Стимуляция мозга вознаграждением ( BSR ) является приятным явлением, вызванным посредством прямой стимуляции определенных областей мозга, первоначально обнаруженной Джеймсом Олдсом и Питером Милнером . BSR может служить надежным оперантным подкрепителем. Целевая стимуляция активирует схему системы вознаграждения и устанавливает привычки реагирования, аналогичные тем, которые устанавливаются естественными вознаграждениями , такими как еда и секс. [1] Эксперименты с BSR вскоре показали, что стимуляция латерального гипоталамуса , наряду с другими областями мозга, связанными с естественным вознаграждением, была как вознаграждением, так и мотивирующим фактором. [2] Электрическая стимуляция мозга и внутричерепные инъекции препаратов вызывают надежное ощущение вознаграждения из-за относительно прямой активации схемы вознаграждения. Эта активация считается более прямой, чем вознаграждения, производимые естественными стимулами, поскольку эти сигналы обычно проходят через более косвенные периферические нервы. [3] BSR был обнаружен у всех протестированных позвоночных, включая людей, и он предоставил полезный инструмент для понимания того, как естественные вознаграждения обрабатываются определенными областями и цепями мозга, а также нейротрансмиссии, связанной с системой вознаграждения. [4]
Внутричерепная самостимуляция ( ИСС ) — это метод оперантного обусловливания, используемый для создания BSR в экспериментальных условиях. В ИСС обычно вовлекаются субъекты с постоянными электродными имплантатами в одну из нескольких областей мозга, которые, как известно, создают BSR при стимуляции. Испытуемых обучают непрерывно реагировать на электрическую стимуляцию этой области мозга. [5] Исследования ИСС были особенно полезны для изучения эффектов различных фармакологических манипуляций на чувствительность к вознаграждению. ИСС использовался как средство оценки склонности к зависимости для наркотиков многих классов, включая те, которые действуют на моноаминергическую, опиоидную и холинергическую нейротрансмиссию. Эти данные хорошо коррелируют с результатами исследований самостоятельного приема относительно аддиктивных свойств наркотиков. [6]
В 1953 году Джеймс Олдс и Питер Милнер из Университета Макгилла заметили, что крысы предпочитают возвращаться в область испытательного аппарата, где они получали прямую электрическую стимуляцию септальной области мозга. [7] Из этой демонстрации Олдс и Милнер сделали вывод, что стимуляция была вознаграждена, и в ходе последующих экспериментов они подтвердили, что они могут обучить крыс выполнять новые виды поведения, такие как нажатие рычага, чтобы получать короткие серии импульсов стимуляции мозга. [7] Олдс и Милнер открыли механизмы вознаграждения в мозге, участвующие в положительном подкреплении, и их эксперименты привели к выводу, что электрическая стимуляция может служить оперантным подкреплением. [7] [8] По словам Б. Ф. Скиннера , оперантное подкрепление происходит, когда поведение сопровождается предъявлением стимула, и оно считается необходимым для обучения привычкам реагирования. [9] Их открытие позволило понять мотивацию и подкрепление с точки зрения их базовой физиологии, и это привело к дальнейшим экспериментам по определению нейронной основы вознаграждения и подкрепления. [8] С момента первоначального открытия явление BSR было продемонстрировано у всех исследованных видов, и Роберт Гэлбрейт Хит аналогичным образом продемонстрировал, что BSR может быть применен к людям. [10]
В одном часто цитируемом примере, в 1972 году, субъект Хита, известный как «B-19», сообщил о «чувствах удовольствия, бдительности и тепла» и «протестовал каждый раз, когда у него забирали устройство, умоляя провести самостимуляцию еще несколько раз». [11] Среди специалистов по этике ранние эксперименты по «прямой стимуляции мозга» или «психохирургии» критиковались как «сомнительные и ненадежные (даже) по вчерашним меркам». [12] В случае, опубликованном в 1986 году, субъект, которому была предоставлена возможность самостимуляции дома, в конечном итоге проигнорировала свою семью и личную гигиену и проводила целые дни на электрической самостимуляции. К тому времени, как вмешалась ее семья, у субъекта образовалась открытая рана на пальце из-за многократной регулировки тока. [13]
Ранние исследования мотивационного воздействия стимуляции мозга были посвящены двум основным вопросам:
1. Какие участки мозга можно стимулировать, чтобы вызвать восприятие вознаграждения?
