наблюдалось никакой значительной токсичности, кроме потери волос (алопеции). Однако у значительной подгруппы этих пациентов, у большой доли которых был мелкоклеточный вариант глиобластомы, развилась диссеминация опухолей в спинномозговой жидкости. [36] Миятаке и его коллеги также лечили когорту из 44 пациентов с рецидивирующими менингиомами высокой степени злокачественности (HGM), которые были рефрактерны ко всем другим терапевтическим подходам. [37] Клинический режим состоял из внутривенного введения борофенилаланина за два часа до нейтронного облучения в Институте исследовательского реактора Киотского университета в Куматори, Япония. Эффективность определялась с использованием рентгенологических данных об уменьшении опухоли, общей выживаемости (OS) после первоначальной диагностики, OS после BNCT и рентгенологических моделей, связанных с неудачей лечения. Медиана OS после BNCT составила 29,6 месяцев и 98,4 месяцев после постановки диагноза. Лучшие ответы наблюдались у пациентов с опухолями более низкой степени злокачественности. У 35 из 36 пациентов наблюдалось уменьшение размеров опухоли, а медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 13,7 месяцев. У пациентов наблюдался хороший локальный контроль опухолей, о чем свидетельствует тот факт, что только у 22,2% из них наблюдался локальный рецидив опухолей. Из этих результатов был сделан вывод, что BNCT эффективна для локального контроля роста опухоли, уменьшения размеров опухоли и улучшения выживаемости с приемлемой безопасностью у пациентов с терапевтически рефрактерными HGM.

В другом японском исследовании, проведенном Ямамото и соавторами, BPA и BSH вводились в течение 1 часа, а затем проводилась BNCT на реакторе Japan Research Reactor (JRR)-4. [38] Пациенты впоследствии получали рентгеновскую стимуляцию после завершения BNCT. Общее медианное время выживаемости (MeST) составило 27,1 месяца, а показатели выживаемости в течение 1 года и 2 лет составили 87,5 и 62,5% соответственно. Согласно отчетам Миятаке, Кавабаты и Ямамото, сочетание BNCT с рентгеновской стимуляцией может дать значительный терапевтический эффект. Однако необходимы дальнейшие исследования для оптимизации этой комбинированной терапии отдельно или в сочетании с другими подходами, включая химио- и иммунотерапию, и для ее оценки с использованием более крупной популяции пациентов. [39]

Клинические исследования в Финляндии

Технологические и физические аспекты финской программы BNCT были подробно описаны Саволайненом и др. [43] Группа врачей под руководством Хейкки Йоэнсуу и Леены Канкаанранта, а также инженеров-атомщиков под руководством Иро Аутеринен и Ханны Койвуноро в Центральной больнице Хельсинкского университета и Техническом исследовательском центре VTT в Финляндии провели лечение приблизительно 200+ пациентов с рецидивирующими злокачественными глиомами ( глиобластомами ) и раком головы и шеи, которые прошли стандартную терапию, рецидивировали и впоследствии получили BNCT во время рецидива с использованием BPA в качестве агента доставки бора. [13] [14] Медианное время до прогрессирования у пациентов с глиомами составило 3 месяца, а общее время MeST составило 7 месяцев. Трудно сравнивать эти результаты с другими зарегистрированными результатами у пациентов с рецидивирующими злокачественными глиомами, но они являются отправной точкой для будущих исследований с использованием BNCT в качестве терапии спасения у пациентов с рецидивирующими опухолями. По разным причинам, в том числе финансовым, [44] никаких дальнейших исследований на этом объекте не проводилось, и он был выведен из эксплуатации. Однако был установлен новый объект для лечения БНЗТ с использованием ускорителя, разработанного и изготовленного Neutron Therapeutics. [45] Этот ускоритель был специально разработан для использования в больнице, и лечение БНЗТ и клинические исследования будут проводиться там после завершения дозиметрических исследований в 2021 году. Ожидается, что на объекте будут проходить лечение как финские, так и иностранные пациенты. [46] [47] [48]

Клинические исследования в Швеции

В заключение этого раздела о лечении опухолей мозга методом БНЗТ с использованием реакторных источников нейтронов, будет кратко изложено клиническое исследование, проведенное Стенстамом, Скёльдом, Капалой и их коллегами в Стадсвике, Швеция, с использованием эпитермального нейтронного пучка, произведенного ядерным реактором Стадсвик, который обладал большими свойствами проникновения в ткани, чем тепловые пучки, первоначально использовавшиеся в Соединенных Штатах и ​​Японии. Это исследование значительно отличалось от всех предыдущих клинических исследований тем, что общее количество вводимого БФА было увеличено (900 мг/кг), и он вводился внутривенно в течение 6 часов. Это было основано на экспериментальных исследованиях животных на крысах с глиомой, демонстрирующих повышенное поглощение БФА путем инфильтрации опухолевых клеток после 6-часовой инфузии. [33] [40] [41] [49] Более длительное время инфузии БФА хорошо переносилось 30 пациентами, которые были включены в это исследование. Всех лечили двумя полями, а средняя доза на весь мозг составила 3,2–6,1 Гр (взвешенная), а минимальная доза на опухоль варьировалась от 15,4 до 54,3 Гр (в час). Среди шведских исследователей возникли некоторые разногласия относительно оценки результатов. На основании неполных данных о выживаемости MeST был зарегистрирован как 14,2 месяца, а время до прогрессирования опухоли составило 5,8 месяцев. [40] Однако более тщательное изучение [41] полных данных о выживаемости показало, что MeST составил 17,7 месяцев по сравнению с 15,5 месяцами, которые были зарегистрированы для пациентов, получавших стандартную терапию хирургического вмешательства с последующей лучевой терапией (ЛТ) и препаратом темозоломид (ТМЗ). [50] Кроме того, частота побочных эффектов была ниже после БНЗТ (14%), чем после одной лучевой терапии (ЛТ) (21%), и оба эти явления были ниже, чем те, которые наблюдались после ЛТ в сочетании с ТМЗ. Если эти данные об улучшении выживаемости, полученные с использованием более высокой дозы BPA и 6-часового времени инфузии, будут подтверждены другими, желательно в рандомизированном клиническом исследовании , это может стать значительным шагом вперед в БНЗТ опухолей головного мозга, особенно в сочетании с фотонным усилением.

