stringtranslate.com

Врожденная стационарная ночная слепота

Врожденная стационарная ночная слепота ( CSNB ) — редкое непрогрессирующее заболевание сетчатки . Люди с CSNB часто испытывают трудности с адаптацией к ситуациям с низкой освещенностью из-за нарушения передачи сигнала от фоторецепторов . У этих пациентов также может быть снижена острота зрения, миопия , нистагм , аномалии глазного дна и косоглазие . [1] [2] CSNB имеет две формы — полную, также известную как тип 1 (CSNB1), и неполную, также известную как тип 2 (CSNB2), которые отличаются вовлечением различных ретинальных путей. При CSNB1 нижестоящие нейроны, называемые биполярными клетками , не способны обнаруживать нейротрансмиссию от фоторецепторных клеток. CSNB1 может быть вызвано мутациями в различных генах, участвующих в обнаружении нейротрансмиттеров, включая NYX . При CSNB2 сами фоторецепторы имеют нарушенную функцию нейротрансмиссии; это вызвано в первую очередь мутациями в гене CACNA1F , который кодирует потенциалзависимый кальциевый канал, важный для высвобождения нейротрансмиттера. CSNB был выявлен у лошадей и собак как результат мутаций в TRPM1 (лошадь, «LP») [3] , GRM6 (лошадь, «CSNB2») [4] и LRIT3 (собака , CSNB) [ 5] .

Врожденная стационарная ночная слепота (ВСНБ) может наследоваться по Х-сцепленному, аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу, в зависимости от вовлеченных генов.

Две формы CSNB также могут поражать лошадей, одна из которых связана с леопардовым комплексом окраса лошадей, а другая встречается у определенных пород лошадей. Обе являются аутосомно-рецессивными. [6] [7]

Симптомы и признаки

Сцепленные с Х-хромосомой разновидности врожденной стационарной ночной слепоты (CSNB) можно отличить от аутосомных форм по наличию миопии , которая обычно отсутствует при аутосомных формах. Пациенты с CSNB часто имеют нарушенное ночное зрение, миопию , сниженную остроту зрения , косоглазие и нистагм . У людей с полной формой CSNB (CSNB1) наблюдается сильное нарушение чувствительности палочек (снижение примерно в 300 раз), а также дисфункция колбочек . Пациенты с неполной формой могут иметь как миопию, так и дальнозоркость . [8]

Причина

CSNB вызвана сбоями в нейротрансмиссии от палочковых и колбочковых фоторецепторов к биполярным клеткам сетчатки. [9] В этом первом синапсе информация от фоторецепторов разделяется на два канала: ON и OFF. Путь ON обнаруживает начало света, в то время как путь OFF обнаруживает смещение света. [10] Сбои в CSNB1 особенно влияют на путь ON, препятствуя способности биполярных клеток типа ON обнаруживать нейротрансмиттер, высвобождаемый фоторецепторами. [9] Палочки, которые отвечают за зрение при слабом освещении, контактируют только с биполярными клетками типа ON, в то время как колбочки, которые отвечают за зрение при ярком свете, контактируют с биполярными клетками как подтипов ON, так и подтипов OFF. [11] Поскольку палочки, чувствительные к слабому освещению, питаются только от пути ON, у людей с CSNB1 обычно возникают проблемы с ночным зрением, в то время как зрение в условиях хорошего освещения сохраняется. [9] При CSNB2 нарушается высвобождение нейротрансмиттера из фоторецепторов, что приводит к вовлечению как путей ВКЛ, так и ВЫКЛ.

Электроретинограмма ( ERG ) является важным инструментом для диагностики CSNB. A-волна ERG, которая отражает функцию каскада фототрансдукции в ответ на вспышки света, обычно нормальна у пациентов с CSNB, хотя в некоторых случаях фототрансдукция также нарушается, что приводит к уменьшению a-волны. B-волна ERG, которая в первую очередь отражает функцию ON-биполярных клеток, значительно уменьшена в случаях CSNB2 и полностью отсутствует в случаях CSNB1. [9] [12]

Генетика

Только три мутации родопсина были обнаружены связанными с врожденной стационарной ночной слепотой (CSNB). [13] Две из этих мутаций обнаружены во второй трансмембранной спирали родопсина в Gly-90 и Thr-94. В частности, эти мутации - Gly90Asp [14] и Thr94Ile, которая была самой последней из зарегистрированных. [15] Третья мутация - Ala292Glu, и она расположена в седьмой трансмембранной спирали , в непосредственной близости от места прикрепления сетчатки в Lys-296. [16] Мутации, связанные с CSNB, затрагивают аминокислотные остатки вблизи связи протонированного основания Шиффа (PSB). Они связаны с изменениями конформационной стабильности и протонированного статуса азота PSB. [17]

