stringtranslate.com

Бромодомен

Бромодомен — это домен белка, состоящий приблизительно из 110 аминокислот , который распознает остатки ацетилированного лизина , например, на N -концевых хвостах гистонов . Бромодомены, как «считыватели» ацетилирования лизина, отвечают за передачу сигнала, переносимого остатками ацетилированного лизина, и перевод его в различные нормальные или аномальные фенотипы. [2] Их сродство выше к областям, где несколько сайтов ацетилирования существуют поблизости. Это распознавание часто является предпосылкой для ассоциации белок-гистон и ремоделирования хроматина . Сам домен принимает полностью α-белковую укладку , пучок из четырех альфа-спиралей, каждая из которых разделена петлевыми областями переменной длины, которые образуют гидрофобный карман, распознающий ацетиллизин. [1] [3]

Открытие

Бромодомен был идентифицирован как новый структурный мотив Джоном В. Тамкуном и его коллегами, изучавшими ген Brahma / brm дрозофилы , и показал сходство последовательностей с генами, участвующими в активации транскрипции. [4] Название «бромодомен» происходит от связи этого домена с Brahma и не имеет отношения к химическому элементу бром .

Белки, содержащие бромодомен

Белки, содержащие бромодомен, могут иметь широкий спектр функций, начиная от активности ацетилтрансферазы гистонов и ремоделирования хроматина до транскрипционного опосредования и совместной активации. Из 43 известных в 2015 году, 11 имели два бромодомена, а один белок имел 6 бромодоменов. [2] Получение, биохимический анализ и определение структуры белков, содержащих бромодомен, были подробно описаны. [5]

Семейство доменов брома и экстра-терминала (BET)

Известным примером семейства бромодоменов является семейство BET (бромодомен и экстратерминальный домен). Членами этого семейства являются BRD2 , BRD3 , BRD4 и BRDT . [6]

Другой

Однако такие белки, как ASH1L, также содержат бромодомен. Дисфункция белков BRD связана с такими заболеваниями, как плоскоклеточный рак человека и другими формами рака. [7] Ацетилтрансферазы гистонов , включая EP300 и PCAF , имеют бромодомены в дополнение к доменам ацетилтрансферазы. [8] [9] [10]

Не считаются частью семейства BET (но содержат бромодомен) BRD7 и BRD9 .

Роль в болезнях человека

Роль бромодоменов в переводе дерегулированного клеточного ацетилома в фенотипы болезней была недавно раскрыта благодаря разработке ингибиторов бромодомена малых молекул. Это прорывное открытие выделило белки, содержащие бромодомен, в качестве ключевых игроков в биологии рака, а также воспаления [11] и ремиелинизации при рассеянном склерозе . [2]

Члены семейства BET были вовлечены в качестве мишеней как при раке человека [12] [13] , так и при рассеянном склерозе. [14] Ингибиторы BET продемонстрировали терапевтический эффект в нескольких доклинических моделях рака и в настоящее время проходят клинические испытания в Соединенных Штатах. [15] Их применение при рассеянном склерозе все еще находится на доклинической стадии.