Клинические исследования БНЗТ при экстракраниальных опухолях

Рак головы и шеи

Самым важным клиническим достижением за последние 15 лет [51] стало применение BNCT для лечения пациентов с рецидивирующими опухолями области головы и шеи, у которых не действовала никакая другая терапия. Эти исследования были впервые начаты Като и др. в Японии [51] [52] , а затем за ними последовали несколько других японских групп, а также Канкаанранта, Йоэнсуу, Аутеринен, Койвуноро и их коллеги в Финляндии. [14] Во всех этих исследованиях в качестве агента доставки бора использовался BPA, обычно в одиночку, но иногда в сочетании с BSH. Была пролечена очень разнородная группа пациентов с различными гистопатологическими типами опухолей, у большинства из которых были рецидивирующие плоскоклеточные карциномы. Като и др. сообщили о серии из 26 пациентов с далеко зашедшим раком, для которых не было дополнительных вариантов лечения. [51] Либо BPA + BSH, либо только BPA вводили путем 1 или 2 ч внутривенной инфузии, а затем проводили BNCT с использованием эпитермального луча. В этой серии были полные регрессии в 12 случаях, 10 частичных регрессий и прогрессирование в 3 случаях. MST составило 13,6 месяцев, а 6-летняя выживаемость составила 24%. Значительные осложнения, связанные с лечением («неблагоприятные» события), включали транзиторный мукозит, алопецию и, редко, некроз мозга и остеомиелит.

Канкаанранта и др. сообщили о своих результатах в проспективном исследовании фазы I/II 30 пациентов с неоперабельными, локально рецидивирующими плоскоклеточными карциномами области головы и шеи. [14] Пациенты получили либо два, либо, в некоторых случаях, один курс лечения БНЗТ с использованием BPA (400 мг/кг), вводимого внутривенно в течение 2 часов, с последующим нейтронным облучением. Из 29 обследованных пациентов было 13 полных и 9 частичных ремиссий, с общим уровнем ответа 76%. Наиболее частыми нежелательными явлениями были оральный мукозит, боль в полости рта и усталость. На основании клинических результатов был сделан вывод, что БНЗТ была эффективна для лечения неоперабельных, ранее облученных пациентов с раком головы и шеи. Некоторые ответы были длительными, но прогрессирование было обычным, обычно в месте ранее рецидивирующей опухоли. Как ранее указывалось в разделе об источниках нейтронов, все клинические исследования были завершены в Финляндии по разным причинам, включая экономические трудности двух компаний, непосредственно участвовавших в исследовании, VTT и Boneca. Однако клинические исследования с использованием источника ускорительных нейтронов, разработанного и изготовленного Neutron Therapeutics и установленного в университетской больнице Хельсинки, должны быть полностью функциональны к 2022 году. [45] Наконец, группа на Тайване , возглавляемая Лин-Вэй Вангом и его коллегами в главном госпитале ветеранов Тайбэя, провела лечение 17 пациентов с локально рецидивирующим раком головы и шеи в реакторе открытого бассейна Цинхуа (THOR) Национального университета Цинхуа . [53] Двухлетняя общая выживаемость составила 47%, а двухлетний локорегиональный контроль — 28%. Продолжаются дальнейшие исследования для дальнейшей оптимизации режима лечения.

Другие типы опухолей

Меланома и экстрамаммарный синдром Педжета

Другие внечерепные опухоли, которые лечились с помощью BNCT, включают злокачественные меланомы . Первоначальные исследования были проведены в Японии покойным Ютакой Мишимой и его клинической группой на кафедре дерматологии в Университете Кобе [54] с использованием локально вводимого BPA и пучка тепловых нейтронов. Важно отметить, что именно Мишима первым использовал BPA в качестве агента доставки бора, и этот подход впоследствии был распространен на другие типы опухолей на основе экспериментальных исследований на животных Кодерре и др. в Брукхейвенской национальной лаборатории. [55] Локальный контроль был достигнут почти у всех пациентов, и некоторые из них излечились от своих меланом. Пациенты с меланомой области головы и шеи, вульвы и экстрамаммарной болезнью Педжета генитальной области лечились Хирацукой и др. с многообещающими клиническими результатами. [56] Первое клиническое испытание BNCT в Аргентине для лечения меланом было проведено в октябре 2003 года [57] , и с тех пор несколько пациентов с кожными меланомами прошли лечение в рамках клинического испытания фазы II на ядерном реакторе RA-6 в Барилоче. Нейтронный пучок имеет смешанный спектр тепловых-гипертермических нейтронов, который может использоваться для лечения поверхностных опухолей. [57] Внутрибольничный нейтронный облучатель (IHNI) в Пекине использовался для лечения небольшого числа пациентов с кожными меланомами с полным ответом первичного поражения и без признаков позднего лучевого поражения в течение 24+-месячного периода наблюдения. [58]

Колоректальный рак

Двое пациентов с раком толстой кишки, который распространился на печень, лечились Зонтой и его коллегами в Университете Павии в Италии. [59] Первого лечили в 2001 году, а второго — в середине 2003 года. Пациентам сделали внутривенную инфузию BPA, после чего удалили печень (гепатэктомию), которая была облучена вне тела (экстракорпоральная БНЗТ), а затем повторно трансплантирована пациенту. Первый пациент чувствовал себя замечательно и прожил более 4 лет после лечения, но второй умер в течение месяца от сердечных осложнений. [60] Очевидно, что это очень сложный подход к лечению метастазов в печени, и маловероятно, что он когда-либо будет широко использоваться. Тем не менее, хорошие клинические результаты у первого пациента подтвердили принцип . Наконец, Янаги и его коллеги из Фармацевтического университета Мэйдзи в Японии лечили нескольких пациентов с рецидивирующим раком прямой кишки с помощью БНЗТ. Хотя долгосрочных результатов не сообщалось, были получены данные о краткосрочных клинических ответах. [61]

