stringtranslate.com

Воакангин

Воакангин (метиловый эфир 12-метоксиибогамин-18-карбоновой кислоты) — алкалоид , встречающийся преимущественно в коре корня дерева Voacanga africana , а также в других растениях, таких как Tabernanthe iboga , Tabernaemontana africana , Trachelospermum jasminoides , Tabernaemontana divaricata и Ervatamia yunnanensis . [2] [3] [4] [5] Это алкалоид ибоги , который обычно служит предшественником для полусинтеза ибогаина . [6] Было показано, что на животных он обладает такими же противоаддиктивными свойствами, как и сам ибогаин. [7] Он также усиливает действие барбитуратов . [8] Под действием УФ-А и УФ-В света его кристаллы флуоресцируют сине-зеленым цветом, и он растворим в этаноле .

Фармакология

Фармакодинамика

Воакангин проявляет ингибирующую активность в отношении АХЭ . [9] [10] Моделирование стыковки показывает, что он оказывает ингибирующее действие на киназу VEGF2 [11] и снижает ангиогенез . [12] [13] Как и ибогаин, он является мощным блокатором HERG in vitro. [14] Он также действует как антагонист рецепторов TRPM8 и TRPV1 , но агонист TRPA1 . [15] [16]

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность воакангина составляет около 11–13%. [14]

Побочные эффекты

Высокие дозы воакангина вызывают судороги и асфиксию. [17]

Химия

Биосинтез

Поздняя стадия биосинтеза (-)-воакангина в Tabernanthe iboga , алкалоиде (-)-ибогаминового типа , была выяснена с помощью гомологически направленного транскриптомного майнинга . [18] Предполагаемые транскрипты РНК, участвующие в биосинтезе (-)-воакангина, были идентифицированы с помощью гомологии последовательностей с ранее описанными ферментами, включающими биосинтез (+)-катарантина , [19] алкалоида (+)-ибогаминового типа из таксономически родственного растения Catharanthus roseus .

Алкалоиды типа ибогамина биосинтезируются из промежуточного продукта ацетата стеммаденина поздней стадии , полученного из стриктозидина биосинтетического промежуточного продукта для широкого ряда растительных натуральных продуктов. Биосинтез ацетата стеммаденина был охарактеризован у C. roseus [19], но остается не охарактеризованным у T. iboga .

Схема поздней стадии биосинтеза (-)-воакангина в Tabernanthe iboga

Превращение ацетата стеммаденина в (-)-воакангин в T. iboga происходит с участием пяти ферментов. Сначала ацетат стеммаденина (1) преобразуется в ацетат прекондилокарпина (2) одной из трех синтаз прекондилокарпина ацетата T. iboga (TiPAS1/2/3), флавин-зависимой оксидазы. Затем 2 восстанавливается до енамина (3), ацетата дигидропрекондилокарпина, одной из двух NADPH-зависимых синтаз дигидропрекондилокарпина ацетата T. iboga (TiDPAS1/2).

До этого момента биосинтетический путь к (-)-ибогаминовым алкалоидам и (+)-ибогаминовым алкалоидам идентичен. Стереохимическое расхождение происходит на этапе циклизации, когда T. iboga коронаридинсинтаза (TiCorS), гомолог катарантинсинтазы (CS), катализирует стереоселективную формальную реакцию Дильса-Альдера на дегидросекодине (4) с образованием коронаридина иминиума (5). Предложенный механизм образования дегидросекодина из 3 включает образование иминиума/деацетилирование, образование енамина и последующую изомеризацию. Предполагается, что восстановление 5 до (-)-коронаридина (6) катализируется TiDPAS, хотя неясно, является ли восстановление на самом деле ферментативным из-за отсутствия пробной реакции только с НАДФН. [Примечание 1] После образования 6 субстрат затем 10-гидроксилируется ибогамин-10-гидроксилазой (I10H), ферментом CYP450 , и затем 10-O-метилируется норибогаин-10-O-метилтрансферазой (N10OMT), SAM- зависимым ферментом [20] с образованием (-)-воакангина (7).

Смотрите также

Примечания

  1. ^ См. дополнительный рисунок 15 в статье Фэрроу и др., ссылка 18. После первоначальной инкубации с TiCorS испытания только с НАДФН не проводились.

