Мутация

Изменение в последовательности нуклеотидов генома

Три основные мутации одной хромосомы: делеция (1), дупликация (2) и инверсия (3).

В биологии мутация — это изменение в последовательности нуклеиновой кислоты генома организма , вируса или внехромосомной ДНК . ^[1] Вирусные геномы содержат либо ДНК , либо РНК . Мутации возникают в результате ошибок во время репликации ДНК или вируса , митоза или мейоза или других типов повреждения ДНК (например, пиримидиновых димеров, вызванных воздействием ультрафиолетового излучения), которые затем могут подвергаться подверженной ошибкам репарации (особенно микрогомологично-опосредованному соединению концов ), ^[2] вызывать ошибку во время других форм репарации, ^{[3] [4]} или вызывать ошибку во время репликации ( транслезионный синтез ). Мутации также могут возникать в результате замены , вставки или удаления сегментов ДНК из-за мобильных генетических элементов . ^{[5] [6] [7]}

Красный тюльпан с частично желтым лепестком из-за соматической мутации в клетке, которая сформировала этот лепесток.

Мутации могут вызывать или не вызывать обнаруживаемые изменения в наблюдаемых характеристиках ( фенотипе ) организма. Мутации играют роль как в нормальных, так и в аномальных биологических процессах, включая эволюцию , рак и развитие иммунной системы , включая межклеточное разнообразие . Мутация является конечным источником всех генетических вариаций , предоставляя сырье, на которое могут воздействовать эволюционные силы, такие как естественный отбор .

Мутация может приводить к различным типам изменений в последовательностях. Мутации в генах могут не иметь никакого эффекта, изменять продукт гена или препятствовать правильному или полному функционированию гена. Мутации также могут происходить в негенных областях . Исследование генетических вариаций между различными видами Drosophila , проведенное в 2007 году , показало, что если мутация изменяет белок, вырабатываемый геном, результат, скорее всего, будет вредным, при этом, по оценкам, 70% полиморфизмов аминокислот оказывают разрушительное воздействие, а остальные являются либо нейтральными, либо малополезными. ^[8]

Мутация и повреждение ДНК — два основных типа ошибок, которые происходят в ДНК, но они принципиально различны. Повреждение ДНК — это физическое изменение структуры ДНК, такое как одно- или двухцепочечный разрыв, модифицированный остаток гуанозина в ДНК, такой как 8-гидроксидезоксигуанозин , или полициклический ароматический углеводородный аддукт. Повреждения ДНК могут быть распознаны ферментами и, следовательно, могут быть правильно исправлены с использованием комплементарной неповрежденной цепи ДНК в качестве шаблона или неповрежденной последовательности в гомологичной хромосоме, если она доступна. Если повреждение ДНК остается в клетке, транскрипция гена может быть предотвращена и, таким образом, трансляция в белок также может быть заблокирована. Репликация ДНК также может быть заблокирована и/или клетка может погибнуть. В отличие от повреждения ДНК, мутация — это изменение последовательности оснований ДНК. Обычно мутация не может быть распознана ферментами, если изменение основания присутствует в обеих цепях ДНК, и, таким образом, мутация обычно не исправляется. На клеточном уровне мутации могут изменять функцию и регуляцию белка. В отличие от повреждений ДНК, мутации реплицируются, когда клетка реплицируется. На уровне клеточных популяций клетки с мутациями будут увеличиваться или уменьшаться в частоте в соответствии с эффектами мутаций на способность клетки выживать и воспроизводиться. Хотя они отчетливо отличаются друг от друга, повреждения ДНК и мутации связаны, поскольку повреждения ДНК часто вызывают ошибки синтеза ДНК во время репликации или восстановления, и эти ошибки являются основным источником мутаций. ^[9]

Обзор

Мутации могут включать в себя дублирование больших участков ДНК, обычно посредством генетической рекомбинации . ^[10] Эти дупликации являются основным источником сырья для развития новых генов, при этом десятки или сотни генов дублируются в геномах животных каждый миллион лет. ^[11] Большинство генов принадлежат к более крупным семействам генов общего происхождения, что можно обнаружить по гомологии их последовательностей . ^[12] Новые гены производятся несколькими способами, обычно посредством дублирования и мутации предкового гена или путем рекомбинации частей разных генов для формирования новых комбинаций с новыми функциями. ^{[13] [14]}

Здесь домены белков действуют как модули, каждый с определенной и независимой функцией, которые могут быть смешаны вместе для получения генов, кодирующих новые белки с новыми свойствами. ^[15] Например, человеческий глаз использует четыре гена для создания структур, которые воспринимают свет: три для колбочек или цветового зрения и один для палочек или ночного зрения; все четыре произошли от одного предкового гена. ^[16] Еще одно преимущество дублирования гена (или даже целого генома) заключается в том, что это увеличивает инженерную избыточность ; это позволяет одному гену в паре приобретать новую функцию, в то время как другая копия выполняет исходную функцию. ^{[17] [18]} Другие типы мутаций иногда создают новые гены из ранее некодирующей ДНК . ^{[19] [20]}

Изменения в числе хромосом могут включать даже более крупные мутации, когда сегменты ДНК внутри хромосом разрываются и затем перестраиваются. Например, у Homininae две хромосомы слились, чтобы произвести человеческую хромосому 2 ; это слияние не произошло в родословной других обезьян , и они сохраняют эти отдельные хромосомы. ^[21] В эволюции наиболее важной ролью таких хромосомных перестроек может быть ускорение расхождения популяции в новые виды , делая популяции менее склонными к скрещиванию, тем самым сохраняя генетические различия между этими популяциями. ^[22]

Последовательности ДНК, которые могут перемещаться по геному, такие как транспозоны , составляют основную часть генетического материала растений и животных и, возможно, сыграли важную роль в эволюции геномов. ^[23] Например, в геноме человека присутствует более миллиона копий последовательности Alu , и эти последовательности теперь используются для выполнения таких функций, как регулирование экспрессии генов . ^[24] Другим эффектом этих мобильных последовательностей ДНК является то, что при перемещении внутри генома они могут мутировать или удалять существующие гены и тем самым создавать генетическое разнообразие. ^[6]

Нелетальные мутации накапливаются в генофонде и увеличивают количество генетических вариаций. ^[25] Распространенность некоторых генетических изменений в генофонде может быть уменьшена естественным отбором , в то время как другие «более благоприятные» мутации могут накапливаться и приводить к адаптивным изменениям.

Prodryas persephone , бабочкапозднего эоцена

Например, бабочка может произвести потомство с новыми мутациями. Большинство этих мутаций не будут иметь никакого эффекта; но одна из них может изменить цвет одного из потомков бабочки, сделав его более трудным (или более легким) для обнаружения хищниками. Если это изменение цвета выгодно, шансы на то, что эта бабочка выживет и произведет собственное потомство, немного выше, и со временем количество бабочек с этой мутацией может составить больший процент популяции. ^{[ необходима цитата ]}

Нейтральные мутации определяются как мутации, эффекты которых не влияют на приспособленность индивидуума. Они могут увеличиваться в частоте с течением времени из-за генетического дрейфа . Считается, что подавляющее большинство мутаций не оказывают существенного влияния на приспособленность организма. ^{[26] [27]} Кроме того, механизмы репарации ДНК способны исправить большинство изменений до того, как они станут постоянными мутациями, и у многих организмов есть механизмы, такие как апоптотические пути , для устранения в противном случае постоянно мутировавших соматических клеток . ^[28]

Полезные мутации могут улучшить репродуктивный успех. ^{[29] [30]}

Причины

Четыре класса мутаций: (1)спонтанные мутации (молекулярный распад), (2) мутации из-за подверженного ошибкам обхода репликации естественного повреждения ДНК (также называемого подверженным ошибкам синтезом транслезии), (3) ошибки, внесенные во время восстановления ДНК, и (4) индуцированные мутации, вызванные мутагенами . Ученые также могут намеренно вводить мутантные последовательности посредством манипуляции ДНК ради научных экспериментов. ^{[ необходима цитата ]}

В одном исследовании 2017 года утверждалось, что 66% мутаций, вызывающих рак, являются случайными, 29% обусловлены окружающей средой (исследуемая популяция охватывала 69 стран), а 5% являются наследственными. ^[31]

Люди в среднем передают своим детям 60 новых мутаций, но отцы передают больше мутаций в зависимости от своего возраста, каждый год добавляя две новые мутации ребенку. ^[32]

Спонтанная мутация

Спонтанные мутации происходят с ненулевой вероятностью даже в здоровой, незараженной клетке. Естественное окислительное повреждение ДНК, как оценивается, происходит 10 000 раз на клетку в день у людей и 100 000 раз на клетку в день у крыс . ^[33] Спонтанные мутации можно охарактеризовать по конкретному изменению: ^[34]

• Таутомерия – основание изменяется путем изменения положения атома водорода , что приводит к неправильному спариванию оснований во время репликации. ^[35] Теоретические результаты показывают, что туннелирование протонов является важным фактором в спонтанном создании таутомеров GC . ^[36]
• Депуринизация — потеря пуринового основания (A или G) с образованием апуринового сайта ( сайта AP ).
• Дезаминирование – Гидролиз изменяет нормальное основание на нетипичное основание, содержащее кетогруппу вместо исходной аминогруппы . Примерами являются C → U и A → HX ( гипоксантин ), которые могут быть исправлены механизмами репарации ДНК; и 5MeC ( 5-метилцитозин ) → T, который с меньшей вероятностью будет обнаружен как мутация, поскольку тимин является нормальным основанием ДНК.
• Неправильное спаривание соскользнувшей нити – Денатурация новой нити из шаблона во время репликации с последующей ренатурацией в другом месте («соскальзывание»). Это может привести к вставкам или делециям.

Обход репликации, подверженный ошибкам

Появляется все больше доказательств того, что большинство спонтанно возникающих мутаций вызвано ошибочной репликацией ( транслезионным синтезом ) после повреждения ДНК в цепи матрицы. У мышей большинство мутаций вызвано транслезионным синтезом. ^[37] Аналогично, у дрожжей Кунц и др. ^[38] обнаружили, что более 60% спонтанных замен и делеций одиночных пар оснований были вызваны транслезионным синтезом.

Ошибки, возникающие при восстановлении ДНК

Хотя естественные двухцепочечные разрывы встречаются в ДНК с относительно низкой частотой, их восстановление часто вызывает мутацию. Негомологичное соединение концов (NHEJ) является основным путем восстановления двухцепочечных разрывов. NHEJ включает удаление нескольких нуклеотидов , чтобы обеспечить не совсем точное выравнивание двух концов для повторного соединения с последующим добавлением нуклеотидов для заполнения пробелов. Как следствие, NHEJ часто вносит мутации. ^[39]

Ковалентный аддукт между метаболитом бензо [ a ]пирена , основного мутагена в табачном дыме , и ДНК ^[40]

Индуцированная мутация

Индуцированные мутации — это изменения в гене после его контакта с мутагенами и факторами окружающей среды.

Индуцированные мутации на молекулярном уровне могут быть вызваны:

• Химикаты
  • Гидроксиламин
  • Базовые аналоги (например, бромдезоксиуридин (BrdU))
  • Алкилирующие агенты (например, N -этил- N -нитрозомочевина (ENU). Эти агенты могут вызывать мутации как реплицирующейся, так и нереплицирующейся ДНК. Напротив, аналог основания может вызывать мутацию ДНК только тогда, когда аналог включен в реплицирующую ДНК. Каждый из этих классов химических мутагенов имеет определенные эффекты, которые затем приводят к транзициям , трансверсиям или делециям.
  • Агенты, образующие ДНК-аддукты (например, охратоксин А ) ^[41]
  • ДНК- интеркалирующие агенты (например, бромистый этидий )
  • ДНК-сшиватели
  • Окислительное повреждение
  • Азотистая кислота преобразует аминогруппы на А и С в диазогруппы , изменяя их структуру водородных связей, что приводит к неправильному спариванию оснований во время репликации.
• Радиация
  • Ультрафиолетовое излучение (УФ) (включая неионизирующее излучение ). Два нуклеотидных основания в ДНК — цитозин и тимин — наиболее уязвимы для излучения, которое может изменить их свойства. УФ-излучение может индуцировать соседние пиримидиновые основания в цепи ДНК, чтобы стать ковалентно связанными в виде пиримидинового димера . УФ-излучение, в частности, длинноволновое УФА, также может вызывать окислительное повреждение ДНК . ^[42]
  • Ионизирующее излучение . Воздействие ионизирующего излучения, такого как гамма-излучение , может привести к мутации, которая может привести к раку или смерти.