Патофизиология

CSNB1

Полная форма врожденной стационарной ночной слепоты, сцепленной с Х-хромосомой, также известная как никталопия , вызвана мутациями в гене NYX (никталопин на Х-хромосоме ), который кодирует небольшой белок семейства повторов, богатых лейцином (LRR), с неизвестной функцией. [18] [19] Этот белок состоит из N-концевого сигнального пептида и 11 LRR (LRR1-11), фланкированных богатыми цистеином LRR (LRRNT и LRRCT). На C-конце белка имеется предполагаемый сайт якоря GPI . Хотя функция NYX еще не полностью изучена, считается, что она расположена внеклеточно. Естественная делеция 85 оснований в NYX у некоторых мышей приводит к фенотипу «nob» (без b-волны), который очень похож на тот, который наблюдается у пациентов с CSNB1. [20] NYX экспрессируется в основном в палочках и колбочках сетчатки. В настоящее время известно около 40 мутаций в NYX, связанных с CSNB1, Таблица 1., расположенных по всему белку. Поскольку функция белка никталопина неизвестна, эти мутации не были дополнительно охарактеризованы. Однако, как предсказывают, многие из них приведут к укороченным белкам, которые, предположительно, нефункциональны.

CSNB2

Рисунок 1. Схематическая структура Ca V 1.4 с обозначенными доменами и субъединицами.

Неполная форма врожденной стационарной ночной слепоты, сцепленной с Х-хромосомой (CSNB2), вызвана мутациями в гене CACNA1F, который кодирует потенциалзависимый кальциевый канал Ca V 1.4, сильно экспрессируемый в сетчатке . [24] [25] Одним из важных свойств этого канала является то, что он инактивируется с чрезвычайно низкой скоростью. Это позволяет ему производить устойчивый вход Ca 2+ при деполяризации. Поскольку фоторецепторы деполяризуются при отсутствии света, каналы Ca V 1.4 работают, обеспечивая устойчивое высвобождение нейротрансмиттера при деполяризации. [26] Это было продемонстрировано на мутантных мышах CACNA1F, у которых значительно снижены кальциевые сигналы фоторецепторов. [27] В настоящее время существует 55 мутаций в CACNA1F, расположенных по всему каналу, таблица 2 и рисунок 1. Хотя большинство этих мутаций приводят к усеченным и, вероятно, нефункциональным каналам, ожидается, что они предотвращают способность света гиперполяризовать фоторецепторы. Из мутаций с известными функциональными последствиями 4 производят каналы, которые либо полностью нефункциональны, либо две приводят к каналам, которые открываются при гораздо более гиперполяризованных потенциалах, чем дикий тип. Это приведет к фоторецепторам, которые продолжат выделять нейротрансмиттер даже после вызванной светом гиперполяризации.

Диагноз

Ночная слепота является симптомом у многих пациентов, и диагностика часто осуществляется с помощью различных тестов, включая электроретинограмму , чтобы выявить любые нарушения в сетчатке «в целом». [37] [38] [39] Проводимые тесты также могут включать исследование поля зрения, исследование глазного дна и микроскопию с щелевой лампой в дополнение к измерениям, предоставляемым электроретинограммой (ЭРГ). [40] [41] [42]