Ускорители как источники нейтронов

Ускорители в настоящее время являются основным источником эпитепловых нейтронов для клинической БНЗТ. Первые статьи, касающиеся их возможного использования, были опубликованы в 1980-х годах, и, как резюмируют Блю и Янч, [62] эта тема стала активной областью исследований в начале 2000-х годов. Однако именно ядерная катастрофа на Фукусиме в Японии в 2011 году дала толчок их развитию для клинического использования. Ускорители также могут использоваться для получения эпитепловых нейтронов. Сегодня несколько источников нейтронов на основе ускорителей (ABNS) коммерчески доступны или находятся в стадии разработки. Большинство существующих или планируемых систем используют либо реакцию лития-7, 7 Li(p,n) 7 Be, либо реакцию бериллия-9, 9 Be(p,n) 9 B, для генерации нейтронов, хотя рассматривались и другие ядерные реакции. [63] Реакция лития-7 требует ускорителя протонов с энергией от 1,9 до 3,0 МэВ, в то время как реакция бериллия-9 обычно использует ускорители с энергией от 5 до 30 МэВ. Помимо более низкой энергии протонов, которая требуется для реакции лития-7, ее главным преимуществом является более низкая энергия образующихся нейтронов. Это, в свою очередь, позволяет использовать меньшие замедлители, «более чистые» нейтронные пучки и уменьшенную активацию нейтронов. Преимущества реакции бериллия-9 включают упрощенную конструкцию и утилизацию мишени, длительное время жизни мишени и меньший требуемый ток протонного пучка.

Поскольку протонные пучки для БНЗТ довольно мощные (~20-100 кВт), мишень, генерирующая нейтроны, должна включать охлаждающие системы, способные безопасно и надежно отводить тепло, чтобы защитить мишень от повреждений. В случае лития-7 это требование особенно важно из-за низкой температуры плавления и химической летучести материала мишени. Для решения этой проблемы использовались струи жидкости, микроканалы и вращающиеся мишени. Несколько исследователей предложили использовать мишени из жидкого лития-7, в которых материал мишени также выполняет функцию охладителя. [64] [65] В случае бериллия-9 можно использовать «тонкие» мишени, в которых протоны останавливаются и отдают большую часть своей энергии в охлаждающую жидкость. Деградация мишени из-за воздействия пучка («вздутие») — еще одна проблема, которую необходимо решить, либо путем использования слоев материалов, устойчивых к вздутию, либо путем распределения протонов по большой площади мишени. Поскольку ядерные реакции дают нейтроны с энергией от < 100 кэВ до десятков МэВ, необходимо использовать узел формирования пучка (BSA) [66] для замедления, фильтрации, отражения и коллимации нейтронного пучка для достижения желаемого эпитермического энергетического диапазона, размера и направления нейтронного пучка. BSA обычно состоят из ряда материалов с желаемыми ядерными свойствами для каждой функции. Хорошо спроектированный BSA должен максимизировать выход нейтронов на протон, минимизируя загрязнение быстрыми нейтронами, тепловыми нейтронами и гамма-излучением. Он также должен создавать резко ограниченный и в целом направленный вперед пучок, позволяющий гибко позиционировать пациента относительно апертуры. [67] Одной из ключевых проблем для ABNS является продолжительность времени лечения: в зависимости от интенсивности нейтронного пучка лечение может занять до часа и более. Поэтому желательно сократить время лечения как для комфорта пациента во время иммобилизации, так и для увеличения количества пациентов, которых можно лечить в течение 24-часового периода. Увеличение интенсивности нейтронного пучка при том же протонном токе путем регулировки BSA часто достигается за счет снижения качества пучка (более высокие уровни нежелательных быстрых нейтронов или гамма-лучей в пучке или плохая коллимация пучка). Поэтому увеличение протонного тока, подаваемого системами ABNS BNCT, остается ключевой целью программ развития технологий.

В таблице ниже приведены существующие или планируемые установки ABNS для клинического использования (обновлено в июне 2021 г.).

Клинические исследования с использованием источников ускорительных нейтронов

Лечение рецидивирующих злокачественных глиом

Самым большим достижением в продвижении БНЗТ в клинической практике стало внедрение в Японии источников нейтронов на основе циклотрона (c-BNS). Син-ити Миятаке и Синдзи Кавабата проложили путь лечению пациентов с рецидивирующими глиобластомами (GBM). [69] [70] В своем клиническом исследовании фазы II они использовали ускоритель Sumitomo Heavy Industries в Осакском медицинском колледже, Кансайском медицинском центре БНЗТ для лечения в общей сложности 24 пациентов. [69] Эти пациенты были в возрасте от 20 до 75 лет, и все они ранее получали стандартное лечение, состоящее из хирургического вмешательства с последующей химиотерапией темозоломидом (TMZ) и традиционной лучевой терапией. Они были кандидатами на лечение БНЗТ, поскольку их опухоли рецидивировали и увеличивались в размерах. Они получили внутривенную инфузию запатентованной формулы 10B -обогащенного борофенилаланина («Борофалан», StellaPharma Corporation, Осака, Япония) перед нейтронным облучением. Первичной конечной точкой этого исследования была годичная выживаемость после BNCT, которая составила 79,2%, а медианная общая выживаемость составила 18,9 месяцев. На основании этих результатов был сделан вывод, что c-BNS BNCT была безопасной и привела к повышению выживаемости пациентов с рецидивирующими глиомами. Хотя существовал повышенный риск отека мозга из-за повторного облучения, это было легко контролировать. [69] В результате этого испытания ускоритель Sumitomo был одобрен японским регулирующим органом, имеющим юрисдикцию в отношении медицинских устройств, и проводятся дальнейшие исследования с участием пациентов с рецидивирующими, высокозлокачественными (злокачественными) менингиомами. Однако дальнейшие исследования по лечению пациентов с GBM были приостановлены в ожидании дополнительного анализа результатов.