В то время как в прежние времена считалось, что мутации происходят случайно или индуцируются мутагенами, молекулярные механизмы мутаций были обнаружены у бактерий и по всему дереву жизни. Как утверждает С. Розенберг, «Эти механизмы раскрывают картину высокорегулируемого мутагенеза, временно повышаемого стрессовыми реакциями и активируемого, когда клетки/организмы плохо адаптированы к своей среде — при стрессе — потенциально ускоряя адаптацию». ^[43] Поскольку они являются самоиндуцированными мутагенными механизмами, которые увеличивают скорость адаптации организмов, их иногда называли механизмами адаптивного мутагенеза и включают в себя SOS-ответ у бактерий, ^[44] эктопическую внутрихромосомную рекомбинацию ^[45] и другие хромосомные события, такие как дупликации. ^[43]

Классификация типов

По влиянию на структуру

Пять типов хромосомных мутаций

Типы мелкомасштабных мутаций

Последовательность гена может быть изменена несколькими способами. ^[46] Генные мутации оказывают различное влияние на здоровье в зависимости от того, где они происходят и изменяют ли они функцию основных белков. Мутации в структуре генов можно разделить на несколько типов. ^{[ необходима цитата ]}

Крупномасштабные мутации

Крупномасштабные мутации в структуре хромосом включают:

• Амплификации (или дупликации генов ) или повторение сегмента хромосомы или наличие лишнего фрагмента хромосомы, сломанный фрагмент хромосомы может прикрепиться к гомологичной или негомологичной хромосоме, так что некоторые гены будут присутствовать в более чем двух дозах, что приведет к появлению множественных копий всех хромосомных регионов, увеличивая дозу генов, расположенных в них.
• Полиплоидия — дупликация целых наборов хромосом, потенциально приводящая к возникновению отдельной размножающейся популяции и видообразованию .
• Делеции крупных участков хромосом, приводящие к потере генов в этих участках.
• Мутации, результатом которых является сопоставление ранее отдельных фрагментов ДНК, что потенциально приводит к объединению отдельных генов для формирования функционально различных генов слияния (например, bcr-abl ).
• Масштабные изменения в структуре хромосом , называемые хромосомной перестройкой , могут привести к снижению приспособленности, а также к видообразованию в изолированных, инбридинговых популяциях. К ним относятся:
  • Хромосомные транслокации : обмен генетическими частями негомологичных хромосом.
  • Хромосомные инверсии : изменение ориентации хромосомного сегмента на обратную.
  • Негомологичный хромосомный кроссинговер .
  • Интерстициальные делеции: внутрихромосомная делеция, которая удаляет сегмент ДНК из одной хромосомы, тем самым сопоставляя ранее удаленные гены. Например, клетки, выделенные из человеческой астроцитомы , типа опухоли мозга, были обнаружены с хромосомной делецией, удаляющей последовательности между геном Fused in Glioblastoma (FIG) и рецепторной тирозинкиназой (ROS), производя белок слияния (FIG-ROS). Аномальный белок слияния FIG-ROS имеет конститутивно активную киназную активность, которая вызывает онкогенную трансформацию (трансформацию нормальных клеток в раковые).
• Потеря гетерозиготности : потеря одного аллеля в результате делеции или генетической рекомбинации в организме, который ранее имел два разных аллеля.

Мутации небольшого масштаба

Мутации небольшого масштаба затрагивают ген в одном или нескольких нуклеотидах. (Если затронут только один нуклеотид, они называются точечными мутациями .) Мутации небольшого масштаба включают:

• Вставки добавляют один или несколько дополнительных нуклеотидов в ДНК. Обычно они вызваны мобильными элементами или ошибками во время репликации повторяющихся элементов. Вставки в кодирующую область гена могут изменить сплайсинг мРНК ( мутация сайта сплайсинга ) или вызвать сдвиг рамки считывания ( сдвиг рамки ), оба из которых могут значительно изменить продукт гена . Вставки можно обратить вспять путем вырезания мобильного элемента.
• Делеции удаляют один или несколько нуклеотидов из ДНК. Как и вставки, эти мутации могут изменить рамку считывания гена. В целом, они необратимы: хотя в теории та же самая последовательность может быть восстановлена ​​вставкой, транспонируемые элементы, способные вернуть очень короткую делецию (скажем, 1–2 основания) в любом месте, либо вряд ли существуют, либо не существуют вообще.
• Замещающие мутации , часто вызываемые химическими веществами или нарушением репликации ДНК, заменяют один нуклеотид на другой. ^[47] Эти изменения классифицируются как транзиции или трансверсии. ^[48] Наиболее распространенным является транзиция, при которой пурин заменяется на пурин (A ↔ G) или пиримидин на пиримидин (C ↔ T). Транзиция может быть вызвана азотистой кислотой, неправильным спариванием оснований или мутагенными аналогами оснований, такими как BrdU. Менее распространенной является трансверсия, при которой пурин заменяется на пиримидин или пиримидин на пурин (C/T ↔ A/G). Примером трансверсии является превращение аденина ( A) в цитозин (C). Точечные мутации представляют собой модификации отдельных пар оснований ДНК или других небольших пар оснований в гене. Точечная мутация может быть отменена другой точечной мутацией, при которой нуклеотид возвращается в исходное состояние (истинная реверсия) или реверсией второго сайта (комплементарная мутация в другом месте, которая приводит к восстановлению функциональности гена). Как обсуждается ниже, точечные мутации, которые происходят в области кодирования белка гена, могут быть классифицированы как синонимичные или несинонимичные замены , последние из которых, в свою очередь, могут быть разделены на миссенс-мутации или нонсенс-мутации .

По влиянию на последовательность белка

Структура гена , кодирующего белок эукариот . Мутация в области кодирования белка (красная) может привести к изменению последовательности аминокислот. Мутации в других областях гена могут иметь различные эффекты. Изменения в регуляторных последовательностях (желтая и синяя) могут влиять на транскрипционную и трансляционную регуляцию экспрессии гена .

Точечные мутации, классифицированные по влиянию на белок

Выбор мутаций, вызывающих заболевания, в стандартной таблице генетического кода аминокислот ^[49]

Влияние мутации на последовательность белка частично зависит от того, где в геноме она происходит, особенно от того, находится ли она в кодирующей или некодирующей области . Мутации в некодирующих регуляторных последовательностях гена, таких как промоторы, энхансеры и сайленсеры, могут изменять уровни экспрессии гена, но с меньшей вероятностью изменят последовательность белка. Мутации внутри интронов и в областях без известной биологической функции (например, псевдогены , ретротранспозоны ) обычно нейтральны , не оказывая влияния на фенотип, хотя мутации интронов могут изменять белковый продукт, если они влияют на сплайсинг мРНК.

Мутации, возникающие в кодирующих областях генома, с большей вероятностью приводят к изменению белкового продукта и могут быть классифицированы по их влиянию на последовательность аминокислот:

• Мутация со сдвигом рамки считывания вызвана вставкой или удалением ряда нуклеотидов, которые не делятся на три без остатка из последовательности ДНК. Из-за триплетной природы экспрессии генов кодонами вставка или удаление могут нарушить рамку считывания или группировку кодонов, что приведет к совершенно иной трансляции по сравнению с оригиналом. ^[50] Чем раньше в последовательности происходит удаление или вставка, тем больше изменяется полученный белок. (Например, код CCU GAC UAC CUA кодирует аминокислоты пролин, аспарагиновую кислоту, тирозин и лейцин. Если бы U в CCU была удалена, результирующая последовательность была бы CCG ACU ACC UAx, которая вместо этого кодировала бы пролин, треонин, треонин и часть другой аминокислоты или, возможно, стоп-кодон (где x обозначает следующий нуклеотид).) Напротив, любая вставка или удаление, которая делится на три без остатка, называется мутацией внутри рамки считывания .
• Мутация точечной замены приводит к изменению одного нуклеотида и может быть как синонимичной, так и несинонимичной.
  • Синонимическая замена заменяет кодон другим кодоном, который кодирует ту же аминокислоту, так что полученная последовательность аминокислот не изменяется. Синонимические мутации возникают из-за вырожденной природы генетического кода . Если эта мутация не приводит к каким-либо фенотипическим эффектам, то она называется молчащей , но не все синонимические замены молчат. (Могут быть также молчащие мутации в нуклеотидах за пределами кодирующих областей, таких как интроны, поскольку точная последовательность нуклеотидов не так важна, как в кодирующих областях, но они не считаются синонимическими заменами.)
  • Несинонимичная замена заменяет кодон другим кодоном, который кодирует другую аминокислоту, так что полученная аминокислотная последовательность изменяется. Несинонимичные замены можно классифицировать как бессмысленные или миссенс-мутации:
    • Миссенс -мутация изменяет нуклеотид, вызывая замену другой аминокислоты. Это, в свою очередь, может сделать полученный белок нефункциональным. Такие мутации ответственны за такие заболевания, как буллезный эпидермолиз , серповидноклеточная анемия и опосредованный SOD1 БАС . ^[51] С другой стороны, если миссенс-мутация происходит в кодоне аминокислоты, что приводит к использованию другой, но химически похожей аминокислоты, то иногда в белке происходит мало или вообще не происходит никаких изменений. Например, изменение с AAA на AGA будет кодировать аргинин , химически похожую молекулу на предполагаемый лизин . В этом последнем случае мутация будет иметь мало или вообще не будет влиять на фенотип и, следовательно, будет нейтральной .
    • Нонсенс -мутация — это точечная мутация в последовательности ДНК, которая приводит к преждевременному стоп-кодону или бессмысленному кодону в транскрибированной мРНК и, возможно, к укороченным и часто нефункциональным белковым продуктам. Этот вид мутации был связан с различными заболеваниями, такими как врожденная гиперплазия надпочечников . (См. Стоп-кодон .)

По влиянию на функцию

Мутация становится мутацией эффекта на функцию, когда точность функций между мутировавшим белком и его прямым интерактором претерпевает изменения. Интеракторами могут быть другие белки, молекулы, нуклеиновые кислоты и т. д. Существует много мутаций, которые попадают в категорию по эффекту на функцию, но в зависимости от специфики изменения будут происходить мутации, перечисленные ниже. ^[52]

• Мутации потери функции, также называемые инактивирующими мутациями, приводят к тому, что продукт гена имеет меньшую или нулевую функцию (будучи частично или полностью инактивированным). Когда аллель имеет полную потерю функции ( нулевой аллель ), его часто называют аморфной или аморфной мутацией в схеме морфов Мюллера . Фенотипы, связанные с такими мутациями, чаще всего являются рецессивными . Исключениями являются случаи, когда организм является гаплоидным или когда уменьшенная доза нормального продукта гена недостаточна для нормального фенотипа (это называется гаплонедостаточностью ). Заболевание, которое вызывается мутацией потери функции, — это синдром Гительмана и муковисцидоз. ^[53]
• Мутации с усилением функции, также называемые активирующими мутациями, изменяют продукт гена таким образом, что его эффект усиливается (усиленная активация) или даже заменяется другой и аномальной функцией. Когда создается новый аллель, гетерозигота, содержащая вновь созданный аллель, а также исходный, будет выражать новый аллель; генетически это определяет мутации как доминирующие фенотипы. Несколько морфов Мюллера соответствуют усилению функции, включая гиперморф (увеличенная экспрессия гена) и неоморф (новая функция).
• Доминантные негативные мутации (также называемые антиморфными мутациями) имеют измененный генный продукт, который действует антагонистически по отношению к аллелю дикого типа. Эти мутации обычно приводят к измененной молекулярной функции (часто неактивной) и характеризуются доминантным или полудоминантным фенотипом. У людей доминантные негативные мутации связаны с раком (например, мутации в генах p53 , ATM , CEBPA и PPARgamma ). Синдром Марфана вызывается мутациями в гене FBN1 , расположенном на хромосоме 15 , который кодирует фибриллин-1, гликопротеиновый компонент внеклеточного матрикса . Синдром Марфана также является примером доминантной негативной мутации и гаплонедостаточности.
• Летальные мутации приводят к быстрой гибели организма, если происходят во время развития, и вызывают значительное сокращение продолжительности жизни развитых организмов. Примером заболевания, вызванного доминантной летальной мутацией, является болезнь Хантингтона .
• Нулевые мутации, также известные как аморфные мутации, являются формой мутаций потери функции, которые полностью запрещают функцию гена. Мутация приводит к полной потере работы на фенотипическом уровне, также вызывая образование продукта гена. Атопическая экзема и синдром дерматита являются распространенными заболеваниями, вызванными нулевой мутацией гена, который активирует филагрин.
• Супрессорные мутации — это тип мутации, который заставляет двойную мутацию выглядеть нормально. При супрессорных мутациях фенотипическая активность другой мутации полностью подавляется, таким образом, заставляя двойную мутацию выглядеть нормально. Существует два типа супрессорных мутаций: внутригенные и внегенные супрессорные мутации. Внутригенные мутации происходят в гене, где происходит первая мутация, в то время как внегенные мутации происходят в гене, который взаимодействует с продуктом первой мутации. Распространенным заболеванием, которое является результатом этого типа мутации, является болезнь Альцгеймера . ^[54]
• Неоморфные мутации являются частью мутаций с приобретением функции и характеризуются контролем синтеза нового белкового продукта. Вновь синтезированный ген обычно содержит новую экспрессию гена или молекулярную функцию. Результатом неоморфной мутации является то, что ген, в котором произошла мутация, имеет полное изменение функции. ^[55]
• Обратная мутация или реверсия — это точечная мутация, которая восстанавливает исходную последовательность и, следовательно, исходный фенотип. ^[56]