2. Какие препараты влияют на реакцию на стимуляцию и через какой механизм? [1]
Исследование мозговой схемы вознаграждения показывает, что она состоит из распределенной, мультисинаптической схемы, которая определяет как BSR, так и естественную функцию вознаграждения. [1] Естественные побуждения, которые мотивируют и формируют поведение, достигают схемы вознаграждения транссинаптически через периферические чувства зрения, слуха, вкуса, обоняния или осязания. Однако экспериментально вызванная BSR более непосредственно активирует схему вознаграждения и обходит трансдукцию через периферические сенсорные пути. [2] По этой причине электрическая стимуляция мозга предоставляет инструмент для идентификации схемы вознаграждения в центральной нервной системе с некоторой степенью анатомической и нейрохимической специфичности. [2] Исследования, включающие эти две формы лабораторного вознаграждения, показали, что стимуляция широкого спектра лимбических и диэнцефальных структур может быть вознаграждением, а также вовлекает содержащие дофамин нейроны мезолимбической дофаминовой системы в мотивационную функцию. [1] Мотивационный эффект внутричерепной самостимуляции существенно варьируется в зависимости от места размещения хирургически имплантированного электрода во время электрической стимуляции, и животные будут работать над стимуляцией различных нейронных участков в зависимости от их текущего состояния. [14] Часто животные, которые работают над инициированием стимуляции мозга, также будут работать над прекращением стимуляции. [1]
Связь между BSR и естественными вознаграждениями (например, едой, водой и совокуплением) давно обсуждается, и большая часть ранних исследований BSR сосредоточена на их соответствующих сходствах и различиях. BSR осуществляется через тот же путь подкрепления, который активируется естественными вознаграждениями. Самостимуляция может вызывать надежную активацию центральных механизмов вознаграждения из-за более прямого действия, чем естественные вознаграждения, которые изначально активируют периферические нервы . [3] [2] BSR к медиальному переднему мозговому пучку (MFB) посредством электрических или химических средств активирует ключевые компоненты пути вознаграждения, также активируемые естественными вознаграждениями. Когда определенные области гипоталамуса подвергаются электрической стимуляции, это вызывает поведение, связанное с вознаграждением, такое как еда, питье или реакции на совокупление. [9]
Естественные вознаграждения связаны с состоянием лишения неудовлетворенных потребностей или желаний (например, голода). Эти состояния запускают инстинктивное, мотивированное поведение, такое как потребление пищи. Утверждалось, что это не относится к BSR, поскольку оно не удовлетворяет внутреннюю потребность, основанную на выживании. BSR также заметно не имеет устоявшегося нейронного представления в памяти, которое естественным образом облегчает обучение ожиданию вознаграждения. Оба эти эффекта приводят к снижению скорости реакции для BSR в ранних испытаниях серии; однако эксперименты также показали, что погашенное поведение может быть быстро восстановлено с помощью прайминговой стимуляции, которая обновляет краткосрочную ассоциацию, вовлеченную в ожидание вознаграждения. [8] Исследования BSR показывают, что подкрепляющая стимуляция мозга может активировать естественные пути, связанные с естественными побуждениями, а также стимулировать пути подкрепления, которые обычно активируются естественными вознаграждениями.
