Вирус папилломы Шоупа ( SPV ), также известный как вирус папилломы кролика-хлопчатника ( CRPV ) или вирус каппапапилломы 2 , является вирусом папилломы , который заражает некоторых зайцев , вызывая кератиновые карциномы, напоминающие рога , обычно на голове животного или около нее. Карциномы могут метастазировать или становиться достаточно большими, чтобы помешать хозяину есть, вызывая голодание. Ричард Э. Шоуп исследовал рога и открыл вирус в 1933 году, что стало важным прорывом в изучении онковирусов . Вирус был первоначально обнаружен у кроликов-хлопчатников на Среднем Западе США, но также может заражать кустарниковых кроликов , чернохвостых зайцев , зайцев-беляков , европейских кроликов [ 2] и домашних кроликов [3] .
В 1930-х годах охотники в северо-западной Айове сообщили, что у кроликов, которых они подстрелили, было несколько «роговых» выступов на многих частях тела, включая морды и шеи. [4] Вирус также является возможным источником мифов о зайце , кролике с рогами антилопы , и родственных криптидах , таких как вольпертингер . Истории и иллюстрации рогатых кроликов появляются в научных трактатах , датируемых многими годами ранее, например, в Tableau encyclopédique et méthodique 1655 года. [5]
Отчеты побудили исследователя рака Ричарда Э. Шоупа провести расследование, кульминацией которого стало официальное открытие и название вируса в 1933 году. [6] Шоуп определил, что выступы были кератиновыми карциномами из-за заражения CRPV. Исследования Шоупа привели к разработке первой модели рака млекопитающих, вызванного вирусом. Он смог выделить вирусные частицы из опухолей у пойманных животных и использовать их для инокуляции домашних кроликов, у которых затем развились похожие опухоли. Это способствовало нашему пониманию фундаментальных механизмов неоплазии или образования нового, аномального роста ткани. [6] Вирус был секвенирован в 1984 году, показав существенное сходство последовательностей с HPV1a . Он использовался в качестве модели для вирусов папилломы человека как до, так и после этого открытия. Наиболее наглядным примером этой роли является вакцина против HPV , которая была разработана на основе и с включением исследований, проведенных с использованием вируса в качестве модели. Аналогичным образом она использовалась для исследования противовирусной терапии. [7]
Конкретных данных о репродуктивном цикле папилломавирусов не хватает. Исследования не дают окончательного ответа на вопрос, какие кодирующие области экспрессируются до или после репликации вирусной ДНК. E1 — самая большая открытая рамка считывания , которая представляет собой набор кодонов в геноме, кодирующих белки, кодирующие белок из 602 оснований. E1 похож на COOH-концевой домен вируса Simian 40, играет роль в репликации вирусной ДНК, поддерживая плазмиды внутри клетки. CRPV и BPV1 находятся в одном и том же месте генома, что указывает на то, что папилломавирусы, вероятно, имеют схожие методы репликации своих геномов за пределами хромосомы. Заметное различие между геномами четырех штаммов заключается в том, что белок E6 почти в два раза длиннее в CRPV, чем в любом другом штамме папилломавирусов. Белок E6 в некоторой степени гомологичен [ необходимо уточнение ] семейству синтезов АТФ, которые обнаружены в митохондриях крупного рогатого скота. Гомология достаточно значительна, чтобы предполагать эволюционную связь между E6 и бета-цепью семейства АТФ-синтаз; однако, они не имеют одинаковой функции или ферментативной активности. Белок E2 перекрывается с открытыми рамками считывания E4 в других папилломавирусах. Эти различия в белках E2, вероятно, определяют, насколько онкогенным является вирус. Некодирующая область имеет гомологию с BPV1. Существуют и другие гомологии, такие как тот факт, что все папилломавирусы имеют повторяющиеся последовательности в некодирующих частях своих геномов. CRPV имеет несколько заметных повторов, некоторые длиной до 32 пар оснований. Многие пары выше по течению от мест транскрипции гомологичны промоторным последовательностям в SV40. [8]
Жизненный цикл папилломавируса начинается с клеток, активно размножающихся в эпителиальных клетках базального и парабазального слоев. Дифференциация этих клеток необходима для завершения жизненного цикла этого вируса. Трансформирующие белки E6 и E7 индуцируют S-фазу в нижних эпителиальных слоях. [9] Вирусные репликационные белки E1 и E2 также необходимы для формирования папилломы и поддержания эписомальной репликации вирусного генома на низком уровне. Амплификация генома будет сдерживаться до тех пор, пока вирусные репликационные белки не увеличатся и несколько вирусных белков не будут совместно экспрессироваться. Инфицированные, дифференцирующиеся клетки перемещаются к эпителиальной поверхности во время поздней стадии вирусного цикла. В верхних эпителиальных слоях активность промотора изменяется во время продукции вируса. Экспрессируются белки E4, и в дифференцированных клетках начинается амплификация вирусной ДНК. После этого экспрессируются вирусные капсидные белки L1 и L2, и начинают собираться инфекционные вирионы. [10]
Экспрессия белка E4 вируса папилломы коррелирует с началом амплификации вирусной ДНК. Используя мутантный геном папилломавируса кролика-хлопчатника (SPV), неспособный экспрессировать вирусный белок E4, было показано, что E4 необходим для продуктивной стадии жизненного цикла SPV у новозеландских белых и кроликов-хлопчатников. [9]