По влиянию на приспособленность (вредные, полезные, нейтральные мутации)

В генетике иногда полезно классифицировать мутации каквредный или полезный(илинейтральный):

• Вредный иливредный , мутация снижает приспособленность организма. Многие, но не все мутации в основных генах вредны (если мутация не изменяет последовательность аминокислот в основном белке, она безвредна в большинстве случаев).
• Полезная или выгодная мутация повышает приспособленность организма. Примерами являются мутации, которые приводят к устойчивости бактерий к антибиотикам (которые полезны для бактерий, но обычно не для людей).
• Нейтральная мутация не оказывает вредного или полезного воздействия на организм. Такие мутации происходят с постоянной скоростью, формируя основу для молекулярных часов . В нейтральной теории молекулярной эволюции нейтральные мутации обеспечивают генетический дрейф как основу для большинства вариаций на молекулярном уровне. У животных или растений большинство мутаций нейтральны, учитывая, что подавляющее большинство их геномов либо некодирующие, либо состоят из повторяющихся последовательностей, которые не имеют очевидной функции (« мусорная ДНК »). ^[57]

Масштабные количественные скрининги мутагенеза , в которых проверяются тысячи миллионов мутаций, неизменно обнаруживают, что большая часть мутаций имеет вредные эффекты, но всегда возвращает также ряд полезных мутаций. Например, при скрининге всех делеций генов в E. coli 80% мутаций были отрицательными, но 20% были положительными, хотя многие имели очень небольшой эффект на рост (в зависимости от состояния). ^[58] Делеции генов подразумевают удаление целых генов, так что точечные мутации почти всегда имеют гораздо меньший эффект. При аналогичном скрининге в Streptococcus pneumoniae , но на этот раз с транспозонными вставками, 76% мутантов вставки были классифицированы как нейтральные, 16% имели значительно сниженную приспособленность, но 6% были полезными. ^[59]

Эта классификация, очевидно, относительна и несколько искусственна: вредная мутация может быстро превратиться в полезную мутацию при изменении условий. Кроме того, существует градиент от вредной/полезной до нейтральной, поскольку многие мутации могут иметь небольшие и в основном пренебрежимые эффекты, но при определенных условиях станут значимыми. Кроме того, многие признаки определяются сотнями генов (или локусов), так что каждый локус имеет лишь незначительный эффект. Например, рост человека определяется сотнями генетических вариантов («мутаций»), но каждый из них имеет очень незначительное влияние на рост, ^[60] помимо влияния питания . Сам рост (или размер) может быть более или менее полезным, как показывает огромный диапазон размеров в группах животных или растений.

Распределение эффектов приспособленности (DFE)

Были предприняты попытки вывести распределение эффектов приспособленности (DFE) с использованием экспериментов по мутагенезу и теоретических моделей, применяемых к данным молекулярной последовательности. DFE, используемый для определения относительного обилия различных типов мутаций (т. е. сильно вредных, почти нейтральных или выгодных), имеет отношение ко многим эволюционным вопросам, таким как поддержание генетической изменчивости , ^[61] скорость геномного распада , ^[62] поддержание ауткроссингового полового размножения в отличие от инбридинга ^[63] и эволюция пола и генетической рекомбинации . ^[64] DFE также можно отслеживать, отслеживая асимметрию распределения мутаций с предположительно серьезными эффектами по сравнению с распределением мутаций с предположительно слабым или отсутствующим эффектом. ^[65] Подводя итог, можно сказать, что DFE играет важную роль в прогнозировании эволюционной динамики . ^{[66] [67]} Для изучения DFE использовались различные подходы, включая теоретические, экспериментальные и аналитические методы.

• Эксперимент по мутагенезу: Прямой метод исследования DFE заключается в том, чтобы вызвать мутации, а затем измерить эффекты мутационной приспособленности, что уже было сделано для вирусов, бактерий , дрожжей и Drosophila . Например, большинство исследований DFE в вирусах использовали сайт-направленный мутагенез для создания точечных мутаций и измерения относительной приспособленности каждого мутанта. ^{[68] [69] [70] [71]} В Escherichia coli одно исследование использовало транспозонный мутагенез для прямого измерения приспособленности случайной вставки производного Tn10 . ^[72] В дрожжах был разработан комбинированный подход мутагенеза и глубокого секвенирования для создания высококачественных систематических библиотек мутантов и измерения приспособленности с высокой пропускной способностью. ^[73] Однако, учитывая, что многие мутации имеют слишком малые эффекты для обнаружения ^[74] и что эксперименты по мутагенезу могут обнаружить только мутации с умеренно большим эффектом; анализ последовательности ДНК может предоставить ценную информацию об этих мутациях.

Распределение эффектов приспособленности (DFE) мутаций в вирусе везикулярного стоматита . В этом эксперименте случайные мутации были введены в вирус с помощью направленного мутагенеза, и приспособленность каждого мутанта сравнивалась с предковым типом. Приспособленность, равная нулю, менее одного, одному, более одного, соответственно, указывает на то, что мутации являются летальными, вредными, нейтральными и полезными. ^[68]

• 

  На этом рисунке показана упрощенная версия мутаций с потерей функции, переключением функции, приобретением функции и сохранением функции.

  Анализ молекулярной последовательности: Благодаря быстрому развитию технологии секвенирования ДНК стало доступно огромное количество данных о последовательности ДНК, и в будущем их станет еще больше. Были разработаны различные методы для выведения DFE из данных о последовательности ДНК. ^{[75] [76] [77] [78]} Изучая различия в последовательности ДНК внутри видов и между ними, мы можем вывести различные характеристики DFE для нейтральных, вредных и полезных мутаций. ^[25] Если говорить конкретно, подход анализа последовательности ДНК позволяет нам оценивать эффекты мутаций с очень небольшими эффектами, которые вряд ли можно обнаружить с помощью экспериментов по мутагенезу.

Одно из самых ранних теоретических исследований распределения эффектов приспособленности было проведено Мотоо Кимурой , влиятельным теоретиком популяционной генетики . Его нейтральная теория молекулярной эволюции предполагает, что большинство новых мутаций будут крайне вредными, а небольшая часть будет нейтральной. ^{[26] [79]} Более позднее предложение Хироши Акаши предложило бимодальную модель для DFE, в которой моды сосредоточены вокруг крайне вредных и нейтральных мутаций. ^[80] Обе теории согласны в том, что подавляющее большинство новых мутаций являются нейтральными или вредными, а полезные мутации редки, что подтверждается экспериментальными результатами. Одним из примеров является исследование, проведенное по DFE случайных мутаций вируса везикулярного стоматита . ^[68] Из всех мутаций 39,6% были летальными, 31,2% были нелетальными вредными и 27,1% были нейтральными. Другой пример взят из эксперимента по высокопроизводительному мутагенезу с дрожжами. ^[73] В этом эксперименте было показано, что общий DFE является бимодальным, с кластером нейтральных мутаций и широким распределением вредных мутаций.

Хотя относительно небольшое количество мутаций являются полезными, те, которые являются таковыми, играют важную роль в эволюционных изменениях. ^[81] Подобно нейтральным мутациям, слабо отобранные полезные мутации могут быть утеряны из-за случайного генетического дрейфа, но сильно отобранные полезные мутации с большей вероятностью будут исправлены. Знание DFE полезных мутаций может привести к повышению способности предсказывать эволюционную динамику. Теоретическая работа по DFE для полезных мутаций была проделана Джоном Х. Джиллеспи ^[82] и Х. Алленом Орром . ^[83] Они предположили, что распределение полезных мутаций должно быть экспоненциальным в широком диапазоне условий, что, в целом, было поддержано экспериментальными исследованиями, по крайней мере, для сильно отобранных полезных мутаций. ^{[84] [85] [86]}

В целом, принято считать, что большинство мутаций нейтральны или вредны, а полезные мутации редки; однако, соотношение типов мутаций варьируется между видами. Это указывает на два важных момента: во-первых, соотношение эффективно нейтральных мутаций, вероятно, будет варьироваться между видами, что является следствием зависимости от эффективного размера популяции ; во-вторых, средний эффект вредных мутаций существенно варьируется между видами. ^[25] Кроме того, DFE также различается между кодирующими и некодирующими областями , причем DFE некодирующей ДНК содержит более слабо отобранные мутации. ^[25]

По наследству

Мутация заставила это растение моховой розы производить цветы разных цветов. Это соматическая мутация, которая также может передаваться по зародышевой линии .

В многоклеточных организмах с выделенными репродуктивными клетками мутации можно подразделить на мутации зародышевой линии , которые могут передаваться потомкам через их репродуктивные клетки, и соматические мутации (также называемые приобретенными мутациями) ^[87] , которые затрагивают клетки за пределами выделенной репродуктивной группы и которые обычно не передаются потомкам.

Диплоидные организмы (например, люди) содержат две копии каждого гена — отцовскую и материнскую аллель. Основываясь на возникновении мутации на каждой хромосоме, мы можем классифицировать мутации на три типа. Дикий тип или гомозиготный немутировавший организм — это тот, в котором ни один аллель не мутировал.

• Гетерозиготная мутация — это мутация только одного аллеля.
• Гомозиготная мутация — это идентичная мутация как отцовского, так и материнского аллелей.
• Сложные гетерозиготные мутации или генетическое соединение состоят из двух различных мутаций в отцовских и материнских аллелях. ^[88]

Мутация зародышевой линии

Мутация зародышевой линии в репродуктивных клетках особи приводит к конституционной мутации у потомства, то есть мутации, которая присутствует в каждой клетке. Конституционная мутация может также возникнуть очень скоро после оплодотворения или продолжить предыдущую конституционную мутацию у родителя. ^[89] Мутация зародышевой линии может передаваться через последующие поколения организмов.

Различие между зародышевыми и соматическими мутациями важно для животных, у которых есть выделенная зародышевая линия для производства репродуктивных клеток. Однако оно имеет мало ценности для понимания эффектов мутаций у растений, у которых отсутствует выделенная зародышевая линия. Различие также размыто у тех животных, которые размножаются бесполым путем с помощью таких механизмов, как почкование , поскольку клетки, которые дают начало дочерним организмам, также дают начало зародышевой линии этого организма.

Новая мутация зародышевой линии, не унаследованная ни от одного из родителей, называется мутацией de novo .

Соматическая мутация

Изменение генетической структуры, которое не наследуется от родителя, а также не передается потомству, называется соматической мутацией . ^[87] Соматические мутации не наследуются потомством организма, поскольку они не влияют на зародышевую линию . Однако они передаются всему потомству мутировавшей клетки в пределах одного организма во время митоза. Поэтому большая часть организма может нести ту же самую мутацию. Эти типы мутаций обычно вызваны экологическими причинами, такими как ультрафиолетовое излучение или любое воздействие определенных вредных химических веществ, и могут вызывать заболевания, включая рак. ^[90]

У растений некоторые соматические мутации могут распространяться без необходимости производства семян, например, путем прививки и черенкования стебля. Эти типы мутаций привели к появлению новых видов фруктов, таких как яблоко «Delicious» и апельсин «Washington» . ^[91]

Соматические клетки человека и мыши имеют частоту мутаций, которая более чем в десять раз превышает частоту мутаций зародышевой линии для обоих видов; у мышей частота как соматических, так и зародышевых мутаций на клеточное деление выше , чем у людей. Различие в частоте мутаций между зародышевыми и соматическими тканями, вероятно, отражает большую важность поддержания генома в зародышевой линии, чем в соме. ^[92]

Специальные классы

• Условная мутация — это мутация, которая имеет фенотип дикого типа (или менее тяжелый) при определенных «разрешительных» условиях окружающей среды и мутантный фенотип при определенных «ограничительных» условиях. Например, температурно-чувствительная мутация может вызвать гибель клетки при высокой температуре (ограничительное условие), но может не иметь вредных последствий при более низкой температуре (разрешительное условие). ^[93] Эти мутации не являются автономными, так как их проявление зависит от наличия определенных условий, в отличие от других мутаций, которые появляются автономно. ^[94] Разрешительными условиями могут быть температура , ^[95] определенные химические вещества, ^[96] свет ^[96] или мутации в других частях генома . [ ^{94] Механизмы} in vivo , такие как транскрипционные переключатели, могут создавать условные мутации. Например, ассоциация домена связывания стероидов может создать транскрипционный переключатель, который может изменить экспрессию гена на основе присутствия стероидного лиганда. ^[97] Условные мутации имеют применение в исследованиях, так как они позволяют контролировать экспрессию гена. Это особенно полезно при изучении заболеваний у взрослых, позволяя экспрессию после определенного периода роста, тем самым устраняя пагубное влияние экспрессии генов, наблюдаемое на стадиях развития модельных организмов. ^[96] Системы ДНК-рекомбиназы, такие как рекомбинация Cre-Lox, используемые в сочетании с промоторами , которые активируются при определенных условиях, могут генерировать условные мутации. Технология двойной рекомбиназы может использоваться для индукции множественных условных мутаций для изучения заболеваний, которые проявляются в результате одновременных мутаций в нескольких генах. ^[96] Были идентифицированы определенные интеины , которые сплайсируются только при определенных допустимых температурах, что приводит к неправильному синтезу белка и, таким образом, к мутациям потери функции при других температурах. ^[98] Условные мутации также могут использоваться в генетических исследованиях, связанных со старением, поскольку экспрессия может быть изменена после определенного периода времени в течение жизни организма. ^[95]
• Локусы количественных признаков времени репликации влияют на репликацию ДНК.