Крысы будут нажимать на рычаг со скоростью несколько тысяч ответов в час в течение нескольких дней в обмен на прямую электрическую стимуляцию латерального гипоталамуса . [14] Многочисленные исследования показали, что крысы будут выполнять подкрепленное поведение при исключении всех других видов поведения. Эксперименты показали, что крысы будут отказываться от еды до точки голодания в обмен на стимуляцию мозга или внутривенный кокаин, когда и еда, и стимуляция предлагаются одновременно в течение ограниченного времени каждый день. [2] Крысы также будут пересекать электрифицированные сетки, чтобы нажать на рычаг, и они готовы выдерживать более высокие уровни тока, чтобы получить электрическую стимуляцию, чем чтобы получить еду. [14]
Эксперименты по насыщению на крысах показали, что BSR не вызывает сытости. Олдс продемонстрировал, что это отсутствие сытости, связанное с BSR, позволяет животным самостимулироваться до полного истощения, и что насыщение зависит от места электрической стимуляции. [14] В 48-часовом тесте на насыщение крысы с гипоталамическими электродами самостимулировались до истощения и не показали никаких внутренних тенденций к насыщению, тогда как теленцефальные электроды показали радикальное замедление самостимуляции через 4–8 часов. Ненасытность BSR тесно связана с силой влечения. В то время как естественное вознаграждение, такое как еда, встречает чувство сытости (сытости), BSR не имеет сопоставимого коррелята. Это позволяет BSR испытывать неопределенно долго или, в случае ICSS, до истощения.
Зависимость — это хроническое расстройство мозга, состоящее из компульсивного приема и поиска наркотиков, которое сохраняется, несмотря на пагубные последствия для различных аспектов жизни, включая здоровье, отношения и работу. Лабораторные процедуры могут установить компульсивные привычки самостоятельного приема, поиска и приема, которые квалифицируются как аддиктивное поведение. [1] Было показано, что грызуны и нечеловекообразные приматы работают компульсивно, чтобы получать внутривенные инъекции стимуляторов, и когда доступ к наркотикам не ограничен, они будут самостоятельно вводить себе наркотики до точки серьезной потери веса и смерти. [2] [15] Подобно поведению самостоятельного приема, реакция на внутричерепную стимуляцию мозга имеет высоко компульсивный компонент, характерный для состояния зависимости. Предполагается, что BSR настолько эффективен в установлении компульсивных привычек из-за его более прямой активации пути вознаграждения, минуя передачу через сенсорные пути в ответ на естественное вознаграждение. Отсроченное подкрепление после реакции на BSR снижает, насколько сильно это поведение подкрепляется и в какой степени оно продолжается. Задержка в одну секунду, например, между нажатием рычага и доставкой вознаграждения (стимуляцией) может снизить уровень реакции. [2] BSR дает представление о нейронных цепях, участвующих в подкреплении и компульсивном поведении.
Картирование и исследования повреждений BSR были разработаны для определения местоположения нейронов, связанных с вознаграждением, а также для определения сигнальных путей, на которые напрямую влияет стимуляция мозга. Место внутричерепной самостимуляции приводит к существенно различным поведенческим характеристикам. Места вдоль длины медиального переднего мозгового пучка (MFB) через латеральный и задний гипоталамус , вентральную область покрышки (VTA) и в мост связаны с самыми сильными эффектами вознаграждения стимуляции. [1]
Латеральный гипоталамус является частью гипоталамуса, и стимуляция мозга в этой области на уровне медиального переднего мозгового пучка вызывает самые высокие показатели реакции и, следовательно, самую высокую силу вознаграждения у грызунов. Повреждения в этой области или вдоль ее границы вызывают потерю положительного поведения побуждения-вознаграждения, а также всех других оперантных поведенческих влечений. [9]
Медиальный передний мозговой пучок (МПБ) является местом расположения наиболее часто исследуемых участков вознаграждения за стимуляцию мозга и состоит из сложного пучка аксонов, выступающих из базальных обонятельных областей и септальных ядер . [3] МПБ не является единственным анатомическим субстратом, ответственным за усиление стимуляции мозга; однако, это основной путь для восходящих дофаминовых волокон, и он функционирует для передачи информации от VTA к прилежащему ядру . Вознаграждающий эффект стимуляции МПБ опосредован через активацию мезокортиколимбической дофаминовой системы. [1]
Мезолимбический путь соединяет VTA с прилежащим ядром . Прилежащее ядро расположено в вентральном полосатом теле и интегрирует информацию из корковых и лимбических структур мозга для опосредования поведения, подкрепляющего вознаграждение. [16] Это основная цель для дофаминергических проекций из VTA, группы нейронов, расположенных близко к средней линии на дне среднего мозга . VTA является источником дофаминергических клеточных тел, которые составляют мезокортиколимбическую дофаминергическую систему. [3]