Лечение рецидивирующего или местно-распространенного рака головы и шеи

Кацуми Хиросе и его коллеги из Южного центра исследований БНКТ в Корияме, Япония, недавно сообщили о результатах лечения 21 пациента с рецидивирующими опухолями области головы и шеи. [71] Все эти пациенты прошли хирургическое вмешательство, химиотерапию и традиционную лучевую терапию. У восьми из них был рецидивирующий плоскоклеточный рак (R-SCC), а у 13 — рецидивирующий (R) или местнораспространенный (LA) неплоскоклеточный рак (nSCC). Общий уровень ответа составил 71%, а полный и частичный уровни ответа составили 50% и 25% соответственно для пациентов с R-SCC и 80% и 62% соответственно для пациентов с R или LA SCC. Общий уровень выживаемости в течение 2 лет для пациентов с R-SCC или R/LA nSCC составил 58% и 100% соответственно. Лечение хорошо переносилось, а побочные эффекты были такими же, как и при обычной лучевой терапии этих опухолей. Эти пациенты получили фирменную формулу 10B -обогащенного борофенилаланина (Борофалан), который вводился внутривенно. Хотя производитель ускорителя не был указан, предположительно, это был тот, который был произведен Sumitomo Heavy Industries, Ltd., что было указано в разделе «Благодарности» их отчета. [71] Основываясь на этом клиническом испытании фазы II, авторы предположили, что BNCT с использованием Борофалана и c-BENS является многообещающим методом лечения рецидивирующего рака головы и шеи, хотя для того, чтобы окончательно это подтвердить, потребуются дополнительные исследования.

Будущее

Клиническая BNCT сначала использовалась для лечения высокозлокачественных опухолей мозга, а затем меланом кожи, которые было трудно лечить хирургическим путем. Позже она использовалась как своего рода «спасательная» терапия для пациентов с рецидивирующими опухолями в области головы и шеи. Клинические результаты были достаточно многообещающими, чтобы привести к разработке источников ускорительных нейтронов, которые будут использоваться почти исключительно в будущем. [45] Проблемы для будущего клинического успеха BNCT, которые необходимо решить, включают следующее: [72] [73] [1] [2] [74] [75]