Ссылки

  1. ^ "Составная карта отчета CHEMBL182120 - Воакангин". ChEMBL.
  2. ^ Патель, МБ; Миет, К.; Пуассон, Дж. (1967). «Алкалоиды некоторых африканских Табернемонтана ». Анналы Фармасьютикс Франсез . 25 (5): 379–384. ПМИД  5611538.
  3. ^ Фатима, Т.; Иджаз, С.; Кранк, Г.; Васти, С. (1987). «Индольные алкалоиды из Trachelospermum jasminoides ». Planta Medica . 53 (1): 57–59. doi :10.1055/s-2006-962620. PMID  17268963. S2CID  910492.
  4. ^ Лю, Г.; Лю, X.; Фэн, XZ (1988). «Эрваюнин: новый индольный алкалоид из Ervatamia yunnanensis ». Planta Medica . 54 (6): 519–521. doi :10.1055/s-2006-962535. PMID  3212080. S2CID  84629414.
  5. ^ Дженкс, CW (2002). «Исследования экстракции Tabernanthe iboga и Voacanga africana ». Natural Product Letters . 16 (1): 71–76. doi :10.1080/1057563029001/4881. PMID  11942686. S2CID  23390825.
  6. ↑ Патент США 2813873, «Производные ибогаиновых алкалоидов», выдан 1957-11-19 
  7. ^ Tsing Hua (28 января 2006 г.). «Антиаддиктивные индольные алкалоиды в Ervatamia yunnanensis и их биологическая активность». Академический журнал Второго военного медицинского университета . Архивировано из оригинала 13 февраля 2012 г. Получено 9 августа 2008 г.
  8. ^ «Неизвестно» (PDF) .[ постоянная мертвая ссылка ]
  9. ^ VIEIRA I, MEDEIROS W, MONNERAT C, SOUZA J, MATHIAS L, BRAZ-FILHO R, PINTO A, SOUSA P, REZENDE C, EPIFANIO R (2008). "Два метода быстрого скрининга (анализ ГХ-МС и ТСХ-ХЭИ) для быстрой оценки потенциальных антихолинэстеразных индольных алкалоидов в сложных смесях" (PDF) . Annals of the Brazilian Academy of Sciences . 80 (3): 419–426. doi :10.1590/s0001-37652008000300003. ISSN  0001-3765. PMID  18797794. Архивировано из оригинала (PDF) 2020-02-19.
  10. ^ Andrade MT, Lima JA, Pinto AC, Rezende CM, Carvalho MP, Epifanio RA (июнь 2005 г.). «Индольные алкалоиды из Tabernaemontana australis (Muell. Arg) Miers, которые ингибируют фермент ацетилхолинэстеразы». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 13 (12): 4092–5. doi :10.1016/j.bmc.2005.03.045. PMID  15911323.
  11. ^ Kim Y, Sugihara Y, Kim TY, Cho SM, Kim JY, Lee JY, Yoo JS, Song D, Han G, Rezeli M, Welinder C, Appelqvist R, Marko-Varga G, Kwon HJ (март 2020 г.). «Идентификация и проверка киназы VEGFR2 в качестве мишени воакангина с помощью систематического сочетания DARTS и MSI». Biomolecules . 10 (4): 508. doi : 10.3390/biom10040508 . PMC 7226133 . PMID  32230857. 
  12. ^ Kim Y, Jung HJ, Kwon HJ (январь 2012 г.). «Естественная малая молекула воакангин ингибирует ангиогенез как in vitro, так и in vivo». Biochemical and Biophysical Research Communications . 417 (1): 330–4. doi :10.1016/j.bbrc.2011.11.109. PMID  22155252.
  13. ^ "Антиаддиктивные индольные алкалоиды в Ervatamia yunnanensis и их биологическая активность". Академический журнал Второго военного медицинского университета . 28 января 2006 г.
  14. ^ ab Mair CE, де Миранда Силва С, Гринке У, Кратц Дж. М., Карреньо Ф, Циммерманн Э. С., де Араужо Б. В., Далла Коста Т., Роллингер Дж. М. (июль 2016 г.). «Фармакокинетика воакангина, блокирующего каналы hERG, у крыс Wistar с применением проверенного метода LC-ESI-MS/MS». Планта Медика . 82 (11–12): 1030–8. дои : 10.1055/s-0042-107800. PMID  27257769. S2CID  24504763.
  15. ^ Терада И., Хори С., Такаяма Х., Учида К., Томинага М., Ватанабэ Т. (февраль 2014 г.). «Активация и ингибирование термочувствительных каналов TRP воакангином, алкалоидом, присутствующим в Voacanga africana, африканском дереве». Журнал натуральных продуктов . 77 (2): 285–97. дои : 10.1021/np400885u. ПМИД  24484240.
  16. ^ Ло М.В., Мацумото К., Иваи М., Ташима К., Китадзима М., Хори С., Такаяма Х. (январь 2011 г.). «Ингибирующее действие индольных алкалоидов типа ибога на индуцированное капсаицином сокращение изолированной прямой кишки мыши». Журнал натуральных лекарств . 65 (1): 157–65. дои : 10.1007/s11418-010-0478-6. PMID  21042867. S2CID  25706616.
  17. ^ "Erowid Voacanga africana Vault: Информация № 1".
  18. ^ Farrow, Scott C.; Kamileen, Mohamed O.; Caputi, Lorenzo; Bussey, Kate; Munday, Julia EA; McAtee, Rory C.; Stephenson, Corey RJ; O'Connor, Sarah E. (31 июля 2019 г.). «Биосинтез противонаркотического средства из растения ибога». Журнал Американского химического общества . 141 (33): 12979–12983. doi :10.1021/jacs.9b05999. PMC 6706869. PMID 31364847  . 
  19. ^ ab Qu, Yang; Easson, Micahel EAM; Simionescu, Razvan; Hajicek, Josef; Thamm, Antje MK; Salim, Vonny; De Luca, Vicenzo (6 марта 2018 г.). «Решение многошагового пути сборки монотерпеноидных индольных алкалоидов коринантеи, стрихноса, ибоги и аспидоспермы из 19E-гейсошизина». Труды Национальной академии наук . 115 (12): 3180–3185. Bibcode : 2018PNAS..115.3180Q. doi : 10.1073/pnas.1719979115 . PMC 5866588. PMID  29511102 . 
  20. ^ Farrow, Scott C.; Kamileen, Mohamed O.; Meades, Jessica; Ameyaw, Belinda; Xiao, Youli; O'Connor, Sarah E. (7 сентября 2018 г.). «Цитохром P450 и O-метилтрансфераза катализируют последние этапы биосинтеза антиаддиктивного алкалоида ибогаина из Tabernanthe iboga». J Biol Chem . 293 (36): 13821–13833. doi : 10.1074/jbc.RA118.004060 . PMC 6130943. PMID  30030374 .