Было показано, что BSR приводит к высвобождению дофамина в прилежащем ядре, что также происходит в ответ на естественные вознаграждения, такие как еда или секс. [1]
Электрофизиологические данные показывают, что стимуляция MFB или VTA не активирует напрямую дофаминергические нейроны в мезолимбическом пути вознаграждения. Эти данные показывают, что BSR облегчается начальным возбуждением нисходящих, миелинизированных нейронов, которые затем активируют восходящие, немиелинизированные нейроны VTA. Считается, что возбуждающие, холинергические входы в VTA играют роль в этой непрямой активации, но нейроанатомические компоненты этой схемы еще не полностью охарактеризованы. [5] [6]
С момента первой демонстрации BSR Олдсом и Милнером эксперименты на грызунах регистрируют реакцию ICSS для количественной оценки мотивации к получению стимуляции. Испытуемые подвергаются стереотаксической хирургии для постоянной имплантации монополярного или биполярного электрода в желаемую область мозга. Электроды подключаются к стимулирующему аппарату во время эксперимента.
Первая часть эксперимента ICSS включает в себя обучение субъектов реагировать на стимуляцию с использованием фиксированного соотношения 1 (FR-1) подкрепления (1 ответ = 1 вознаграждение). В экспериментах с участием крыс субъектов обучают нажимать на рычаг для стимуляции, а скорость нажатия на рычаг обычно является зависимой переменной . [1] В исследованиях ICSS с использованием мышей вместо рычага обычно используется колесо реагирования, поскольку мыши не всегда выполняют поведение нажатия на рычаг. [5] Каждая четверть оборота колеса реагирования регистрируется и вознаграждается стимуляцией. Вознаграждающий стимул в экспериментах BSR обычно представляет собой серию коротких импульсов, разделенных интервальными импульсами, [17] которыми можно управлять экспериментально с использованием независимых переменных амплитуды стимуляции, частоты и длительности импульса . [1]
Амплитуда (ток) стимуляции определяет популяцию нейронов, активируемых имплантированным электродом. В некоторых подходах это корректируется для каждого субъекта из-за незначительной изменчивости в размещении электрода и, следовательно, немного отличающейся популяции затронутых нейронов. [8] После обучения FR1 обычно устанавливают минимальный пороговый ток, который производит достаточные уровни реагирования ICSS (около 40 ответов в минуту). Это называется процедурой интенсивности тока с дискретным испытанием. [18] [19] Каждое дискретное испытание состоит из неконтингентной стимуляции с определенной амплитудой, за которой следует короткое окно, в течение которого животное может реагировать на большую стимуляцию. Эффективные токи для BSR вызывают реакцию выше определенной частоты (например, 3 из 4 испытаний). Самый низкий ток, на который животное реагирует достаточно, считается минимальным эффективным током. Это делается на постоянной частоте, как правило, на верхнем конце частотного диапазона, используемого в исследованиях ICSS (140–160 Гц). [5] [6]
Дизайн внутрисубъектного исследования часто реализуется для устранения изменчивости, вносимой размещением электродов. Дизайн межсубъектного исследования требует строгой гистологической проверки размещения электродов для обеспечения согласованности между экспериментальными группами. Субъектам с несовершенным размещением электродов требуется более высокая амплитуда моделирования для активации схемы вознаграждения и получения ответа ICSS. Субъекты с идеальным анатомическим размещением будут реагировать при более низких амплитудах стимуляции. Однако этот корректирующий процесс ограничен, поскольку увеличение популяции активированных нейронов может привести к нецелевой активации соседних схем. Это часто приводит к нежелательным побочным эффектам моторики при стимуляции из-за соседства MFB с внутренней капсулой , пучком аксонов, несущих нисходящую моторную информацию в ствол мозга . Непреднамеренная стимуляция этих аксонов может привести к моторному выходу, такому как движение головы или подергивание лапы. [20] [5] [8]
При постоянном минимальном эффективном токе реакция ICSS регистрируется в серии испытаний, которые различаются по частоте стимуляции. Каждое испытание состоит из короткой фазы подготовки необусловленной стимуляции, фазы ответа, когда ответы регистрируются и вознаграждаются стимуляцией, и короткой фазы тайм-аута, когда ответы не регистрируются и стимуляция не осуществляется. Это повторяется для серии из 10-15 различных восходящих или нисходящих частот с шагом 0,05 логарифмической единицы, которые варьируются от 20 до 200 Гц. [5]
В то время как амплитуда стимуляции влияет на то, какие нейроны стимулируются, частота стимуляции определяет частоту импульсации, индуцированную в этой популяции нейронов. Как правило, увеличение частоты стимуляции увеличивает частоту импульсации в целевой популяции. Это связано с более высокими скоростями реакции ICSS, в конечном итоге достигая максимального уровня при максимальной частоте импульсации, ограниченной рефрактерными свойствами нейронов.