  1. Оптимизация парадигм дозирования и доставки, а также администрирования BPA и BSH.
  2. Разработка более селективных к опухолям агентов доставки бора для БНЗТ и их оценка на крупных животных и, в конечном итоге, на людях.
  3. Точная дозиметрия в реальном времени для более точной оценки доз радиации, получаемых опухолью и здоровыми тканями у пациентов с опухолями головного мозга и раком головы и шеи.
  4. Дальнейшая клиническая оценка источников нейтронов на основе ускорителей для лечения опухолей головного мозга, рака головы и шеи и других злокачественных новообразований.
  5. Снижение стоимости.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefg Barth RF, Vicente MG, Harling OK, Kiger WS, Riley KJ, Binns PJ и др. (август 2012 г.). «Текущий статус бор-нейтронной захватной терапии глиом высокой степени злокачественности и рецидивирующего рака головы и шеи». Radiation Oncology . 7 : 146. doi : 10.1186/1748-717X-7-146 . PMC 3583064 . PMID  22929110. 
  2. ^ ab Moss RL (июнь 2014 г.). «Критический обзор с оптимистичным прогнозом на бор-нейтронную захватную терапию (БНЗТ)». Applied Radiation and Isotopes . 88 : 2–11. Bibcode : 2014AppRI..88....2M. doi : 10.1016/j.apradiso.2013.11.109. PMID  24355301.
  3. ^ Хирацука Дж., Камитани Н., Танака Р., Йоден Э., Токия Р., Сузуки М. и др. (июнь 2018 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия меланомы вульвы и генитальной экстрамаммарной болезни Педжета с лечебными ответами». Cancer Communications . 38 (1): 38. doi : 10.1186/s40880-018-0297-9 . PMC 6006671 . PMID  29914570. 
  4. ^ Тейлор Х. Дж., Голдхабер М. (1935). «Обнаружение ядерного распада в фотографической эмульсии». Nature . 135 (3409): 341. Bibcode :1935Natur.135..341T. doi : 10.1038/135341a0 . S2CID  4106732.
  5. ^ Locher GL (1936). «Биологические эффекты и терапевтические возможности нейтронов». Американский журнал рентгенологии и радиевой терапии . 36 : 1–13.
  6. ^ abcd Sweet WH (декабрь 1951 г.). «Использование ядерного распада в диагностике и лечении опухолей мозга». The New England Journal of Medicine . 245 (23): 875–8. doi :10.1056/NEJM195112062452301. PMID  14882442.
  7. ^ abc Farr LE, Sweet WH, Robertson JS, Foster CG, Locksley HB, Sutherland DL и др. (февраль 1954 г.). «Нейтронная захватная терапия с бором при лечении мультиформной глиобластомы». Американский журнал рентгенологии, радиевой терапии и ядерной медицины . 71 (2): 279–93. PMID  13124616.
  8. ^ abc Barth RF, Coderre JA, Vicente MG, Blue TE (июнь 2005 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия рака: текущее состояние и будущие перспективы». Clinical Cancer Research . 11 (11): 3987–4002. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-0035 . PMID  15930333.
  9. ^ ab Vicente MG (2006). "Бор в медицинской химии". Противораковые агенты в медицинской химии . 6 (2): 73. doi :10.2174/187152006776119162.
  10. ^ abc Nakagawa Y, Pooh K, Kobayashi T, Kageji T, Uyama S, Matsumura A, Kumada H (2003). «Клинический обзор японского опыта с бор-нейтронной захватной терапией и предлагаемая стратегия с использованием эпитепловых нейтронных пучков». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 87–99. doi :10.1023/A:1023234902479. PMID  12749705. S2CID  41668511.
  11. ^ abc Diaz AZ (2003). «Оценка результатов испытаний бор-нейтронной захватной терапии фазы I/II в Брукхейвенской национальной лаборатории с точки зрения клинициста». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 101–9. doi :10.1023/A:1023245123455. PMID  12749706. S2CID  23659585.
  12. ^ abcde Busse PM, Harling OK, Palmer MR, Kiger WS, Kaplan J, Kaplan I, et al. (2003). «Критический анализ результатов первой фазы клинического испытания нейтронной захватной терапии при внутричерепных заболеваниях в рамках программы NCT Гарвардского технологического института». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 111–21. doi :10.1007/BF02699938. PMID  12749707. S2CID  10633091.
  13. ^ abc Kankaanranta L, Seppälä T, Koivunoro H, Välimäki P, Beule A, Collan J, et al. (июнь 2011 г.). "L-боронофенилаланин-опосредованная бор-нейтронная захватная терапия злокачественной глиомы, прогрессирующей после внешней лучевой терапии: исследование фазы I". Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 80 (2): 369–76. doi :10.1016/j.ijrobp.2010.02.031. PMID  21236605.
  14. ^ abcd Kankaanranta L, Seppälä T, Koivunoro H, Saarilahti K, Atula T, Collan J, et al. (Январь 2012). "Бор-нейтронозахватная терапия при лечении локально рецидивирующего рака головы и шеи: окончательный анализ исследования фазы I/II". Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 82 (1): e67-75. doi : 10.1016/j.ijrobp.2010.09.057 . PMID  21300462.
  15. ^ abcd Kawabata S, Miyatake S, Kuroiwa T, Yokoyama K, Doi A, Iida K, et al. (январь 2009). "Бор-нейтронозахватная терапия для недавно диагностированной глиобластомы". Journal of Radiation Research . 50 (1): 51–60. Bibcode : 2009JRadR..50...51K. doi : 10.1269/jrr.08043 . PMID  18957828.
  16. ^ abcd Miyatake S, Kawabata S, Yokoyama K, Kuroiwa T, Michiue H, Sakurai Y и др. (январь 2009 г.). «Польза выживаемости при нейтронной захватной терапии бора при рецидивирующих злокачественных глиомах». Журнал нейроонкологии . 91 (2): 199–206. doi :10.1007/s11060-008-9699-x. PMID  18813875. S2CID  11523322.
  17. ^ abc Coderre JA, Morris GM (январь 1999). «Радиационная биология бор-нейтронной захватной терапии». Radiation Research . 151 (1): 1–18. Bibcode : 1999RadR..151....1C. doi : 10.2307/3579742. JSTOR  3579742. PMID  9973079.
  18. ^ Оно К (август 2016). «Анализ структуры фактора биологической эффективности соединения». Журнал радиационных исследований . 57 Suppl 1 (S1): i83–i89. Bibcode : 2016JRadR..57I..83O . doi :10.1093/jrr/rrw022. PMC 4990111. PMID  27021218. 