Номенклатура

Чтобы классифицировать мутацию как таковую, «нормальная» последовательность должна быть получена из ДНК «нормального» или «здорового» организма (в отличие от «мутантного» или «больного»), она должна быть идентифицирована и сообщена; в идеале она должна быть сделана общедоступной для прямого сравнения нуклеотидов и согласована научным сообществом или группой экспертов-генетиков и биологов , которые несут ответственность за установление стандартной или так называемой «консенсусной» последовательности. Этот шаг требует огромных научных усилий. Как только консенсусная последовательность известна, мутации в геноме могут быть точно определены, описаны и классифицированы. Комитет Общества вариаций генома человека (HGVS) разработал стандартную номенклатуру вариантов последовательностей человека ^[99] , которая должна использоваться исследователями и центрами диагностики ДНК для создания однозначных описаний мутаций. В принципе, эта номенклатура может также использоваться для описания мутаций в других организмах. Номенклатура определяет тип мутации и изменения оснований или аминокислот.

• Замена нуклеотида (например, 76A>T) – число представляет собой позицию нуклеотида от 5' конца; первая буква представляет нуклеотид дикого типа, а вторая буква представляет нуклеотид, который заменил дикий тип. В данном примере аденин в 76-й позиции был заменен тимином.
  • Если необходимо различать мутации в геномной ДНК , митохондриальной ДНК и РНК , используется простое соглашение. Например, если 100-е основание нуклеотидной последовательности мутировало с G на C, то это будет записано как g.100G>C, если мутация произошла в геномной ДНК, m.100G>C, если мутация произошла в митохондриальной ДНК, или r.100g>c, если мутация произошла в РНК. Обратите внимание, что для мутаций в РНК код нуклеотида записывается строчными буквами.
• Замена аминокислоты (например, D111E) – Первая буква – это однобуквенный код аминокислоты дикого типа, число – это положение аминокислоты от N-конца , а вторая буква – это однобуквенный код аминокислоты, присутствующей в мутации. Бессмысленные мутации представлены с помощью X для второй аминокислоты (например, D111X).
• Удаление аминокислоты (например, ΔF508) – Греческая буква Δ ( дельта ) обозначает удаление. Буква относится к аминокислоте, присутствующей в диком типе, а число – это положение от N-конца аминокислоты, где она должна присутствовать, как в диком типе.

Скорость мутации

Скорость мутаций существенно различается у разных видов, а эволюционные силы, которые в целом определяют мутации, являются предметом постоянных исследований.

У людей частота мутаций составляет около 50–90 мутаций de novo на геном за поколение, то есть каждый человек накапливает около 50–90 новых мутаций, которых не было у его или ее родителей. Это число было установлено путем секвенирования тысяч человеческих трио, то есть двух родителей и по крайней мере одного ребенка. ^[100]

Геномы РНК-вирусов основаны на РНК , а не на ДНК. Геном РНК-вируса может быть двухцепочечным (как ДНК) или одноцепочечным. У некоторых из этих вирусов (например, одноцепочечного вируса иммунодефицита человека ) репликация происходит быстро, и нет механизмов для проверки точности генома. Этот подверженный ошибкам процесс часто приводит к мутациям.

Скорость мутаций de novo, будь то зародышевые или соматические, различается у разных организмов. ^[101] Особи одного вида могут даже проявлять разные скорости мутаций. ^[102] В целом, скорость мутаций de novo низкая по сравнению с унаследованными мутациями, что относит их к редким формам генетической изменчивости . ^[103] Многие наблюдения за скоростью мутаций de novo связывают более высокие скорости мутаций с возрастом отца. У организмов, размножающихся половым путем, сравнительно более высокая частота делений клеток в зародышевой линии родительского донора спермы приводит к выводам о том, что скорость мутаций de novo можно отслеживать по общей основе. Частота ошибок во время процесса репликации ДНК гаметогенеза , особенно усиливающаяся при быстром производстве сперматозоидов, может способствовать большему количеству возможностей для репликации мутаций de novo, нерегулируемой механизмом репарации ДНК. ^[104] Это утверждение объединяет наблюдаемые эффекты повышенной вероятности мутации при быстром сперматогенезе с короткими периодами времени между клеточными делениями, которые ограничивают эффективность механизмов восстановления. ^[105] Скорость мутаций de novo, которые влияют на организм во время его развития, также может увеличиваться под воздействием определенных факторов окружающей среды. Например, определенная интенсивность воздействия радиоактивных элементов может нанести ущерб геному организма, увеличивая скорость мутации. У людей возникновение рака кожи в течение жизни вызвано чрезмерным воздействием УФ-излучения , которое вызывает мутации в клеточном и кожном геноме. ^[106]

Случайность мутаций

Существует широко распространенное предположение, что мутации (полностью) «случайны» относительно их последствий (с точки зрения вероятности). Было показано, что это неверно, поскольку частота мутаций может варьироваться в зависимости от областей генома, при этом такие ошибки в репарации ДНК и мутациях связаны с различными факторами. Например, Монро и его коллеги продемонстрировали, что в изучаемом растении ( Arabidopsis thaliana ) более важные гены мутируют реже, чем менее важные. Они продемонстрировали, что мутация «неслучайна в том смысле, что она приносит пользу растению». ^{[107] [108]} Кроме того, предыдущие эксперименты, обычно используемые для демонстрации случайности мутаций относительно приспособленности (такие как тест на флуктуацию и посев реплик ), как было показано, подтверждают только более слабое утверждение о том, что эти мутации случайны относительно внешних селективных ограничений, а не приспособленности в целом. ^[109]

Этиология заболевания

Изменения в ДНК, вызванные мутацией в кодирующей области ДНК, могут вызывать ошибки в последовательности белка, которые могут привести к частично или полностью нефункциональным белкам. Каждая клетка, чтобы функционировать правильно, зависит от тысяч белков, которые функционируют в нужных местах в нужное время. Когда мутация изменяет белок, который играет критическую роль в организме, это может привести к заболеванию. Одно исследование по сравнению генов между различными видами Drosophila предполагает, что если мутация действительно меняет белок, мутация, скорее всего, будет вредной, при этом, по оценкам, 70 процентов полиморфизмов аминокислот имеют разрушительные эффекты, а остальные являются либо нейтральными, либо слабо полезными. ^[8] Некоторые мутации изменяют последовательность оснований ДНК гена, но не изменяют белок, производимый геном. Исследования показали, что только 7% точечных мутаций в некодирующей ДНК дрожжей являются вредными, а 12% в кодирующей ДНК являются вредными. Остальные мутации либо нейтральны, либо слабо полезны. ^[110]

Наследственные заболевания

Если мутация присутствует в зародышевой клетке , она может дать начало потомству, которое несет мутацию во всех своих клетках. Это имеет место при наследственных заболеваниях. В частности, если есть мутация в гене репарации ДНК в зародышевой клетке, люди, несущие такие мутации зародышевой линии, могут иметь повышенный риск развития рака. Список из 34 таких мутаций зародышевой линии приведен в статье Расстройство дефицита репарации ДНК . Примером одного из них является альбинизм , мутация, которая происходит в гене OCA1 или OCA2 . Люди с этим расстройством более склонны ко многим типам рака, другим расстройствам и имеют нарушение зрения.

Повреждение ДНК может вызвать ошибку при репликации ДНК, и эта ошибка репликации может вызвать мутацию гена, которая, в свою очередь, может вызвать генетическое расстройство. Повреждения ДНК восстанавливаются системой репарации ДНК клетки. У каждой клетки есть ряд путей, посредством которых ферменты распознают и восстанавливают повреждения в ДНК. Поскольку ДНК может быть повреждена многими способами, процесс восстановления ДНК является важным способом, с помощью которого организм защищает себя от болезней. После того, как повреждение ДНК привело к мутации, мутация не может быть восстановлена.

Роль в канцерогенезе

С другой стороны, мутация может произойти в соматической клетке организма. Такие мутации будут присутствовать у всех потомков этой клетки в пределах одного организма. Накопление определенных мутаций на протяжении поколений соматических клеток является частью причины злокачественной трансформации , от нормальной клетки до раковой клетки. ^[111]

Клетки с гетерозиготными мутациями потери функции (одна хорошая копия гена и одна мутировавшая копия) могут нормально функционировать с немутировавшей копией до тех пор, пока хорошая копия не подвергнется спонтанной соматической мутации. Этот тип мутации часто происходит в живых организмах, но трудно измерить скорость. Измерение этой скорости важно для прогнозирования скорости, с которой люди могут заболеть раком. ^[112]

Точечные мутации могут возникать из-за спонтанных мутаций, которые происходят во время репликации ДНК. Скорость мутаций может быть увеличена мутагенами. Мутагены могут быть физическими, такими как излучение ультрафиолетовых лучей , рентгеновских лучей или экстремального тепла, или химическими (молекулы, которые неправильно размещают пары оснований или нарушают спиральную форму ДНК). Мутагены, связанные с раком, часто изучаются, чтобы узнать больше о раке и его профилактике.

Полезные и условные мутации

Хотя мутации, вызывающие изменения в последовательностях белков, могут быть вредны для организма, в некоторых случаях эффект может быть положительным в данной среде. В этом случае мутация может позволить мутантному организму лучше выдерживать определенные экологические стрессы, чем организмы дикого типа, или размножаться быстрее. В этих случаях мутация будет иметь тенденцию становиться более распространенной в популяции посредством естественного отбора. При этом одна и та же мутация может быть полезной в одном состоянии и невыгодной в другом состоянии. Вот несколько примеров:

Устойчивость к ВИЧ : специфическая делеция 32 пар оснований в человеческом CCR5 ( CCR5-Δ32 ) придает устойчивость к ВИЧ гомозиготам и задерживает начало СПИДа у гетерозигот. ^[113] Одним из возможных объяснений этиологии относительно высокой частоты CCR5-Δ32 в европейской популяции является то, что она придавала устойчивость к бубонной чуме в середине 14 века в Европе . Люди с этой мутацией имели больше шансов выжить после инфекции; таким образом, ее частота в популяции увеличилась. ^[114] Эта теория может объяснить, почему эта мутация не обнаружена в Южной Африке , которая осталась нетронутой бубонной чумой. Более новая теория предполагает, что селективное давление на мутацию CCR5 Delta 32 было вызвано оспой, а не бубонной чумой. ^[115]

Устойчивость к малярии : примером вредной мутации является серповидноклеточная анемия , заболевание крови, при котором организм вырабатывает аномальный тип переносящего кислород вещества гемоглобина в эритроцитах . Одна треть всех коренных жителей стран Африки к югу от Сахары являются носителями аллеля, поскольку в районах, где распространена малярия , для выживания важно иметь только один аллель серповидноклеточной анемии ( признак серповидноклеточной анемии ). ^[116] Те, у кого есть только один из двух аллелей серповидноклеточной анемии, более устойчивы к малярии, поскольку заражение малярийным плазмодием останавливается из-за серповидности клеток, которые он заражает.

Устойчивость к антибиотикам : практически все бактерии развивают устойчивость к антибиотикам при воздействии антибиотиков. Фактически, популяции бактерий уже имеют такие мутации, которые отбираются при отборе антибиотиков. ^[117] Очевидно, что такие мутации полезны только для бактерий, но не для инфицированных.