Независимые переменные серии стимуляции и длительность импульса также могут варьироваться, чтобы определить, как каждая из них влияет на скорость реакции ICSS. Более длительная серия вызывает более энергичную реакцию до определенного момента, после чего скорость реакции изменяется обратно пропорционально длине серии. Это происходит из-за нажатия рычага для дополнительной стимуляции до того, как ранее полученная серия закончится. [1]
График подкрепления также можно изменять, чтобы определить, насколько мотивировано животное получать стимуляцию, что отражается в том, насколько усердно оно готово работать, чтобы ее заработать. Это можно сделать, увеличив количество ответов, требуемых для получения вознаграждения (FR-2, FR-3, FR-4 и т. д.) или внедрив график прогрессивного соотношения, где количество требуемых ответов постоянно увеличивается. Количество требуемых ответов увеличивается для каждого испытания до тех пор, пока животное не перестанет достигать требуемого количества ответов. Это считается «точкой останова» и является хорошим показателем мотивации, связанной с величиной вознаграждения. [6]
Интенсивность стимуляции, длительность импульса или частота импульса могут варьироваться для определения функций доза-реакция ICSS, реагирующей с использованием анализа сдвига кривой. Этот подход в целом напоминает традиционную фармакологическую кривую доза-реакция, где исследуется частота стимуляции, а не доза препарата. [1] Этот метод позволяет проводить количественный анализ лечения, модулирующего вознаграждение, по скорости реакции по сравнению с исходными условиями. Более низкие частоты стимуляции не поддерживают реакцию ICSS с вероятностью выше случайной. Скорость реакции быстро увеличивается в динамическом диапазоне частот стимуляции по мере увеличения частоты, пока не будет достигнута максимальная скорость реакции. [1] [3] Изменения скорости реакции в этом диапазоне отражают изменения величины вознаграждения. [3] Функции скорость-частота, скорость-интенсивность или скорость-длительность делают выводы о силе и эффективности стимуляции, а также проясняют, как препараты изменяют вознаграждающее воздействие стимуляции. [1]
Анализ сдвига кривой часто используется в фармакологических исследованиях для сравнения базовых показателей ответа с показателями после введения препарата. Максимальный показатель ответа в базовых условиях обычно используется для нормализации данных в кривой частоты-скорости до максимального контрольного показателя (MCR). Более конкретно, количество ответов для любого данного испытания делится на наибольшее количество ответов, зарегистрированных в испытании базовых условий, которое затем умножается на 100. В экспериментальном состоянии, если MCR падает ниже 100% при самых высоких частотах стимуляции, считается, что это отражает нарушенную способность или мотивацию к ответу, потенциально вызванную препаратом с седативными или аверсивными свойствами. Сдвиги выше 100% MCR указывают на улучшенную способность или мотивацию к ответу, потенциально вызванную препаратом с вознаграждающими или стимулирующими свойствами. [20]
Чувствительность нейронной схемы к вознаграждающим свойствам стимуляции оценивается путем анализа левых или правых сдвигов в M50 или частоты, на которой было зарегистрировано 50% максимального числа ответов. Достижение 50% MCR на более низкой частоте характерно для левого сдвига в кривой частоты-скорости и сенсибилизации схемы вознаграждения к стимуляции. Увеличение M50 указывает на то, что для достижения 50% MCR потребовалась большая частота стимуляции, и схема вознаграждения была десенсибилизирована экспериментальной манипуляцией. Другой способ анализа кривой частоты-скорости между контрольными и экспериментальными условиями — это проведение линейной регрессии через восходящие точки данных на графике необработанных данных (которые не были нормализованы к MCR). Точка, где y=0, или x-пересечение, называется пороговой частотой или нулем тета (θ 0 ). Это частота, при которой показатели ответа ICSS равны 0 (и любая частота выше этого значения теоретически вызовет реакцию ICSS). [5] [6]