  19. ^ Nigg DW (2003). «Вычислительная дозиметрия и соображения по планированию лечения для нейтронной захватной терапии». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 75–86. doi :10.1023/A:1023241022546. PMID  12749704. S2CID  38816518.
  20. ^ Soloway, AH, Tjarks, W., Barnum, BA, Rong, FG., Barth, RF, Codogni, IM, и Wilson, JG: Химия нейтронной захватной терапии. Chemical Rev 98: 1515-1562, 1998.
  21. ^ Barth RF, Mi P, Yang W (июнь 2018 г.). «Агенты доставки бора для нейтронной захватной терапии рака». Cancer Communications . 38 (1): 35. doi : 10.1186/s40880-018-0299-7 . PMC 6006782. PMID  29914561 . 
  22. ^ Cerullo N, Bufalino D, Daquino G (июль 2009 г.). «Прогресс в использовании гадолиния для NCT». Applied Radiation and Isotopes . 67 (7-8 Suppl): S157-60. Bibcode : 2009AppRI..67.S157C. doi : 10.1016/j.apradiso.2009.03.109. PMID  19410468.
  23. ^ Yasui LS, Andorf C, Schneider L, Kroc T, Lennox A, Saroja KR (декабрь 2008 г.). «Захват нейтронов гадолинием в клетках мультиформной глиобластомы». International Journal of Radiation Biology . 84 (12): 1130–9. doi :10.1080/09553000802538092. PMID  19061138. S2CID  205647370.
  24. ^ Nemoto H, Cai J, Nakamura H, Fujiwara M, Yamamoto Y (1999). «Синтез комплекса карборан гадолиний–DTPA для бор-нейтронной захватной терапии». Журнал металлоорганической химии . 581 (1–2): 170–5. doi :10.1016/S0022-328X(99)00049-2.
  25. ^ ab Tokumitsu H, Hiratsuka J, Sakurai Y, Kobayashi T, Ichikawa H, Fukumori Y (март 2000 г.). «Гадолиний-нейтронозахватная терапия с использованием новых наночастиц комплекса гадопентетовой кислоты и хитозана: подавление роста in vivo экспериментальной солидной опухоли меланомы». Cancer Letters . 150 (2): 177–82. doi :10.1016/S0304-3835(99)00388-2. PMID  10704740.
  26. ^ De Stasio G, Rajesh D, Ford JM, Daniels MJ, Erhardt RJ, Frazer BH и др. (январь 2006 г.). «Мотексафин-гадолиний поглощается in vitro по крайней мере 90% ядер клеток глиобластомы». Clinical Cancer Research . 12 (1): 206–13. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-0743 . PMID  16397044.
  27. ^ Geninatti-Crich S, Alberti D, Szabo I, Deagostino A, Toppino A, Barge A и др. (июль 2011 г.). «МРТ-управляемая нейтронная захватная терапия с использованием двойного гадолиний/борного агента, нацеленного на опухолевые клетки через активируемые транспортеры липопротеинов низкой плотности». Химия: Европейский журнал . 17 (30): 8479–86. doi :10.1002/chem.201003741. hdl : 2318/130944 . PMID  21671294.
  28. ^ Harling OK (июль 2009 г.). "Установки для облучения эпитермальными нейтронами на основе реактора деления для рутинного клинического применения в BNCT — мемориальная лекция Хатанаки". Applied Radiation and Isotopes . 67 (7-8 Suppl): S7-11. Bibcode : 2009AppRI..67...S7H. doi : 10.1016/j.apradiso.2009.03.095. PMID  19428265.
  29. ^ Tartaglione A, Blostein JJ, Mayer RE (сентябрь 2009 г.). «Мгновенные гамма-излучения в реакции 115In(n,gamma)116In для нейтронов около резонанса поглощения 1,45 эВ». Applied Radiation and Isotopes . 67 (9): 1711–5. doi :10.1016/j.apradiso.2009.03.078. PMID  19394840.
  30. ^ Zhang Z, Chong Y, Chen X, Jin C, Yang L, Liu T (декабрь 2015 г.). «Предварительная разработка системы PGNAA и измерение внутрибольничного нейтронного облучателя для измерения концентрации бора». Applied Radiation and Isotopes . 106 : 161–5. Bibcode : 2015AppRI.106..161Z. doi : 10.1016/j.apradiso.2015.07.049. PMID  26242556.
  31. ^ Sweet WH (1983). Практические проблемы в прошлом при использовании бор-медленной нейтронной захватной терапии при лечении мультиформной глиобластомы . Труды Первого международного симпозиума по нейтронной захватной терапии. С. 376–8.
  32. ^ Soloway AH, Hatanaka H, ​​Davis MA (июль 1967). «Проникновение в мозг и опухоль мозга. VII. Связывающие опухоль сульфгидрилборные соединения». Журнал медицинской химии . 10 (4): 714–7. doi :10.1021/jm00316a042. PMID  6037065.
  33. ^ ab Barth RF (декабрь 2015 г.). «Из лаборатории в клинику: как трансляционные исследования на животных привели [sic] к клиническим достижениям в бор-нейтронной захватной терапии». Applied Radiation and Isotopes . 106 : 22–8. doi : 10.1016/j.apradiso.2015.06.016 . PMID  26149807.
  34. ^ Хатанака Х, Накагава И (март 1994). «Клинические результаты длительно выживающих пациентов с опухолями мозга, прошедших бор-нейтронную захватную терапию». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 28 (5): 1061–6. doi :10.1016/0360-3016(94)90479-0. PMID  8175390.
  35. ^ Barth RF, Grecula JC, Yang W, Rotaru JH, Nawrocky M, Gupta N и др. (январь 2004 г.). «Сочетание бор-нейтронной захватной терапии и внешней лучевой терапии опухолей мозга». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 58 (1): 267–77. doi :10.1016/S0360-3016(03)01613-4. PMID  14697448.
  36. ^ Kondo N, Barth RF, Miyatake SI, Kawabata S, Suzuki M, Ono K, Lehman NL (май 2017 г.). «Распространение спинномозговой жидкости глиом высокой степени злокачественности после терапии захватом бора-нейтронов чаще происходит в мелкоклеточном подтипе глиобластомы с отрицательной мутацией IDH1R132H». Журнал нейроонкологии . 133 (1): 107–118. doi :10.1007/s11060-017-2408-x. PMC 5786264 . PMID  28534152. 
  37. ^ Takai S, Wanibuchi M, Kawabata S, Takeuchi K, Sakurai Y, Suzuki M и др. (Май 2021 г.). «Реакторная бор-нейтронозахватная терапия для 44 случаев рецидивирующих и рефрактерных менингиом высокой степени злокачественности с длительным наблюдением». Neuro-Oncology . 24 : 90–98. doi : 10.1093/neuonc/noab108 . PMC 8730746 . PMID  33984146. 