Также были разработаны малые молекулярные ингибиторы не-BET бромодоменных белков BRD7 и BRD9 . [16] [17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab PDB : 1e6i ​; Оуэн Д.Д., Орнаги П., Ян Дж.К., Лоу Н., Эванс П.Р., Балларио П., Нейхаус Д., Филетичи П., Трэверс А.А. (ноябрь 2000 г.). «Структурная основа распознавания ацетилированного гистона H4 бромодоменом гистон-ацетилтрансферазы gcn5p». ЭМБО Дж . 19 (22): 6141–9. дои : 10.1093/emboj/19.22.6141. ПМК  305837 . ПМИД  11080160.
  2. ^ abc Ntranos, Achilles; Casaccia, Patrizia (2016). «Бромодомены: перевод слов ацетилирования лизина в повреждения и восстановление миелина». Neuroscience Letters . 625 : 4–10. doi :10.1016/j.neulet.2015.10.015. PMC 4841751. PMID 26472704  . 
  3. ^ Zeng L, Zhou MM (февраль 2002 г.). «Бромодомен: домен связывания ацетил-лизина». FEBS Lett . 513 (1): 124–8. doi :10.1016/S0014-5793(01)03309-9. PMID  11911891. S2CID  29706103.
  4. ^ Tamkun JW, Deuring R, Scott MP, Kissinger M, Pattatucci AM, Kaufman TC, Kennison JA (февраль 1992 г.). "brahma: регулятор гомеозисных генов Drosophila, структурно связанных с активатором транскрипции дрожжей SNF2/SWI2". Cell . 68 (3): 561–72. doi :10.1016/0092-8674(92)90191-E. PMID  1346755. S2CID  27726226.
  5. ^ Ren, C; Zeng, L; Zhou, MM (2016). Подготовка, биохимический анализ и определение структуры бромодомена, домена связывания ацетил-лизина . Методы в энзимологии. Т. 573. С. 321–43. doi :10.1016/bs.mie.2016.01.018. ISBN 9780128053652. PMID  27372760.
  6. ^ Танигучи, Ясуши (2016-11-07). "Семейство бромодоменов и экстра-терминальных доменов (BET): функциональная анатомия паралогичных белков BET". Международный журнал молекулярных наук . 17 (11): 1849. doi : 10.3390/ijms17111849 . ISSN  1422-0067. PMC 5133849. PMID  27827996 . 
  7. ^ Филиппакопулос, Панагис (2012). «Распознавание гистонов и крупномасштабный структурный анализ семейства бромодоменов человека». Клетка . 149 (1): 214–231. дои : 10.1016/j.cell.2012.02.013. ПМЦ 3326523 . ПМИД  22464331. 
  8. ^ Dhalluin, C; Carlson, JE; Zeng, L; He, C; Aggarwal, AK; Zhou, MM; Zhou, Ming-Ming (1999). «Структура и лиганд бромодомена ацетилтрансферазы гистонов». Nature . 399 (6735): 491–6. doi :10.1038/20974. PMID  10365964. S2CID  1210925.
  9. ^ Santillan, DA; Theisler, CM; Ryan, AS; Popovic, R; Stuart, T; Zhou, MM; Alkan, S; Zeleznik-Le, NJ (2006). «Специфичность домена бромодомена и гистонацетилтрансферазы контролирует фенотип лейкемии смешанного типа». Cancer Research . 66 (20): 10032–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2597 . PMID  17047066.
  10. ^ Хэй, Д.А.; Федоров О; Мартин, С; Синглтон, округ Колумбия; Таллант, К; Уэллс, К; Пико, С; Филпотт, М; Монтейро, ОП; Роджерс, CM; Конвей, SJ; Руни, ТП; Тумбер, А; Япп, К; Филиппакопулос, П; Баннаж, Мэн; Мюллер, С; Кнапп, С; Шофилд, CJ ; Бреннан, ЧП (2014). «Открытие и оптимизация низкомолекулярных лигандов бромодоменов CBP/p300». Журнал Американского химического общества . 136 (26): 9308–19. дои : 10.1021/ja412434f. ПМК 4183655 . ПМИД  24946055. 
  11. ^ Ван, Нянь; У, Руньлю; Тан, Даолинь; Кан, Руй (19.01.2021). «Семейство BET в иммунитете и болезнях». Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 6 (1): 23. doi :10.1038/s41392-020-00384-4. ISSN  2059-3635. PMC 7813845. PMID 33462181  . 
  12. ^ Юнг, Мари; Джелато, Кэти А; Фернандес-Монтальван, Амори; Сигел, Стефан; Хендлер, Бернард (16.06.2015). «Нацеливание бромодоменов BET для лечения рака». Эпигеномика . 7 (3): 487–501. doi :10.2217/epi.14.91. PMID  26077433.
  13. ^ Da Costa, D.; Agathanggelou, A.; Perry, T.; Weston, V.; Petermann, E.; Zlatanou, A.; Oldreive, C.; Wei, W.; Stewart, G. (2013-07-19). "Ингибирование BET как единый или комбинированный терапевтический подход при первичном остром лимфобластном лейкозе у детей с предшественниками B". Blood Cancer Journal . 3 (7): e126. doi :10.1038/bcj.2013.24. PMC 3730202. PMID  23872705 . 
  14. ^ Gacias, Mar; Gerona-Navarro, Guillermo; Plotnikov, Alexander N.; Zhang, Guangtao; Zeng, Lei; Kaur, Jasbir; Moy, Gregory; Rusinova, Elena; Rodriguez, Yoel (2014). "Selective Chemical Modulation of Gene Transcription Favors Oligodendrocyte Lineage Progression". Chemistry & Biology . 21 (7): 841–854. doi :10.1016/j.chembiol.2014.05.009. ISSN  1074-5521. PMC 4104156 . PMID  24954007. 
  15. ^ Ши, Цзюньвэй (2014). «Механизмы терапевтической активности ингибирования бромодомена BET». Молекулярная клетка . 54 (5): 728–736. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.016. ПМЦ 4236231 . ПМИД  24905006. 
  16. ^ Clark, PG; Vieira, LC; Tallant, C; Fedorov, O; Singleton, DC; Rogers, CM; Monteiro, OP; Bennett, JM; Baronio, R; Müller, S; Daniels, DL; Méndez, J; Knapp, S; Brennan, PE; Dixon, DJ (2015). "LP99: открытие и синтез первого селективного ингибитора бромодомена BRD7/9". Angewandte Chemie International Edition . 54 (21): 6217–21. doi :10.1002/anie.201501394. PMC 4449114. PMID  25864491 . 
  17. ^ Theodoulou, NH; Bamborough, P; Bannister, AJ; Becher, I; Bit, RA; Che, KH; Chung, CW; Dittmann, A; Drewes, G; Drewry, DH; Gordon, L; Grandi, P; Leveridge, M; Lindon, M; Michon, AM; Molnar, J; Robson, SC; Tomkinson, NC; Kouzarides, T; Prinjha, RK; Humphreys, PG (2015). "Открытие I-BRD9, селективного клеточно-активного химического зонда для ингибирования белка 9, содержащего бромодомен". Журнал медицинской химии . 59 (4): 1425–39. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00256 . PMC 7354103 . PMID  25856009.