Вирусные частицы собираются в верхнем эпителии. Икосаэдрическая оболочка вирусного капсомера упакована с геномом из 8000 пар оснований, 360 копиями белка L1 и 12 копиями белков L2 внутри. Белки L2 собираются в ядерных структурах тела PML и рекрутируют белки L1 во время сборки вируса. Белки L2 не являются необходимыми для сборки, но возможно, что они усиливают упаковку и инфекционность. Считалось, что белки капсида также собираются в телах PML во время упаковки. [9]
Передача вируса папилломы требует высвобождения из инфицированной клетки кожи на эпителиальной поверхности, поскольку они нелитические. Они устойчивы к высыханию, что повышает их выживаемость во время внеклеточного переноса между хозяевами. Высвобождение роговых чешуек с поверхности эпителиальных клеток также может способствовать их выживанию. Иммунное обнаружение вируса у хозяина также может быть затруднено удержанием антигена до тех пор, пока вирус не достигнет верхних эпителиальных клеток. [9]
Когда Ричард Э. Шоуп начал свои исследования SPV, было мало известно о естественной передаче вирусных векторов и взаимодействии вируса с его хозяевами. В лабораторных условиях Шоуп работал с естественным хозяином вируса, кроликом-американцем. [6] В частности, он работал с кроликами-американцами Айовы и других западных штатов США. Он работал с этими видами, потому что было обнаружено, что SPV имеет ограниченный географический ареал и ограничивается высокогорными равнинами западных Соединенных Штатов. [6] Поэтому основным видом-хозяином SPV является кролик-американец западных Соединенных Штатов. Кролики-американцы в лаборатории Шоупа обычно заражались вирусом через паразитов, таких как кроличьи клещи. [6] При заражении SPV у хозяев развиваются папилломы на волосяной коже, обычно вокруг лица и шеи. [6] В ходе своих исследований Шоуп обнаружил, что трансформация эпидермальных клеток кролика под действием SPV требует взаимодействия с мезенхимальными клетками. Далее было обнаружено, что мезенхимальные типы поддерживают папилломатозную трансформацию. [6] Исследования Шоупа также изучали, как дефицит или избыток витамина А может повлиять на восприимчивость хозяина к SPV. Шоуп обнаружил, что дефицит витамина А не влияет на относительный рост папиллом, но в случаях, когда наблюдается избыток витамина А, папилломы Шоупа подавляются. [6] Таким образом, когда SPV заражает хозяина, витамин А играет важную роль во взаимодействии хозяина и вируса. [ необходима цитата ]
Исследование флуоресцентных антител выявило местоположение вирусных антигенов в папилломах диких кроликов. Они присутствовали только в ядре кератогиалиновых и ороговевших клеток слоя, а не глубже в пролиферирующих эпителиальных клетках. У одомашненных кроликов вирусные антигены присутствовали в гораздо меньшем количестве только в поверхностных, ороговевших слоях. Исследование предположило, что вирус присутствует только в пролиферирующих клеточных ядрах на раннем этапе развития, содержащих недостаточное количество белков и в основном нуклеиновую кислоту. Белки могут быть иммунологически специфичными, чтобы сохранить свою трансмиссивность, что делает его замаскированным вирусом. [11]
Большинство гомологичных вирусов папилломы на самом деле являются CRPV и HPV1a. Возможно, это связано с тем, что оба этих вируса нацелены на кожу. С эволюционной точки зрения CRPV и HPV1a могли недавно разойтись или же слиться из-за схожей цели. CRPV является членом папилломавирусов, поэтому он связан со всеми вирусами этого семейства. [8]
Инфекция фолликулярной клетки кролика часто происходит в ушах, носу, веках и анусе. Инфекция сначала проявляется в виде красной и опухшей области на коже, за которой следует развитие круглых папилломных бородавок и ороговевших роговых бородавок. Хотя передача между кроликами высока, сами опухоли не содержат инфекционный вирус. 25% инфекций папиллом становятся злокачественными и образуют плоскоклеточный рак . Метастазы могут образовываться в легких и лимфатических узлах, а при дальнейшем развитии могут развиваться в почках и печени. [2]
Папиллома кролика проявляет тропизм к кожному эпителию. Бородавки состоят из почти однородных вертикальных тяжей ткани. Их внешняя окраска обычно черная или сероватая, а разрезы обычно белые или розовато-белые с центром, похожим на плоть. Темная окраска обусловлена обильным пигментом меланина. Бородавки состоят из нескольких плотных, ветвящихся, нитевидных отростков эпидермиса, соединенных узкими тканевыми ядрами. Эти структуры роста указывают на то, что рост происходит одновременно в нескольких разных центрах, заставляя окружающую ткань выпячиваться от бокового давления роста. Нормальный эпителий резко переходит в узкую зону быстро утолщающихся эпителиальных слоев, состоящих из быстро размножающихся клеток. [4]
Кролики, повторно инфицированные вирусом, проявляют некоторый или полный иммунитет и могут передавать вирус другим диким кроликам, а также от диких кроликов домашним. Однако домашний штамм не может передавать его другому домашнему кролику. [4]
Иммунологически вирус папилломатоза не связан с фибромой или миксомой у кроликов. [4]