  38. ^ ab Yamamoto T, Nakai K, Nariai T, Kumada H, Okumura T, Mizumoto M и др. (декабрь 2011 г.). «Статус исследования BNCT в Цукубе: терапия захвата нейтронов бором на основе BPA в сочетании с рентгеновским облучением». Applied Radiation and Isotopes . 69 (12): 1817–8. Bibcode : 2011AppRI..69.1817Y. doi : 10.1016/j.apradiso.2011.02.013. PMID  21393005.
  39. ^ Kawabata S, Miyatake S, Hiramatsu R, Hirota Y, Miyata S, Takekita Y и др. (декабрь 2011 г.). «Фаза II клинического исследования бор-нейтронной захватной терапии в сочетании с рентгеновской радиотерапией/темозоломидом у пациентов с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой — дизайн исследования и отчет о текущем состоянии». Applied Radiation and Isotopes . 69 (12): 1796–9. Bibcode :2011AppRI..69.1796K. doi :10.1016/j.apradiso.2011.03.014. PMID  21459588.
  40. ^ abc Henriksson R, Capala J, Michanek A, Lindahl SA, Salford LG, Franzén L, et al. (Шведская группа по изучению опухолей головного мозга) (август 2008 г.). "Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) при мультиформной глиобластоме: исследование фазы II, оценивающее длительную высокую дозу борнофенилаланина (БФА)". Радиотерапия и онкология . 88 (2): 183–91. doi :10.1016/j.radonc.2006.04.015. PMID  18336940.
  41. ^ abc Sköld K, Gorlia T, Pellettieri L, Giusti V, H-Stenstam B, Hopewell JW (июль 2010 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия при недавно диагностированной мультиформной глиобластоме: оценка клинического потенциала». The British Journal of Radiology . 83 (991): 596–603. doi :10.1259/bjr/56953620. PMC 3473677 . PMID  20603410. 
  42. ^ Wittig A, Hideghety K, Paquis P, Heimans J, Vos M, Goetz C, et al. (2002). Sauerwein W, Mass R, Wittig A (ред.). Текущие клинические результаты EORTC – исследование 11961. Исследования и разработки в области нейтронной захватной терапии. Труды 10-го Международного конгресса по нейтронной захватной терапии. стр. 1117–22.
  43. ^ Саволайнен С., Кортесниеми М., Тимонен М., Рейонен В., Куусела Л., Ууси-Симола Дж. и др. (май 2013 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) в Финляндии: технологические и физические перспективы после 20 лет опыта». Физика Медика . 29 (3): 233–48. дои : 10.1016/j.ejmp.2012.04.008. ПМИД  22613369.
  44. ^ Kulvik M, Hermans R, Linnosmaa I, Shalowitz J (декабрь 2015 г.). «Экономическая модель для оценки затрат и выгод BNCT». Applied Radiation and Isotopes . 106 : 3–9. Bibcode : 2015AppRI.106....3K. doi : 10.1016/j.apradiso.2015.08.021 . PMID  26365901.
  45. ^ abc Barth RF, Grecula JC (июнь 2020 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия на перепутье — куда мы идем отсюда?». Applied Radiation and Isotopes . 160 : 109029. Bibcode : 2020AppRI.16009029B. doi : 10.1016/j.apradiso.2019.109029. PMID  32351210. S2CID  214170621.
  46. ^ "HUS - BNCT-sädehoitolaite HUS:iin ensimmäisenä maailmassa" . www.hus.fi (на финском и английском языках). Архивировано из оригинала 8 декабря 2017 года . Проверено 27 июля 2017 г.
  47. ^ Кивимяки А (15 сентября 2016 г.). «Helsingissä testataan mullistavaa syöpähoitoa – nyt ilman ydinreaktoria». Helsingin Sanomat (на финском языке) . Проверено 27 июля 2017 г.
  48. ^ "Faculty of Medical – University of Helsinki". www.med.helsinki.fi . 10 июня 2016 г. Получено 27 июля 2017 г.
  49. ^ Smith DR, Chandra S, Barth RF, Yang W, Joel DD, Coderre JA (ноябрь 2001 г.). «Количественная визуализация и микролокализация бора-10 в опухолях мозга и инфильтрирующих опухолевых клетках с помощью ионной микроскопии SIMS: значимость для нейтронной захватной терапии» (PDF) . Cancer Research . 61 (22): 8179–87. PMID  11719448.
  50. ^ Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC и др. (Группа клинических испытаний Национального института рака Канады) (май 2009 г.). «Влияние лучевой терапии с сопутствующим и адъювантным темозоломидом по сравнению с лучевой терапией в отдельности на выживаемость при глиобластоме в рандомизированном исследовании фазы III: 5-летний анализ исследования EORTC-NCIC». The Lancet. Онкология . 10 (5): 459–66. doi :10.1016/S1470-2045(09)70025-7. PMID  19269895. S2CID  25150249.
  51. ^ abc Като I, Фудзита Ю, Марухаши А, Кумада Х, Омае М, Кирихата М и др. (июль 2009 г.). «Эффективность бор-нейтронозахватной терапии при рецидивирующих злокачественных новообразованиях головы и шеи». Прикладное излучение и изотопы . 67 (7-8 Дополнение): S37-42. Бибкод : 2009AppRI..67..S37K. doi :10.1016/j.apradiso.2009.03.103. ПМИД  19409799.
  52. ^ Като I, Оно К., Сакураи Ю., Омае М., Марухаси А., Имахори Ю. и др. (ноябрь 2004 г.). «Эффективность БНЗТ при рецидивирующих злокачественных новообразованиях головы и шеи». Прикладное излучение и изотопы . 61 (5): 1069–73. Бибкод : 2004AppRI..61.1069K. doi :10.1016/j.apradiso.2004.05.059. ПМИД  15308194.
  53. ^ Ван ЛВ, Лю ЙХ, Чжоу ФИ, Цзян Ш (июнь 2018 г.). «Клинические испытания лечения рецидивирующего рака головы и шеи с помощью бор-нейтронной захватной терапии с использованием реактора Tsing-Hua Open Pool». Cancer Communications . 38 (1): 37. doi : 10.1186/s40880-018-0295-y . PMC 6006853 . PMID  29914577. 
  54. ^ Mishima Y (1996). «Селективная термическая нейтронная захватная терапия раковых клеток с использованием их специфической метаболической активности — меланома как прототип». В Mishima Y (ред.). Нейтронная захватная терапия рака . стр. 1–26. doi :10.1007/978-1-4757-9567-7_1. ISBN 978-1-4757-9569-1.
  55. ^ Кодерре Дж.А., Джоэл Д.Д., Микка П.Л., Навроки М.М., Слаткин Д.Н. (март 1992 г.). «Контроль внутримозговых глиосарком у крыс с помощью бор-нейтронозахватной терапии с п-боронофенилаланином». Радиационные исследования . 129 (3): 290–6. Бибкод : 1992RadR..129..290C. дои : 10.2307/3578028. JSTOR  3578028. PMID  1542717.