Устойчивость лактазы . Мутация позволила людям вырабатывать фермент лактазу после того, как они естественным образом отлучены от грудного молока, что позволяет взрослым переваривать лактозу , что, вероятно, является одной из самых полезных мутаций в недавней эволюции человека . ^[118]

Роль в эволюции

Привнося новые генетические качества в популяцию организмов, мутации de novo играют решающую роль в объединенных силах эволюционных изменений. Однако вес генетического разнообразия, создаваемого мутационными изменениями, часто считается в целом «слабой» эволюционной силой. ^[102] Хотя случайное возникновение мутаций само по себе обеспечивает основу для генетической изменчивости во всей органической жизни, эта сила должна приниматься во внимание наряду со всеми эволюционными силами в игре. Спонтанные мутации de novo как катастрофические события видообразования зависят от факторов, введенных естественным отбором , генетическим потоком и генетическим дрейфом . Например, меньшие популяции с тяжелым мутационным вкладом (высокие показатели мутаций) склонны к увеличению генетической изменчивости, что приводит к видообразованию в будущих поколениях. Напротив, более крупные популяции, как правило, видят меньшие эффекты вновь введенных мутировавших признаков. В этих условиях селективные силы со временем уменьшают частоту мутировавших аллелей, которые чаще всего являются вредными. ^[119]

Компенсированные патогенные отклонения

Компенсированные патогенные отклонения относятся к аминокислотным остаткам в последовательности белка, которые являются патогенными в одном виде, но являются остатками дикого типа в функционально эквивалентном белке в другом виде. Хотя аминокислотный остаток является патогенным в первом виде, он не является таковым во втором виде, поскольку его патогенность компенсируется одной или несколькими заменами аминокислот во втором виде. Компенсаторная мутация может произойти в том же белке или в другом белке, с которым он взаимодействует. ^[120]   

Крайне важно понимать эффекты компенсаторных мутаций в контексте фиксированных вредных мутаций из-за снижения приспособленности популяции из-за фиксации. ^[121] Эффективный размер популяции относится к популяции, которая воспроизводится. ^[122] Увеличение этого размера популяции коррелирует с уменьшением скорости генетического разнообразия. ^[122] Положение популяции относительно критического эффекта размера популяции имеет важное значение для определения эффекта, который вредные аллели будут оказывать на приспособленность. ^[121] Если популяция ниже критического эффективного размера, приспособленность резко снизится, однако, если популяция выше критического размера эффекта, приспособленность может увеличиться независимо от вредных мутаций из-за компенсаторных аллелей. ^[121]

Компенсаторные мутации в РНК

Поскольку функция молекулы РНК зависит от ее структуры, ^[123] структура молекул РНК эволюционно сохраняется. Поэтому любая мутация, которая изменяет стабильную структуру молекул РНК, должна быть компенсирована другими компенсаторными мутациями. В контексте РНК последовательность РНК можно рассматривать как «генотип», а структуру РНК можно рассматривать как ее «фенотип». Поскольку РНК имеют относительно более простой состав, чем белки, структуру молекул РНК можно вычислительно предсказать с высокой степенью точности. Из-за этого удобства компенсаторные мутации изучались в вычислительном моделировании с использованием алгоритмов сворачивания РНК. ^{[124] [125]}

Эволюционный механизм компенсации

Компенсаторные мутации можно объяснить генетическим явлением эпистаза, при котором фенотипический эффект одной мутации зависит от мутации(й) в других локусах. Хотя эпистаз изначально рассматривался в контексте взаимодействия между различными генами, в последнее время также изучался внутригенный эпистаз. ^[126] Существование компенсированных патогенных отклонений можно объяснить «знаковым эпистазом», при котором эффекты вредной мутации могут быть компенсированы наличием эпистатической мутации в других локусах. Для данного белка можно рассмотреть вредную мутацию (D) и компенсаторную мутацию (C), где C может находиться в том же белке, что и D, или в другом взаимодействующем белке в зависимости от контекста. Эффект приспособленности самого C может быть нейтральным или несколько вредным, так что он все еще может существовать в популяции, а эффект D вреден в той степени, в которой он не может существовать в популяции. Однако, когда C и D встречаются вместе, объединенный эффект приспособленности становится нейтральным или положительным. ^[120] Таким образом, компенсаторные мутации могут привнести новизну в белки, создавая новые пути эволюции белков: они позволяют особям перемещаться от одного пика приспособленности к другому через долины более низкой приспособленности. ^[126] 

ДеПристо и др. 2005 г. описали две модели для объяснения динамики компенсаторных патогенных отклонений (КПД). ^[127] В первой гипотезе P — это патогенная мутация аминокислоты, а C — нейтральная компенсаторная мутация. ^[127] При этих условиях, если патогенная мутация возникает после компенсаторной мутации, то P может закрепиться в популяции. ^[127] Вторая модель КПД утверждает, что P и C — это вредные мутации, приводящие к долинам приспособленности, когда мутации происходят одновременно. ^[127] Используя общедоступные данные, Феррер-Коста и др. 2007 г. получили наборы данных компенсаторных мутаций и патогенных мутаций человека, которые были охарактеризованы для определения причин КПД. ^[128] Результаты показывают, что структурные ограничения и расположение в структуре белка определяют, возникнут ли компенсированные мутации. ^[128]

Экспериментальные доказательства компенсаторных мутаций

Эксперимент на бактериях

Лунцер и др. ^[129] проверили результат обмена дивергентными аминокислотами между двумя ортологичными белками изопропилмалатдегидрогеназы (IMDH). Они заменили 168 аминокислот в Escherichia coli IMDH, которые являются остатками дикого типа в IMDH Pseudomonas aeruginosa . Они обнаружили, что более трети этих замен нарушили ферментативную активность IMDH в генетическом фоне Escherichia coli . Это показало, что идентичные состояния аминокислот могут приводить к различным фенотипическим состояниям в зависимости от генетического фона. Корриган и др. 2011 продемонстрировали, как Staphylococcus aureus смог нормально расти без присутствия липотейхоевой кислоты из-за компенсаторных мутаций. ^[130] Результаты секвенирования всего генома показали, что при нарушении работы циклической ди-АМФ-фосфодиэстеразы (GdpP) в этой бактерии она компенсировала исчезновение полимера клеточной стенки, что привело к нормальному росту клеток. ^[130]

Исследования показали, что бактерии могут приобретать лекарственную устойчивость посредством компенсаторных мутаций, которые не препятствуют или оказывают незначительное влияние на приспособленность. ^[131] Предыдущее исследование Gagneux et al. 2006 показало, что лабораторно выращенные штаммы Mycobacterium tuberculosis с устойчивостью к рифампицину имеют сниженную приспособленность, однако лекарственно-устойчивые клинические штаммы этой патогенной бактерии не имеют сниженной приспособленности. ^[132] Comas et al. 2012 использовали сравнения всего генома между клиническими штаммами и лабораторно полученными мутантами, чтобы определить роль и вклад компенсаторных мутаций в лекарственную устойчивость к рифампицину. ^[131] Анализ генома показывает, что рифампицин-устойчивые штаммы имеют мутацию в rpoA и rpoC. ^[131] Аналогичное исследование изучало бактериальную приспособленность, связанную с компенсаторными мутациями в рифампицин-устойчивой Escherichia coli . ^[133] Результаты, полученные в ходе этого исследования, показывают, что лекарственная устойчивость связана с бактериальной приспособленностью, поскольку более высокие затраты на приспособленность связаны с большими ошибками транскрипции. ^[133]

Эксперимент с вирусом

Гонг и др. ^[134] собрали полученные данные о генотипе нуклеопротеина гриппа из разных временных линий и упорядочили их по времени в соответствии со временем их происхождения. Затем они выделили 39 замен аминокислот, которые произошли в разные временные линии, и заменили их на генетический фон, который приближался к генотипу предков. Они обнаружили, что 3 из 39 замен значительно снизили приспособленность предкового фона. Компенсаторные мутации — это новые мутации, которые возникают и оказывают положительное или нейтральное влияние на приспособленность популяции. ^[135] Предыдущие исследования показали, что популяции могут компенсировать вредные мутации. ^{[120] [135] [136]} Берч и Чао проверили геометрическую модель адаптивной эволюции Фишера , проверив, эволюционирует ли бактериофаг φ6 небольшими шагами. ^[137] Их результаты показали, что приспособленность бактериофага φ6 быстро снижалась и восстанавливалась небольшими шагами. ^[137] Было показано, что вирусные нуклеопротеины избегают цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) посредством замен аргинина на глицин. ^[138] Эти мутации с заменой влияют на приспособленность вирусных нуклеопротеинов, однако компенсаторные комутации препятствуют снижению приспособленности и помогают вирусу избегать распознавания со стороны CTL. ^[138] Мутации могут иметь три различных эффекта: мутации могут иметь пагубные эффекты, некоторые повышают приспособленность посредством компенсаторных мутаций, и, наконец, мутации могут быть уравновешивающими, приводя к компенсаторным нейтральным мутациям. ^{[139] [133] [132]}

Применение в эволюции человека и болезнях

В геноме человека частота и характеристики мутаций de novo изучались как важные контекстуальные факторы нашей эволюции. По сравнению с эталонным геномом человека типичный геном человека варьируется примерно от 4,1 до 5,0 миллионов локусов, и большая часть этого генетического разнообразия приходится на почти 0,5% населения. ^[140] Типичный геном человека также содержит от 40 000 до 200 000 редких вариантов, наблюдаемых менее чем у 0,5% населения, которые могли возникнуть только из-за по крайней мере одной мутации зародышевой линии de novo в истории эволюции человека. ^[141] Мутации de novo также исследовались как играющие решающую роль в сохранении генетических заболеваний у людей. Благодаря недавним достижениям в области секвенирования следующего поколения (NGS) все типы мутаций de novo в геноме могут быть изучены напрямую, обнаружение которых обеспечивает масштабное понимание причин как редких, так и распространенных генетических нарушений. В настоящее время наилучшая оценка средней скорости мутации SNV зародышевой линии человека составляет 1,18 x 10^-8, с приблизительно ~78 новыми мутациями на поколение. Возможность проводить секвенирование всего генома родителей и потомков позволяет сравнивать скорости мутаций между поколениями, сужая возможности происхождения определенных генетических нарушений. ^[142]

Смотрите также

• Анеуплоидия
• антиоксидант
• Мутация поведения
• Генетика окраски волнистых попугайчиков
• DbDNV (2010)
• Удаление (генетика)
• Экогенетика
• Эмбриология
• Гомеобокс
• Соматические вариации человека
• Полиплоидия
• Робертсоновская транслокация
• Мутагенез с маркировкой сигнатуры
• Соматическая гипермутация
• ТИЛЛИНГ (молекулярная биология)
• Расширение тринуклеотидного повтора