Несколько основных классов препаратов были тщательно изучены в отношении поведения ICSS: моноаминергические препараты, опиоиды, холинергические препараты, ГАМКергические препараты, а также небольшое количество препаратов из других классов. [6] Эти исследования обычно сравнивают реакцию ICSS на исходном уровне и после введения препарата. Обычно подход частоты-скорости используется для определения изменений в M50 или θ 0.
Препараты с повышенной склонностью к зависимости обычно снижают порог стимуляции для реагирования ICSS, в то время как препараты с аверсивными свойствами обычно повышают порог стимуляции для достижения реагирования ICSS. Эти исследования дают представление о конкретных нейрохимических механизмах, участвующих в содействии BSR, и о том, как восприятие вознаграждения может быть модулировано путем фармакологического изменения активности определенных нейротрансмиттерных систем. Фармакологическое манипулирование этими системами может иметь как прямое, так и косвенное влияние на активность схемы вознаграждения. Понимание специфичных для препаратов эффектов на пороги реагирования ICSS помогло выяснить, как различные нейротрансмиттерные системы влияют на схему вознаграждения, либо усиливая, либо подавляя чувствительность к стимулирующему вознаграждению и влияя на мотивацию к выполнению поведения, связанного с вознаграждением.
BSR и наркотики, вызывающие зависимость, производят свои вознаграждающие эффекты через общие нейроанатомические и нейрохимические механизмы. Исследования с использованием картирования повреждений, фармакологического и анатомического картирования мозга показали, что многие наркотики, вызывающие зависимость (например, амфетамин , кокаин , опиоиды , никотин и т. д.), активируют схему вознаграждения MFB, которая аналогичным образом активируется стимуляцией для достижения BSR. Нейрональные аксоны мезолимбической дофаминовой системы, ключевого компонента схемы вознаграждения, обычно имеют высокие пороги для стимуляции. Однако эти пороги могут быть увеличены или уменьшены путем введения препарата, влияя на чувствительность к внутричерепной стимуляции и поведение ICSS.
Эффекты препаратов, которые изменяют нейротрансмиссию дофамина, норадреналина и серотонина, были тщательно изучены в отношении BSR. Нейрохимические исследования показали, что BSR приводит к высвобождению дофамина в прилежащем ядре. [21] Этот эффект обычно усиливается после введения препаратов, которые сами по себе увеличивают количество внеклеточного дофамина в прилежащем ядре, таких как кокаин , который ингибирует обратный захват дофамина во внутриклеточное пространство, блокируя его транспортер . И наоборот, эти уровни снижаются, а вознаграждающие свойства BSR блокируются после введения препаратов, которые являются антагонистами дофаминовых рецепторов или уменьшают количество внеклеточного дофамина, способствуя либо деградации, либо обратному захвату нейротрансмиттера. Хотя дофамин обычно считается основным нейротрансмиттером, вовлеченным в систему вознаграждения, он часто не единственный нейротрансмиттер, на который влияют вызывающие привыкание моноаминергические препараты. Важно отметить, что схема, задействованная в BSR, является мультисинаптической, а не исключительно дофаминергической. [5] [2] Это открывает возможность для модуляции другими нейротрансмиттерными системами на разных этапах передачи сигнала вознаграждения.