  56. ^ Хирацука Дж., Камитани Н., Танака Р., Йоден Э., Токия Р., Сузуки М. и др. (июнь 2018 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия меланомы вульвы и генитальной экстрамаммарной болезни Педжета с лечебными ответами». Cancer Communications . 38 (1): 38. doi : 10.1186/s40880-018-0297-9 . PMC 6006671 . PMID  29914570. [ требуется проверка ]
  57. ^ ab «Проект BNCT Национальной комиссии по атомной энергии (CNEA)» . Национальная комиссия по атомной энергии. Архивировано из оригинала 23 марта 2012 года.{{cite web}}: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )
  58. ^ Yong Z, Song Z, Zhou Y, Liu T, Zhang Z, Zhao Y и др. (декабрь 2016 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия злокачественной меланомы: первый клинический случай в Китае». Chinese Journal of Cancer Research = Chung-Kuo Yen Cheng Yen Chiu . 28 (6): 634–640. doi :10.21147/j.issn.1000-9604.2016.06.10. PMC 5242447 . PMID  28174492. 
  59. ^ Зонта А., Пинелли Т., Прати У., Роведа Л., Феррари К., Клеричи А.М. и др. (июль 2009 г.). «Экстракорпоральная БНЗТ печени для лечения диффузных метастазов: чему научились и что еще предстоит узнать». Applied Radiation and Isotopes . 67 (7-8 Suppl): S67-75. Bibcode :2009AppRI..67..S67Z. doi :10.1016/j.apradiso.2009.03.087. PMID  19394837.
  60. ^ Зонта А, Прати У, Роведа Л, Феррари К, Зонта С, Клеричи А.М. и др. (2006). «Клинические уроки первых применений БНЗТ при нерезектабельных метастазах печени». Журнал физики: Серия конференций . 41 (1): 484–95. Bibcode : 2006JPhCS..41..484Z. doi : 10.1088/1742-6596/41/1/054 .
  61. ^ Янаги, Х., Ояма, К., Хатае, Р. и др. Клинический опыт применения бор-нейтронной захватной терапии при рецидивирующем раке прямой кишки. Тезисы 16-го Международного конгресса по нейтронной захватной терапии. Хельсинки, Финляндия, 14–19 июня 2014 г.
  62. ^ Blue TE, Yanch JC (2003). «Источники эпитепловых нейтронов на основе ускорителей для бор-нейтронной захватной терапии опухолей мозга». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 19–31. doi :10.1007/bf02699931. PMID  12749700. S2CID  19257645.
  63. ^ Kreiner AJ, Bergueiro J, Cartelli D, Baldo M, Castell W, Asoia JG и др. (2016). «Современное состояние BNCT на основе ускорителей». Reports of Practical Oncology and Radiotherapy . 21 (2): 95–101. doi : 10.1016/j.rpor.2014.11.004. PMC 4747659. PMID  26933390. 
  64. ^ Kobayashi T, Miura K, Hayashizaki N, Aritomi M (июнь 2014 г.). «Разработка струйного течения жидколитиевой пленки для мишени реакций (7)Li(p,n)(7)Be для BNCT». Applied Radiation and Isotopes . 88 : 198–202. doi :10.1016/j.apradiso.2013.12.013. PMID  24412425.
  65. ^ Paul M, Silverman I, Halfon S, Sukoriansky S, Mikhailovich B, Palchan T и др. (2020). "Жидколитиевая мишень мощностью 50 кВт для BNCT и материаловедения". EPJ Web of Conferences . 231 : 03004. Bibcode : 2020EPJWC.23103004P. doi : 10.1051/epjconf/202023103004 . ISSN  2100-014X. S2CID  216161645.
  66. ↑ Уритани А., Мендзё Ю., Ватанабэ К., Ямазаки А., Киянаги Ю., Цучида К. (28 ноября 2018 г.). «Проектирование узла формирования луча для системы БНЗТ с ускорителем в Университете Нагои». Материалы Международной конференции по нейтронной оптике (NOP2017) . Журнал Физического общества Японии. 011002. Бибкод : 2018neop.confa1002U. дои : 10.7566/jpscp.22.011002 . ISBN 978-4-89027-132-0.
  67. ^ Coderre J (2001). «Текущее состояние нейтронной захватной терапии». IAEA-Tecdoc-1223 . Международное агентство по атомной энергии (МАГАТЭ): 1–302.
  68. ^ Кумада Х., Найто Ф., Хасегава К., Кобаяши Х., Курихара Т., Такада К. и др. (2018). «Разработка источника нейтронов на основе LINAC для бор-нейтронозахватной терапии в Университете Цукубы». Исследования плазмы и термоядерного синтеза . 13 : 2406006. Бибкод : 2018ПФР....1306006К. дои : 10.1585/pfr.13.2406006. hdl : 2241/00154681 . ISSN  1880-6821.
  69. ^ abc Kawabata S, Suzuki M, Hirose K, Tanaka H, ​​Kato T, Goto H и др. (1 января 2021 г.). «BNCT на основе ускорителя для пациентов с рецидивирующей глиобластомой: многоцентровое исследование фазы II». Neuro-Oncology Advances . 3 (1): vdab067. doi :10.1093/noajnl/vdab067. PMC 8209606 . PMID  34151269. 
  70. ^ Кавабата С., Хирамацу Р., Мацушита И., Канемицу Т., Шиба Х., Такеучи К. и др. (2017). «Реакторная бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) для пациентов с рецидивирующей злокачественной глиомой». Журнал неврологических наук . 381 : 173. doi : 10.1016/j.jns.2017.08.502. ISSN  0022-510X. S2CID  54432434.
  71. ^ ab Хиросе К., Конно А., Хирацука Дж., Ёсимото С., Като Т., Оно К. и др. (февраль 2021 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия с использованием циклотронного источника эпитепловых нейтронов и борофалана (10B) при рецидивирующем или местно-распространенном раке головы и шеи (JHN002): открытое исследование фазы II». Лучевая терапия и онкология . 155 : 182–187. дои : 10.1016/j.radonc.2020.11.001 . ПМИД  33186684.
  72. ^ Джалисатги С (ред.). "ICNCT-17 Abstract Book". www.icnct17.org . Получено 4 января 2017 г. .
  73. ^ "18th International Congress on Neutron Capture Therapy Abstract Book". www.icnct18.org . Получено 17 апреля 2019 г. .
  74. ^ Barth RF, Zhang Z, Liu T (июнь 2018 г.). «Реалистичная оценка бор-нейтронной захватной терапии как метода лечения рака». Cancer Communications . 38 (1): 36. doi : 10.1186/s40880-018-0280-5 . PMC 6006699. PMID  29914575 . 
  75. ^ Yu TL (2018). "Проф. Рольф Ф. Барт: будущее бор-нейтронной захватной терапии будет зависеть от клинических испытаний бор-нейтронной захватной терапии на основе ускорителей". Ther. Radiol. Oncol . 2 (58): 58. doi : 10.21037/tro.2018.11.03 .

Внешние ссылки