Ссылки

1. "mutation | Learn Science at Scitable". Nature . Nature Education . Получено 24 сентября 2018 г. .
2. Sfeir A, Symington LS (ноябрь 2015 г.). «Microhomology-Mediated End Joining: A Back-up Survival Mechanism or Dedicated Pathway?». Trends in Biochemical Sciences . 40 (11): 701–714. doi :10.1016/j.tibs.2015.08.006. PMC 4638128. PMID  26439531 . 
3. Chen J, Miller BF, Furano AV (апрель 2014 г.). «Исправление естественных несоответствий может вызывать мутации во фланкирующей ДНК». eLife . 3 : e02001. doi : 10.7554/elife.02001 . PMC 3999860 . PMID  24843013. 
4. Роджерс К, МакВей М (январь 2016 г.). «Склонный к ошибкам ремонт двухцепочечных разрывов ДНК». Журнал клеточной физиологии . 231 (1): 15–24. doi :10.1002/jcp.25053. PMC 4586358. PMID  26033759 . 
5. Bertram JS (декабрь 2000 г.). «Молекулярная биология рака». Молекулярные аспекты медицины . 21 (6): 167–223. doi :10.1016/S0098-2997(00)00007-8. PMID  11173079. S2CID  24155688.
6. Aminetzach YT, Macpherson JM, Petrov DA (июль 2005 г.). "Устойчивость к пестицидам через адаптивное усечение генов, опосредованное транспозицией, у Drosophila". Science . 309 (5735): 764–7. Bibcode :2005Sci...309..764A. doi :10.1126/science.1112699. PMID  16051794. S2CID  11640993.
7. Burrus V, Waldor MK (июнь 2004 г.). «Формирование бактериальных геномов с помощью интегративных и конъюгативных элементов». Исследования в области микробиологии . 155 (5): 376–86. doi : 10.1016/j.resmic.2004.01.012 . PMID  15207870.
8. Sawyer SA, Parsch J, Zhang Z, Hartl DL (апрель 2007 г.). «Распространенность положительного отбора среди почти нейтральных аминокислотных замен у дрозофилы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (16): 6504–10. Bibcode : 2007PNAS..104.6504S. doi : 10.1073/pnas.0701572104 . PMC 1871816. PMID  17409186 . 
9. Bernstein H, Byerly HC, Hopf FA, Michod RE (сентябрь 1985 г.). «Генетические повреждения, мутации и эволюция пола». Science . 229 (4719): 1277–81. Bibcode :1985Sci...229.1277B. doi :10.1126/science.3898363. PMID  3898363.
10. Hastings PJ, Lupski JR , Rosenberg SM, Ira G (август 2009). «Механизмы изменения числа копий генов». Nature Reviews. Genetics . 10 (8): 551–64. doi :10.1038/nrg2593. PMC 2864001. PMID  19597530 . 
11. Кэрролл СБ , Гренье ДжК, Уэзерби СД (2005). От ДНК к разнообразию: молекулярная генетика и эволюция дизайна животных (2-е изд.). Молден, Массачусетс: Blackwell Publishing . ISBN 978-1-4051-1950-4. LCCN  2003027991. OCLC  53972564.
12. Harrison PM, Gerstein M (май 2002). «Изучение геномов сквозь века: семейства белков, псевдогены и эволюция протеома». Журнал молекулярной биологии . 318 (5): 1155–74. doi :10.1016/S0022-2836(02)00109-2. PMID  12083509.
13. Orengo CA, Thornton JM (июль 2005 г.). «Семейства белков и их эволюция — структурная перспектива». Annual Review of Biochemistry . 74 : 867–900. doi : 10.1146/annurev.biochem.74.082803.133029. PMID  15954844.
14. Лонг М., Бетран Э., Торнтон К., Ванг В. (ноябрь 2003 г.). «Происхождение новых генов: взгляд из молодых и старых». Nature Reviews. Genetics . 4 (11): 865–75. doi :10.1038/nrg1204. PMID  14634634. S2CID  33999892.
15. Wang M, Caetano-Anollés G (январь 2009). «Эволюционная механика организации доменов в протеомах и рост модульности в мире белков». Структура . 17 (1): 66–78. doi : 10.1016/j.str.2008.11.008 . PMID  19141283.
16. Bowmaker JK (май 1998). «Эволюция цветового зрения у позвоночных». Eye . 12 (Pt 3b): 541–7. doi : 10.1038/eye.1998.143 . PMID  9775215. S2CID  12851209.
17. Gregory TR , Hebert PD (апрель 1999). «Модуляция содержания ДНК: приблизительные причины и конечные последствия». Genome Research . 9 (4): 317–24. doi : 10.1101/gr.9.4.317 . PMID  10207154. S2CID  16791399.
18. Hurles M (июль 2004 г.). «Дупликация генов: геномная торговля запасными частями». PLOS Biology . 2 (7): E206. doi : 10.1371/journal.pbio.0020206 . PMC 449868. PMID  15252449 . 
19. Liu N, Okamura K, Tyler DM, Phillips MD, Chung WJ, Lai EC (октябрь 2008 г.). «Эволюция и функциональная диверсификация генов микроРНК животных». Cell Research . 18 (10): 985–96. doi :10.1038/cr.2008.278. PMC 2712117. PMID  18711447 . 
20. Siepel A (октябрь 2009 г.). «Дарвиновская алхимия: человеческие гены из некодирующей ДНК». Genome Research . 19 (10): 1693–5. doi :10.1101/gr.098376.109. PMC 2765273. PMID  19797681 . 
21. Zhang J, Wang X, Podlaha O (май 2004 г.). «Проверка гипотезы хромосомного видообразования для людей и шимпанзе». Genome Research . 14 (5): 845–51. doi :10.1101/gr.1891104. PMC 479111. PMID  15123584 . 
22. Ayala FJ , Coluzzi M (май 2005 г.). «Видообразования хромосом: люди, дрозофила и комары». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (Приложение 1): 6535–42. Bibcode : 2005PNAS..102.6535A. doi : 10.1073/pnas.0501847102 . PMC 1131864. PMID  15851677 . 
23. Hurst GD, Werren JH (август 2001 г.). «Роль эгоистичных генетических элементов в эволюции эукариот». Nature Reviews Genetics . 2 (8): 597–606. doi :10.1038/35084545. PMID  11483984. S2CID  2715605.
24. Häsler J, Strub K (ноябрь 2006 г.). «Alu-элементы как регуляторы экспрессии генов». Nucleic Acids Research . 34 (19): 5491–7. doi :10.1093/nar/gkl706. PMC 1636486. PMID  17020921 . 
25. Eyre-Walker A , Keightley PD (август 2007 г.). "Распределение эффектов приспособленности новых мутаций" (PDF) . Nature Reviews Genetics . 8 (8): 610–8. doi :10.1038/nrg2146. PMID  17637733. S2CID  10868777. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 г. Получено 6 сентября 2010 г.
26. Kimura M (1983). Нейтральная теория молекулярной эволюции . Кембридж, Великобритания; Нью-Йорк: Cambridge University Press . ISBN 978-0-521-23109-1. LCCN  82022225. OCLC  9081989.
27. Bohidar HB (январь 2015). Основы физики полимеров и молекулярной биофизики. Cambridge University Press. ISBN 978-1-316-09302-3.
28. Гришэм, Джули (16 мая 2014 г.). «Что такое апоптоз? | Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга». www.mskcc.org . Получено 30 мая 2024 г. .
29. Dover GA, Darwin C (2000). Дорогой мистер Дарвин: Письма об эволюции жизни и человеческой природе. Издательство Калифорнийского университета. ISBN 9780520227903.
30. Тибайренк М (12 января 2017 г.). Генетика и эволюция инфекционных заболеваний. Elsevier. ISBN 9780128001530.
31. "Исследование показало, что рак отчасти вызван невезением". NPR.org . Архивировано из оригинала 13 июля 2017 г.
32. Джа А (22 августа 2012 г.). «Исследования показывают, что отцы старшего возраста передают больше генетических мутаций». The Guardian .
33. Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM (сентябрь 1993 г.). «Оксиданты, антиоксиданты и дегенеративные заболевания старения». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (17): 7915–22. Bibcode : 1993PNAS ...90.7915A. doi : 10.1073/pnas.90.17.7915 . PMC 47258. PMID  8367443. 
34. Монтелоне BA (1998). «Мутация, мутагены и восстановление ДНК». www-personal.ksu.edu . Архивировано из оригинала 26 сентября 2015 г. Получено 2 октября 2015 г.
35. Slocombe L, Al-Khalili JS, Sacchi M (февраль 2021 г.). «Квантовые и классические эффекты в точечных мутациях ДНК: таутомерия Уотсона-Крика в парах оснований AT и GC». Physical Chemistry Chemical Physics . 23 (7): 4141–4150. Bibcode :2021PCCP...23.4141S. doi : 10.1039/D0CP05781A . ISSN  1463-9076. PMID  33533770. S2CID  231788542.
36. Slocombe L, Sacchi M, Al-Khalili J (5 мая 2022 г.). «Подход открытых квантовых систем к туннелированию протонов в ДНК». Communications Physics . 5 (1): 109. arXiv : 2110.00113 . Bibcode :2022CmPhy...5..109S. doi :10.1038/s42005-022-00881-8. ISSN  2399-3650. S2CID  238253421.
37. Stuart GR, Oda Y, de Boer JG, Glickman BW (март 2000 г.). «Частота мутаций и специфичность с возрастом в печени, мочевом пузыре и мозге трансгенных мышей lacI». Genetics . 154 (3): 1291–300. doi :10.1093/genetics/154.3.1291. PMC 1460990 . PMID  10757770. 
38. Kunz BA, Ramachandran K, Vonarx EJ (апрель 1998 г.). «Анализ последовательности ДНК спонтанного мутагенеза в Saccharomyces cerevisiae». Genetics . 148 (4): 1491–505. doi :10.1093/genetics/148.4.1491. PMC 1460101 . PMID  9560369. 
39. Lieber MR (июль 2010 г.). «Механизм восстановления двухцепочечных разрывов ДНК с помощью негомологичного пути соединения концов ДНК». Annual Review of Biochemistry . 79 : 181–211. doi : 10.1146/annurev.biochem.052308.093131. PMC 3079308. PMID  20192759 . 
40. Создано из PDB 1JDG Архивировано 31 декабря 2015 г. на Wayback Machine
41. Pfohl-Leszkowicz A, Manderville RA (январь 2007 г.). «Охратоксин А: обзор токсичности и канцерогенности у животных и людей». Molecular Nutrition & Food Research . 51 (1): 61–99. doi :10.1002/mnfr.200600137. PMID  17195275.
42. Kozmin S, Slezak G, Reynaud-Angelin A, Elie C, de Rycke Y, Boiteux S, Sage E (сентябрь 2005 г.). «UVA-излучение является высокомутагенным в клетках, которые неспособны восстанавливать 7,8-дигидро-8-оксогуанин в Saccharomyces cerevisiae». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (38): 13538–43. Bibcode : 2005PNAS..10213538K. doi : 10.1073/pnas.0504497102 . PMC 1224634. PMID  16157879 . 
43. Fitzgerald DM, Rosenberg SM (апрель 2019 г.). «Что такое мутация? Глава в серии: Как микробы «ставят под угрозу» современный синтез». PLOS Genetics . 15 (4): e1007995. doi : 10.1371/journal.pgen.1007995 . PMC 6443146. PMID  30933985 . 
44. Galhardo RS, Hastings PJ, Rosenberg SM (1 января 2007 г.). «Мутация как реакция на стресс и регуляция эволюционируемости». Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 42 (5): 399–435. doi :10.1080/10409230701648502. PMC 3319127. PMID  17917874 . 
45. Quinto-Alemany D, Canerina-Amaro A, Hernández-Abad LG, Machín F, Romesberg FE, Gil-Lamaignere C (31 июля 2012 г.). Sturtevant J (ред.). «Дрожжи приобретают резистентность вторично к лечению противогрибковыми препаратами путем адаптивного мутагенеза». PLOS ONE . ​​7 (7): e42279. Bibcode :2012PLoSO...742279Q. doi : 10.1371/journal.pone.0042279 . PMC 3409178 . PMID  22860105. 
46. Рахман Н. «Клиническое воздействие изменений последовательности ДНК». Transforming Genetic Medicine Initiative . Архивировано из оригинала 4 августа 2017 г. Получено 27 июня 2017 г.
47. Freese E (апрель 1959). «Разница между спонтанными и вызванными аналогами оснований мутациями фага T4». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 45 (4): 622–33. Bibcode :1959PNAS...45..622F. doi : 10.1073/pnas.45.4.622 . PMC 222607 . PMID  16590424. 
48. Freese E (июнь 1959). «Специфический мутагенный эффект аналогов оснований на фаг T4». Журнал молекулярной биологии . 1 (2): 87–105. doi :10.1016/S0022-2836(59)80038-3.
49. Ссылки на изображение можно найти на странице Wikimedia Commons по адресу: Commons:File:Notable mutations.svg#References.
50. Hogan CM (12 октября 2010 г.). «Мутация». В Monosson E (ред.). Энциклопедия Земли . Вашингтон, округ Колумбия: Коалиция по экологической информации, Национальный совет по науке и окружающей среде . OCLC  72808636. Архивировано из оригинала 14 ноября 2015 г. Получено 8 октября 2015 г.
51. Бойле С., Ванде Вельде С., Кливленд Д.В. (октябрь 2006 г.). «БАС: заболевание двигательных нейронов и их ненейрональных соседей». Нейрон . 52 (1): 39–59. CiteSeerX 10.1.1.325.7514 . дои : 10.1016/j.neuron.2006.09.018. PMID  17015226. S2CID  12968143. 
52. Reva B, Antipin Y, Sander C (сентябрь 2011 г.). «Предсказание функционального воздействия мутаций белков: применение в геномике рака». Nucleic Acids Research . 39 (17): e118. doi :10.1093/nar/gkr407. PMC 3177186. PMID  21727090 . 