Кроме того, препараты, влияющие на передачу моноаминов, различаются по своей селективности. Например, препараты с высокой селективностью для увеличения передачи дофамина и норадреналина относительно передачи серотонина, как правило, обладают свойствами, вызывающими сильную зависимость. Амфетамин и кокаин разделяют этот профиль селективности, и прием этих препаратов обычно приводит к сдвигу влево в M50 и θ 0, что указывает на сенсибилизацию схемы вознаграждения и высокий потенциал злоупотребления. Этот характерный сдвиг влево M50 в ответ на умеренную дозу кокаина проиллюстрирован в гипотетическом наборе данных на рисунке 1. Обратите внимание, что максимальная скорость реакции достигается при более низкой частоте, чем в исходном состоянии, и существует значительная скорость реакции на самой низкой частоте, которая не вызывала реакции в исходных условиях. Даже после хронического приема метамфетамина или кокаина толерантность к содействию ICSS незначительна или отсутствует. Однако после прекращения хронического лечения наблюдается депрессия реагирования ICSS, вызванная отменой, которая может быть устранена повторным приемом препарата. [6]
Препараты с более сбалансированной селективностью к дофамин/норэпинефрину и серотониновой передаче, такие как 3,4-метилендиоксиметамфетамин ( МДМА ), как правило, вызывают меньшую зависимость и оказывают неоднозначное воздействие на реакцию ICSS в зависимости от дозы и частоты стимуляции. Однако селективные к серотонину препараты, как правило, приводят либо к отсутствию потенциации ICSS, либо к угнетению реакции ICSS (сдвиг вправо на кривой частоты), и эти препараты, как правило, считаются менее вызывающими зависимость. Одним из таких примеров является фенфлурамин, который ранее продавался как средство для подавления аппетита. [6] Антагонисты дофамина, как правило, вызывают угнетение реакции ICSS и сдвиг вправо на кривой частоты. Это предполагает снижение BSR и, возможно, усиление аверсивных свойств стимуляции. После хронического лечения антагонистом дофамина наблюдается облегчение ICSS, вызванное отменой, — эффект, противоположный тому, что наблюдается после хронического лечения стимуляторами. [22] [1]
Препараты, действующие на опиоидную систему, обычно различаются по селективности в отношении мю- (μ), дельта- (δ) и каппа- (κ) опиоидных рецепторов. Их аддиктивные свойства в значительной степени зависят от этой селективности. Вообще говоря, агонисты мю-опиоидных рецепторов (MOR) высокой активности имеют высокий потенциал злоупотребления, в то время как агонисты каппа-опиоидных рецепторов (KOR) обычно вызывают дисфорическое состояние. Морфин, агонист MOR, был одним из самых ранних изученных препаратов при появлении ICSS и BSR. [23] Агонисты MOR высокой активности, такие как морфин, оказывают несколько разное воздействие на реакцию ICSS, несмотря на высокий потенциал злоупотребления, что приводит как к потенцированию, так и к депрессии. Было обнаружено, что воздействие этих препаратов на реакцию ICSS в значительной степени зависит от дозы, времени предварительного лечения и предыдущего воздействия опиоидов. Различные исследования влияния селективных к MOR препаратов, включая морфин, героин, фентанил, метадон и гидрокодон, обнаружили смешанные эффекты на реакцию ICSS. Было обнаружено, что низкие дозы этих препаратов вызывают слабое облегчение ICSS, в то время как высокие дозы приводят к двухфазному профилю ICSS, состоящему из более высокого порога для ICSS на более низких частотах, за которым следует потенцирование ICSS на более высоких частотах. При хроническом приеме высокоэффективных агонистов MOR в низких дозах толерантность к облегчению ICSS отсутствует. [6] [24]