53. Housden BE, Muhar M, Gemberling M, Gersbach CA, Stainier DY, Seydoux G и др. (январь 2017 г.). «Генетические инструменты потери функции для моделей животных: различия между видами и платформами». Nature Reviews. Genetics . 18 (1): 24–40. doi :10.1038/nrg.2016.118. PMC 5206767. PMID 27795562  . 
54. Эггертссон Г., Адельберг Е.А. (август 1965 г.). «Карта позиций и специфичности супрессорных мутаций в Escherichia coli K-12». Генетика . 52 (2): 319–340. doi :10.1093/genetics/52.2.319. PMC 1210853. PMID 5324068  . 
55. Takiar V, Ip CK, Gao M, Mills GB, Cheung LW (март 2017 г.). «Неоморфные мутации создают терапевтические проблемы при раке». Oncogene . 36 (12): 1607–1618. doi :10.1038/onc.2016.312. PMC 6609160 . PMID  27841866. 
56. Ellis NA, Ciocci S, German J (февраль 2001 г.). «Обратная мутация может вызывать реверсию фенотипа в соматических клетках синдрома Блума». Генетика человека . 108 (2): 167–73. doi :10.1007/s004390000447. PMID  11281456. S2CID  22290041.
57. Doolittle WF, Brunet TD (декабрь 2017 г.). «О причинных ролях и избранных эффектах: наш геном в основном мусорный». BMC Biology . 15 (1): 116. doi : 10.1186/s12915-017-0460-9 . PMC 5718017 . PMID  29207982. 
58. Nichols RJ, Sen S, Choo YJ, Beltrao P, Zietek M, Chaba R и др. (январь 2011 г.). «Фенотипический ландшафт бактериальной клетки». Cell . 144 (1): 143–56. doi :10.1016/j.cell.2010.11.052. PMC 3060659 . PMID  21185072. 
59. van Opijnen T, Bodi KL, Camilli A (октябрь 2009 г.). "Tn-seq: высокопроизводительное параллельное секвенирование для изучения приспособленности и генетических взаимодействий микроорганизмов". Nature Methods . 6 (10): 767–72. doi :10.1038/nmeth.1377. PMC 2957483 . PMID  19767758. 
60. Allen HL, Estrada K, Lettre G, Berndt SI, Weedon MN, Rivadeneira F и др. (октябрь 2010 г.). «Сотни вариантов, сгруппированных в геномных локусах и биологических путях, влияют на рост человека». Nature . 467 (7317): 832–8. Bibcode :2010Natur.467..832L. doi :10.1038/nature09410. PMC 2955183 . PMID  20881960. 
61. Charlesworth D , Charlesworth B , Morgan MT (декабрь 1995 г.). «Паттерн нейтральной молекулярной вариации в рамках модели фонового отбора». Genetics . 141 (4): 1619–32. doi :10.1093/genetics/141.4.1619. PMC 1206892 . PMID  8601499. 
62. Loewe L (апрель 2006 г.). «Количественная оценка парадокса геномного распада из-за храповика Мюллера в митохондриальной ДНК человека». Genetical Research . 87 (2): 133–59. doi : 10.1017/S0016672306008123 . PMID  16709275.
63. Бернстайн Х., Хопф ФА, Мишод Р. Э. (1987). «Молекулярная основа эволюции пола». Молекулярная генетика развития . Достижения в генетике. Т. 24. С. 323–70. doi :10.1016/s0065-2660(08)60012-7. ISBN 9780120176243. PMID  3324702.
64. Peck JR, Barreau G, Heath SC (апрель 1997 г.). «Несовершенные гены, мутация Фишера и эволюция пола». Genetics . 145 (4): 1171–99. doi :10.1093/genetics/145.4.1171. PMC 1207886 . PMID  9093868. 
65. Simcikova D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
66. Кейтли ПД, Линч М (март 2003 г.). «К реалистичной модели мутаций, влияющих на приспособленность». Эволюция; Международный журнал органической эволюции . 57 (3): 683–5, обсуждение 686–9. doi :10.1554/0014-3820(2003)057[0683:tarmom]2.0.co;2. JSTOR  3094781. PMID  12703958. S2CID  198157678.
67. Barton NH , Keightley PD (январь 2002 г.). «Понимание количественной генетической изменчивости». Nature Reviews Genetics . 3 (1): 11–21. doi :10.1038/nrg700. PMID  11823787. S2CID  8934412.
68. Sanjuán R, Moya A, Elena SF (июнь 2004 г.). «Распределение эффектов приспособленности, вызванных заменами одного нуклеотида в РНК-вирусе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (22): 8396–401. Bibcode : 2004PNAS..101.8396S. doi : 10.1073 /pnas.0400146101 . PMC 420405. PMID  15159545. 
69. Carrasco P, de la Iglesia F, Elena SF (декабрь 2007 г.). «Распределение эффектов приспособленности и вирулентности, вызванных заменами одного нуклеотида в вирусе табачной гравировки». Журнал вирусологии . 81 (23): 12979–84. doi :10.1128/JVI.00524-07. PMC 2169111. PMID  17898073 . 
70. Санхуан Р. (июнь 2010 г.). «Эффекты мутационной приспособленности в РНК и одноцепочечных ДНК-вирусах: общие закономерности, выявленные с помощью исследований направленного мутагенеза». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 365 (1548): 1975–82. doi :10.1098/rstb.2010.0063. PMC 2880115. PMID 20478892  . 
71. Peris JB, Davis P, Cuevas JM, Nebot MR, Sanjuán R (июнь 2010 г.). «Распределение эффектов приспособленности, вызванных заменами одного нуклеотида в бактериофаге f1». Genetics . 185 (2): 603–9. doi :10.1534/genetics.110.115162. PMC 2881140 . PMID  20382832. 
72. Елена С.Ф., Экунве Л., Хажела Н., Оден С.А., Ленски Р.Э. (март 1998 г.). «Распределение эффектов приспособленности, вызванных случайными инсерционными мутациями в Escherichia coli». Генетика . 102–103 (1–6): 349–58. дои : 10.1023/А: 1017031008316. PMID  9720287. S2CID  2267064.
73. Hietpas RT, Jensen JD, Bolon DN (май 2011 г.). «Экспериментальное освещение ландшафта приспособленности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (19): 7896–901. Bibcode : 2011PNAS..108.7896H. doi : 10.1073/pnas.1016024108 . PMC 3093508. PMID  21464309 . 
74. Davies EK, Peters AD, Keightley PD (сентябрь 1999 г.). «Высокая частота скрытых вредных мутаций у Caenorhabditis elegans». Science . 285 (5434): 1748–51. doi :10.1126/science.285.5434.1748. PMID  10481013.
75. Loewe L, Charlesworth B (сентябрь 2006 г.). «Вывод распределения мутационных эффектов на приспособленность у дрозофилы». Biology Letters . 2 (3): 426–30. doi :10.1098/rsbl.2006.0481. PMC 1686194 . PMID  17148422. 
76. Эйр-Уокер А., Вулфит М., Фелпс Т. (июнь 2006 г.). «Распределение эффектов приспособленности новых вредных аминокислотных мутаций у людей». Генетика . 173 (2): 891–900. doi :10.1534/genetics.106.057570. PMC 1526495. PMID  16547091 . 
77. Sawyer SA, Kulathinal RJ, Bustamante CD , Hartl DL (август 2003 г.). «Байесовский анализ предполагает, что большинство аминокислотных замен у Drosophila обусловлены положительным отбором». Journal of Molecular Evolution . 57 (1): S154–64. Bibcode : 2003JMolE..57S.154S. CiteSeerX 10.1.1.78.65 . doi : 10.1007/s00239-003-0022-3. PMID  15008412. S2CID  18051307. 
78. Пигано Г., Эйр-Уокер А. (сентябрь 2003 г.). «Оценка распределения эффектов приспособленности по данным о последовательностях ДНК: последствия для молекулярных часов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (18): 10335–40. Bibcode : 2003PNAS..10010335P. doi : 10.1073/pnas.1833064100 . PMC 193562. PMID  12925735 . 
79. Кимура М (февраль 1968). «Скорость эволюции на молекулярном уровне». Nature . 217 (5129): 624–6. Bibcode :1968Natur.217..624K. doi :10.1038/217624a0. PMID  5637732. S2CID  4161261.
80. Акаши Х (сентябрь 1999 г.). «Внутривидовая и межвидовая изменчивость последовательности ДНК и «след» естественного отбора». Gene . 238 (1): 39–51. doi :10.1016/S0378-1119(99)00294-2. PMID  10570982.
81. Eyre-Walker A (октябрь 2006 г.). «Геномная скорость адаптивной эволюции». Trends in Ecology & Evolution . 21 (10): 569–75. Bibcode : 2006TEcoE..21..569E. doi : 10.1016/j.tree.2006.06.015. PMID  16820244.
82. Gillespie JH (сентябрь 1984 г.). «Молекулярная эволюция на фоне мутационного ландшафта». Эволюция . 38 (5): 1116–1129. doi :10.2307/2408444. JSTOR  2408444. PMID  28555784.
83. Orr HA (апрель 2003 г.). «Распределение эффектов приспособленности среди полезных мутаций». Genetics . 163 (4): 1519–26. doi :10.1093/genetics/163.4.1519. PMC 1462510 . PMID  12702694. 
84. Кассен Р., Батайон Т. (апрель 2006 г.). «Распределение эффектов приспособленности среди полезных мутаций до отбора в экспериментальных популяциях бактерий». Nature Genetics . 38 (4): 484–8. doi :10.1038/ng1751. PMID  16550173. S2CID  6954765.
85. Rokyta DR, Joyce P, Caudle SB, Wichman HA (апрель 2005 г.). «Эмпирический тест модели мутационного ландшафта адаптации с использованием вируса с одноцепочечной ДНК». Nature Genetics . 37 (4): 441–4. doi :10.1038/ng1535. PMID  15778707. S2CID  20296781.
86. Имхоф М., Шлоттерер К. (январь 2001 г.). «Эффекты приспособленности выгодных мутаций в эволюционирующих популяциях Escherichia coli». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (3): 1113–7. Bibcode : 2001PNAS...98.1113I. doi : 10.1073/pnas.98.3.1113 . PMC 14717. PMID  11158603 . 
87. "Somatic cell genetic mutation". Genome Dictionary . Athens, Greece: Information Technology Associates. 30 июня 2007 г. Архивировано из оригинала 24 февраля 2010 г. Получено 6 июня 2010 г.
88. "Compound heterozygote". MedTerms . Нью-Йорк: WebMD . 14 июня 2012 г. Архивировано из оригинала 4 марта 2016 г. Получено 9 октября 2015 г.
89. "RB1 Genetics". Фонд борьбы с раком глаз Дейзи . Оксфорд, Великобритания. Архивировано из оригинала 26 ноября 2011 г. Получено 9 октября 2015 г.
90. "соматическая мутация | генетика". Encyclopaedia Britannica . Архивировано из оригинала 31 марта 2017 г. Получено 31 марта 2017 г.
91. Hartl L, Jones EW (1998). Генетические принципы и анализ . Садбери, Массачусетс: Jones and Bartlett Publishers. стр. 556. ISBN 978-0-7637-0489-6.
92. Milholland B, Dong X, Zhang L, Hao X, Suh Y, Vijg J (май 2017 г.). «Различия между частотой зародышевых и соматических мутаций у людей и мышей». Nature Communications . 8 : 15183. Bibcode :2017NatCo...815183M. doi :10.1038/ncomms15183. PMC 5436103 . PMID  28485371. 
93. Альбертс Б. (2014). Молекулярная биология клетки (6-е изд.). Garland Science. стр. 487. ISBN 9780815344322.
94. Чадов БФ, Федорова НБ, ​​Чадова ЕВ (1 июля 2015 г.). «Условные мутации у Drosophila melanogaster: по случаю 150-летия доклада Г. Менделя в Брюнне». Mutation Research/Reviews in Mutation Research . 765 : 40–55. Bibcode :2015MRRMR.765...40C. doi :10.1016/j.mrrev.2015.06.001. PMID  26281767.
95. Landis G, Bhole D, Lu L, Tower J (июль 2001 г.). «Высокочастотная генерация условных мутаций, влияющих на развитие и продолжительность жизни Drosophila melanogaster». Genetics . 158 (3): 1167–76. doi :10.1093/genetics/158.3.1167. PMC 1461716 . PMID  11454765. Архивировано из оригинала 22 марта 2017 г. . Получено 21 марта 2017 г. . 
96. Gierut JJ, Jacks TE, Haigis KM (апрель 2014 г.). «Стратегии достижения условной генной мутации у мышей». Cold Spring Harbor Protocols . 2014 (4): 339–49. doi :10.1101/pdb.top069807. PMC 4142476. PMID  24692485 . 
97. Spencer DM (май 1996). «Создание условных мутаций у млекопитающих». Trends in Genetics . 12 (5): 181–7. doi :10.1016/0168-9525(96)10013-5. PMID  8984733.
98. Tan G, Chen M, Foote C, Tan C (сентябрь 2009 г.). «Простые температурно-чувствительные мутации: генерация условных мутаций с использованием температурно-чувствительных интеинов, которые функционируют в различных температурных диапазонах». Genetics . 183 (1): 13–22. doi :10.1534/genetics.109.104794. PMC 2746138 . PMID  19596904. 
99. den Dunnen JT, Antonarakis SE (январь 2000 г.). «Расширения номенклатуры мутаций и предложения по описанию сложных мутаций: обсуждение». Human Mutation . 15 (1): 7–12. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(200001)15:1<7::AID-HUMU4>3.0.CO;2-N . PMID  10612815. S2CID  84706224.
100. Jónsson H, Sulem P, Kehr B, Kristmundsdottir S, Zink F, Hjartarson E и др. (сентябрь 2017 г.). «Влияние родителей на мутации de novo в зародышевой линии человека у 1548 трио из Исландии». Nature . 549 (7673): 519–522. Bibcode :2017Natur.549..519J. doi :10.1038/nature24018. PMID  28959963. S2CID  205260431.
101. Бромхэм, Линделл (2009). «Почему виды сильно различаются по скорости молекулярной эволюции?». Biology Letters . 5 (3): 401–404. doi :10.1098/rsbl.2009.0136. PMC 2679939. PMID 19364710  . 