Антагонисты опиоидных рецепторов, такие как налоксон , могут обратить вспять эффекты как агонистов опиоидных рецепторов на реакцию ICSS, так и потенцирующие эффекты психостимуляторов, таких как метамфетамин. Налоксон, который является конкурентным антагонистом всех подтипов опиоидных рецепторов, не влияет на реакцию ICSS при введении сам по себе. [25] Агонизм KOR, обычно связанный с дисфорическими состояниями, более последовательно приводит к угнетению реакции ICSS. Например, агонист KOR сальвинорин-А вызывает общее снижение скорости реакции ICSS при более низких частотах стимуляции. Повторное введение не вызывает толерантности к депрессии ICSS. [5] Эффекты агонистов/антагонистов дельта-опиоидных рецепторов (DOR) на ICSS менее очевидны. Было обнаружено, что один агонист DOR, SNC80, вызывает депрессию ICSS, но есть контрдоказательства, предполагающие, что некоторые дельта-агонисты могут иметь слабые свойства облегчения ICSS. [6]
Холинергические препараты изучены меньше, чем моноамины и опиоиды. Наиболее часто изучаемым холинергическим препаратом является никотин , сильно вызывающее привыкание психоактивное вещество в сигаретах. Никотин является агонистом никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAchR), которые являются лиганд-управляемыми ионными каналами. Было обнаружено, что вызывающие привыкание свойства никотина связаны с агонизмом, в частности, подтипа α4β2 никотиновых рецепторов. [ 26] Многие исследования подтвердили, что низкие дозы никотина приводят к облегчению ICSS, тогда как более высокие дозы приводят к депрессии ICSS. [27] [6] Хроническое лечение никотином не приводит к толерантности к облегчению ICSS в низких дозах, но приводит к толерантности к депрессивным эффектам высоких доз. Также наблюдается вызванная отменой депрессия облегчения ICSS при низких дозах, как в случае агонистов MOR и стимуляторов моноаминов. Влияние лечения никотином на пороги реакции ICSS и максимальные скорости реакции не столь значительно, как в случае многих вызывающих привыкание агонистов MOR и стимуляторов моноаминов. [28] [6]
ГАМКергическая передача является ингибирующей, и два основных рецептора для ГАМК — это ГАМК А и ГАМК В. Препараты, которые действуют на рецепторы ГАМК А , которые являются лиганд-управляемыми ионными каналами, более широко изучены, так как они, как правило, оказывают более сильное воздействие на седацию и тревожность , и их обычно назначают для терапевтических целей. Некоторые из этих препаратов обладают свойствами, вызывающими привыкание, включая несколько бензодиазепинов и барбитуратов . Низкие дозы этих препаратов, как правило, приводят к облегчению ICSS, в то время как более высокие дозы могут привести к депрессии ICSS и общему снижению максимальной скорости реакции. Последнее, вероятно, связано с нарушением способности реагировать из-за седативных и снотворных свойств этих препаратов. Этанол влияет на активность рецепторов ГАМК и, как было обнаружено, умеренно облегчает ICSS, [6] несмотря на более старые публикации, предполагающие, что эти результаты являются противоречивыми. [29]
Было обнаружено, что агонисты рецепторов ГАМК B и положительные аллостерические модуляторы приводят к депрессии ICSS и подавляют усиливающие эффекты нескольких наркотиков, включая кокаин, метамфетамин и никотин, обращая вспять облегчение ICSS, которое эти препараты обычно вызывают. [30]
Механизмы BSR предлагают инструмент, который дает представление о том, как мозг управляет поведением посредством мотивации и подкрепления, особенно в отношении аддиктивного и компульсивного поведения. Исследования BSR ICSS оказались надежным средством измерения чувствительности к вознаграждению и имеют потенциал для оценки вероятности злоупотребления различными будущими терапевтическими средствами. [6] Кроме того, исследования ICSS могут быть использованы для оценки того, как чувствительность к вознаграждению зависит от генетических факторов, связанных с аддиктивными расстройствами. [31] [32] [33] Препараты, которые, как было обнаружено, предотвращают облегчение ICSS, могут быть разработаны и терапевтически внедрены для снижения риска аддиктивных расстройств в клинических условиях. [34] [18]