102. Loewe, Laurence; Hill, William G. (2010). «Популяционная генетика мутаций: хорошие, плохие и безразличные». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 365 (1544). Philosophical Transactions of the Royal Society of London: 1153–1167. doi :10.1098/rstb.2009.0317. PMC 2871823. PMID  20308090 . 
103. мозаицизм и генетические заболевания». Frontiers in Genetics . 13. doi : 10.3389/fgene.2022.983668 . PMC 9550265. PMID  36226191 . 
104. мозаицизм и генетические заболевания». Frontiers in Genetics . 13. doi : 10.3389/fgene.2022.983668 . PMC 9550265. PMID  36226191 . 
105. Акуна-Идальго, Росио; Вельтман, Йорис А.; Хойшен, Александр (2016). «Новые взгляды на возникновение и роль мутаций de novo в здоровье и болезни». Genome Biology . 17 (1): 241. doi : 10.1186/s13059-016-1110-1 . PMC 5125044. PMID  27894357 . 
106. Икехата, Хиронобу; Оно, Тецуя (2011). «Механизмы УФ-мутагенеза». Журнал радиационных исследований . 52 (2). J Радиат Рез: 115–125. Бибкод : 2011JRadR..52..115I. дои : 10.1269/млр.10175. ПМИД  21436607 . Проверено 9 декабря 2023 г.
107. «Исследование бросает вызов эволюционной теории о том, что мутации ДНК случайны». Калифорнийский университет в Дэвисе . Получено 12 февраля 2022 г.
108. Monroe JG, Srikant T, Carbonell-Bejerano P, Becker C, Lensink M, Exposito-Alonso M и др. (февраль 2022 г.). «Смещение мутаций отражает естественный отбор у Arabidopsis thaliana». Nature . 602 (7895): 101–105. Bibcode :2022Natur.602..101M. doi :10.1038/s41586-021-04269-6. PMC 8810380 . PMID  35022609. 
109. Бартлетт, Дж. (2023). «Случайность по отношению к приспособленности или внешний отбор? Важное, но часто упускаемое из виду различие». Acta Biotheoretica . 71 (2): 12. doi :10.1007/s10441-023-09464-8. PMID  36933070. S2CID  257585761.
110. Doniger SW, Kim HS, Swain D, Corcuera D, Williams M, Yang SP, Fay JC (август 2008 г.). Pritchard JK (ред.). «Каталог нейтрального и вредного полиморфизма у дрожжей». PLOS Genetics . 4 (8): e1000183. doi : 10.1371/journal.pgen.1000183 . PMC 2515631. PMID  18769710 . 
111. Ионов Y, Пейнадо MA, Малхосян S, Шибата D, Перучо M (июнь 1993). «Повсеместные соматические мутации в простых повторяющихся последовательностях выявляют новый механизм канцерогенеза толстой кишки». Nature . 363 (6429): 558–61. Bibcode :1993Natur.363..558I. doi :10.1038/363558a0. PMID  8505985. S2CID  4254940.
112. Araten DJ, Golde DW, Zhang RH, Thaler HT, Gargiulo L, Notaro R, Luzzatto L (сентябрь 2005 г.). «Количественное измерение скорости соматических мутаций у человека». Cancer Research . 65 (18): 8111–7. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1198 . PMID  16166284.
113. Салливан AD, Виггинтон J, Киршнер D (август 2001 г.). «Мутация корецептора CCR5Delta32 влияет на динамику эпидемий ВИЧ и выбирается ВИЧ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (18): 10214–9. Bibcode : 2001PNAS...9810214S. doi : 10.1073 /pnas.181325198 . PMC 56941. PMID  11517319. 
114. "Тайна Черной Смерти". Секреты Мертвых . Сезон 3. Эпизод 2. 30 октября 2002. PBS . Архивировано из оригинала 12 октября 2015. Получено 10 октября 2015 .Предыстория эпизода.
115. Galvani AP, Slatkin M (декабрь 2003 г.). «Оценка чумы и оспы как исторических селективных давлений для аллеля устойчивости к ВИЧ CCR5-Delta 32». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (25): 15276–9. Bibcode : 2003PNAS..10015276G. doi : 10.1073/pnas.2435085100 . PMC 299980. PMID  14645720 . 
116. Konotey-Ahulu F. "Часто задаваемые вопросы [FAQ's]". sicklecell.md . Архивировано из оригинала 30 апреля 2011 . Получено 16 апреля 2010 .
117. Хьюз Д., Андерссон Д.И. (сентябрь 2017 г.). «Эволюционные траектории устойчивости к антибиотикам». Ежегодный обзор микробиологии . 71 : 579–596. doi : 10.1146/annurev-micro-090816-093813 . PMID  28697667.
118. Ségurel L, Bon C (август 2017 г.). «Об эволюции устойчивости лактазы у людей». Annual Review of Genomics and Human Genetics . 18 : 297–319. doi :10.1146/annurev-genom-091416-035340. PMID  28426286.
119. Амиконе, Массимо; Гордо, Изабель (2021). «Молекулярные сигнатуры конкуренции за ресурсы: клональная интерференция способствует экологической диверсификации и может привести к зарождающемуся видообразованию». Эволюция; Международный журнал органической эволюции . 75 (11). Международный журнал органической эволюции: 2641–2657. doi : 10.1111/evo.14315. PMC 9292366. PMID  34341983 . 
120. Barešić, Anja; Martin, Andrew CR (1 августа 2011 г.). «Компенсированные патогенные отклонения». BioMolecular Concepts . 2 (4): 281–292. doi : 10.1515/bmc.2011.025 . ISSN  1868-503X. PMID  25962036. S2CID  6540447.
121. Уитлок, Майкл К.; Грисволд, Кортленд К.; Питерс, Эндрю Д. (2003). «Компенсация таяния: критический эффективный размер популяции с вредными и компенсаторными мутациями». Annales Zoologici Fennici . 40 (2): 169–183. ISSN  0003-455X. JSTOR  23736523.
122. Ланфир, Роберт; Кокко, Ханна; Эйр-Уокер, Адам (1 января 2014 г.). «Размер популяции и скорость эволюции». Trends in Ecology & Evolution . 29 (1): 33–41. Bibcode :2014TEcoE..29...33L. doi :10.1016/j.tree.2013.09.009. ISSN  0169-5347. PMID  24148292.
123. Дудна, Дженнифер А. (1 ноября 2000 г.). «Структурная геномика РНК». Nature Structural Biology . 7 : 954–956. doi :10.1038/80729. PMID  11103998. S2CID  998448.
124. Cowperthwaite, Matthew C.; Bull, JJ; Meyers, Lauren Ancel (20 октября 2006 г.). «От плохого к хорошему: реверсии приспособленности и подъем вредоносных мутаций». PLOS Computational Biology . 2 (10): e141. Bibcode : 2006PLSCB...2..141C. doi : 10.1371/journal.pcbi.0020141 . ISSN  1553-7358. PMC 1617134. PMID 17054393  . 
125. Коупертвейт, Мэтью К.; Мейерс, Лорен Ансель (1 декабря 2007 г.). «Как мутационные сети формируют эволюцию: уроки из моделей РНК». Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics . 38 (1): 203–230. doi :10.1146/annurev.ecolsys.38.091206.095507. ISSN  1543-592X.
126. Азбукина, Надежда; Жарикова, Анастасия; Раменский, Василий (1 октября 2022 г.). «Внутригенная компенсация через призму глубокого мутационного сканирования». Biophysical Reviews . 14 (5): 1161–1182. doi :10.1007/s12551-022-01005-w. ISSN  1867-2469. PMC 9636336 . PMID  36345285. 
127. ДеПристо, Марк А.; Вайнрайх, Дэниел М.; Хартл, Дэниел Л. (сентябрь 2005 г.). «Миссенс-меандринг в пространстве последовательностей: биофизический взгляд на эволюцию белков». Nature Reviews. Genetics . 6 (9): 678–687. doi :10.1038/nrg1672. ISSN  1471-0056. PMID  16074985. S2CID  13236893.
128. Ferrer-Costa, Carles; Orozco, Modesto; Cruz, Xavier de la (5 января 2007 г.). «Характеристика компенсированных мутаций с точки зрения структурных и физико-химических свойств». Journal of Molecular Biology . 365 (1): 249–256. doi :10.1016/j.jmb.2006.09.053. ISSN  0022-2836. PMID  17059831.
129. Ланцер, Марк; Голдинг, Г. Брайан; Дин, Энтони М. (21 октября 2010 г.). «Всепроникающий криптический эпистаз в молекулярной эволюции». PLOS Genetics . 6 (10): e1001162. doi : 10.1371/journal.pgen.1001162 . ISSN  1553-7404. PMC 2958800. PMID 20975933  . 
130. Corrigan, Rebecca M.; Abbott, James C.; Burhenne, Heike; Kaever, Volkhard; Gründling, Angelika (1 сентября 2011 г.). "c-di-AMP Is a New Second Messenger in Staphylococcus aureus with a Role in Controlling Cell Size and Envelope Stress". PLOS Pathogens . 7 (9): e1002217. doi : 10.1371/journal.ppat.1002217 . ISSN  1553-7366. PMC 3164647. PMID 21909268  . 
131. Комас, Иньяки; Боррелл, Соня; Ретцер, Андреас; Роуз, Грэм; Малла, Биджая; Като-Маэда, Мидори; Галаган, Джеймс; Ниманн, Стефан; Ганье, Себастьян (январь 2012 г.). «Полногеномное секвенирование устойчивых к рифампицину штаммов микобактерий туберкулеза выявляет компенсаторные мутации в генах РНК-полимеразы». Природная генетика . 44 (1): 106–110. дои : 10.1038/нг.1038. ISSN  1546-1718. ПМК 3246538 . ПМИД  22179134. 
132. Gagneux, Sebastien; Long, Clara Davis; Small, Peter M.; Van, Tran; Schoolnik, Gary K.; Bohannan, Brendan JM (30 июня 2006 г.). «Конкурентная стоимость устойчивости к антибиотикам у Mycobacterium tuberculosis». Science . 312 (5782): 1944–1946. Bibcode :2006Sci...312.1944G. doi :10.1126/science.1124410. ISSN  1095-9203. PMID  16809538. S2CID  7454895.
133. Reynolds, MG (декабрь 2000 г.). «Компенсаторная эволюция у устойчивых к рифампину Escherichia coli». Genetics . 156 (4): 1471–1481. doi :10.1093/genetics/156.4.1471. ISSN  0016-6731. PMC 1461348 . PMID  11102350. 
134. Gong, Lizhi Ian; Suchard, Marc A; Bloom, Jesse D (14 мая 2013 г.). Pascual, Mercedes (ред.). «Эпистаз, опосредованный стабильностью, ограничивает эволюцию белка гриппа». eLife . 2 : e00631. doi : 10.7554/eLife.00631 . ISSN  2050-084X. PMC 3654441 . PMID  23682315. 
135. Davis, Brad H.; Poon, Art FY; Whitlock, Michael C. (22 мая 2009 г.). «Компенсаторные мутации повторяются и группируются в белках». Труды Королевского общества B: Биологические науки . 276 (1663): 1823–1827. doi :10.1098/rspb.2008.1846. ISSN  0962-8452. PMC 2674493. PMID 19324785  . 
136. Азбукина, Надежда; Жарикова, Анастасия; Раменский, Василий (1 октября 2022 г.). «Внутригенная компенсация через призму глубокого мутационного сканирования». Biophysical Reviews . 14 (5): 1161–1182. doi :10.1007/s12551-022-01005-w. ISSN  1867-2469. PMC 9636336 . PMID  36345285. 
137. Burch, Christina L; Chao, Lin (1 марта 1999 г.). «Эволюция малыми шагами и неровные ландшафты в РНК-вирусе ϕ6». Genetics . 151 (3): 921–927. doi :10.1093/genetics/151.3.921. ISSN  1943-2631. PMC 1460516 . PMID  10049911. 
138. Rimmelzwaan, GF; Berkhoff, EGM; Nieuwkoop, NJ; Smith, DJ; Fouchier, RAM; Osterhaus, ADMEYR 2005 (2005). «Полное восстановление вирусной приспособленности с помощью множественных компенсаторных комутаций в нуклеопротеине цитотоксических Т-лимфоцитарных мутантов, покинувших вирус гриппа А». Журнал общей вирусологии . 86 (6): 1801–1805. doi : 10.1099/vir.0.80867-0 . hdl : 1765/8466 . ISSN  1465-2099. PMID  15914859.{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
139. Кимура, Мотоо (1 июля 1985 г.). «Роль компенсаторных нейтральных мутаций в молекулярной эволюции». Журнал генетики . 64 (1): 7–19. doi :10.1007/BF02923549. ISSN  0973-7731. S2CID  129866.
140. Консорциум проекта 1000 геномов; и др. (2015). «Глобальный справочник по генетическим вариациям человека». Nature . 526 (7571): 68–74. Bibcode :2015Natur.526...68T. doi :10.1038/nature15393. PMC 4750478 . PMID  26432245. {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
141. Lupski, James R.; Belmont, John W.; Boerwinkle, Eric; Gibbs, Richard A. (2011). «Клановая геномика и сложная архитектура заболеваний человека». Cell . 147 (1): 32–43. doi :10.1016/j.cell.2011.09.008. PMC 3656718 . PMID  21962505. 
142. Велтман, Йорис А.; Бруннер, Хан Г. (2012). «Мутации de novo в генетических заболеваниях человека». Nature Reviews Genetics . 13 (8): 565–575. doi :10.1038/nrg3241. PMID  22805709. S2CID  21702926. Получено 9 декабря 2023 г.

Внешние ссылки

• Джонс С. , Вулфсон А., Партридж Л. (6 декабря 2007 г.). «Генетическая мутация». В наше время . BBC Radio 4. Получено 18 октября 2015 г.
• Liou S (5 февраля 2011 г.). «Все о мутациях». HOPES . Проект по распространению информации о болезни Хантингтона в образовании в Стэнфорде . Получено 18 октября 2015 г.
• «База данных мутаций, специфичных для локуса». Лейден, Нидерланды: Медицинский центр Лейденского университета . Получено 18 октября 2015 г.
• «Добро пожаловать на сайт Mutalyzer». Лейден, Нидерланды: Медицинский центр Лейденского университета . Получено 18 октября 2015 г.– Сайт Mutalyzer .