Сноски

  1. ^ Бай, Дунъэ; Го, Руру; Хуан, Дандан; Цзи, Цзянь; Лю, Вэй (2024-03-15). «Составные гетерозиготные мутации в GRM6, вызывающие полную врожденную стационарную ночную слепоту типа Шуберта-Борншайна». Heliyon . 10 (5): e27039. Bibcode :2024Heliy..1027039B. doi : 10.1016/j.heliyon.2024.e27039 . ISSN  2405-8440. PMC  10907788 . PMID  38434377.
  2. ^ Zeitz, Christina; Robson, Anthony G.; Audo, Isabelle (2015-03-01). «Врожденная стационарная ночная слепота: анализ и обновление генотип-фенотипических корреляций и патогенных механизмов». Progress in Retinal and Eye Research . 45 : 58–110. doi :10.1016/j.preteyeres.2014.09.001. ISSN  1350-9462. PMID  25307992.
  3. ^ Bellone RR, Holl H, Setaluri V, Devi S, Maddodi N, Archer S и др. (2013-10-22). «Доказательства ретровирусной вставки в TRPM1 как причины врожденной стационарной ночной слепоты и леопардовой комплексной пятнистости у лошадей». PLOS ONE . 8 (10): e78280. Bibcode : 2013PLoSO...878280B. doi : 10.1371/journal.pone.0078280 . PMC 3805535. PMID  24167615 . 
  4. ^ Hack YL, Crabtree EE, Avila F, Sutton RB, Grahn R, Oh A и др. (март 2021 г.). «Полногеномное секвенирование выявляет миссенс-мутацию в GRM6 как вероятную причину врожденной стационарной ночной слепоты у теннессийской прогулочной лошади». Equine Veterinary Journal . 53 (2): 316–323. doi : 10.1111/evj.13318 . PMID  32654228. S2CID  220500585.
  5. ^ Das RG, Becker D, Jagannathan V, Goldstein O, Santana E, Carlin K и др. (октябрь 2019 г.). «Исследование ассоциаций по всему геному и секвенирование всего генома выявляют делецию в LRIT3, связанную с врожденной ночной слепотой у собак». Scientific Reports . 9 (1): 14166. Bibcode :2019NatSR...914166D. doi :10.1038/s41598-019-50573-7. PMC 6775105 . PMID  31578364. 
  6. ^ "Appaloosa Panel 2 | Veterinary Genetics Laboratory". vgl.ucdavis.edu . Получено 11 октября 2022 г. .
  7. ^ "Врожденная стационарная ночная слепота (CSNB2) у теннессийских прогулочных лошадей | Ветеринарная генетическая лаборатория". vgl.ucdavis.edu . Получено 11 октября 2022 г. .
  8. ^ Boycott KM, Pearce WG, Musarella MA, Weleber RG, Maybaum TA, Birch DG и др. (апрель 1998 г.). «Доказательства генетической гетерогенности при Х-сцепленной врожденной стационарной ночной слепоте». American Journal of Human Genetics . 62 (4): 865–875. doi :10.1086/301781. PMC 1377021 . PMID  9529339. 
  9. ^ abcd Zeitz C, Robson AG, Audo I (март 2015 г.). «Врожденная стационарная ночная слепота: анализ и обновление генотип-фенотипических корреляций и патогенных механизмов». Progress in Retinal and Eye Research . 45 : 58–110. doi :10.1016/j.preteyeres.2014.09.001. PMID  25307992. S2CID  45696921.
  10. ^ Euler T, Haverkamp S, Schubert T, Baden T (август 2014 г.). «Биполярные клетки сетчатки: элементарные строительные блоки зрения». Nature Reviews. Neuroscience . 15 (8): 507–519. doi :10.1038/nrn3783. PMID  25158357. S2CID  16309488.
  11. ^ Dunn FA, Wong RO (ноябрь 2014 г.). «Проводные паттерны в сетчатке мыши: сбор доказательств по коннектому, физиологии и световой микроскопии». Журнал физиологии . 592 (22): 4809–4823. doi :10.1113/jphysiol.2014.277228. PMC 4259528. PMID  25172948 . 
  12. ^ Audo I, Robson AG, Holder GE, Moore AT (2008). «Отрицательный ERG: клинические фенотипы и механизмы заболевания внутренней дисфункции сетчатки». Survey of Ophthalmology . 53 (1): 16–40. doi :10.1016/j.survophthal.2007.10.010. PMID  18191655.
  13. ^ Garriga P, Manyosa J (сентябрь 2002 г.). «Белок фоторецептора глаза родопсин. Структурные последствия для заболеваний сетчатки». FEBS Letters . 528 (1–3): 17–22. doi :10.1016/s0014-5793(02)03241-6. PMID  12297272. S2CID  41860711.
  14. ^ Rao VR, Cohen GB, Oprian DD (февраль 1994). «Мутация родопсина G90D и молекулярный механизм врожденной ночной слепоты». Nature . 367 (6464): 639–42. Bibcode :1994Natur.367..639R. doi :10.1038/367639a0. PMID  8107847. S2CID  4311079.
  15. ^ Н. аль-Джандал, Г. Дж. Фаррар, А. С. Кианг, М. М. Хамфрис, Н. Бэннон, Дж. Б. Финдли, П. Хамфрис и П. Ф. Кенна. Hum. Mutat. 13 (1999), стр. 75–81.
  16. ^ Dryja TP, Berson EL, Rao VR, Oprian DD (июль 1993 г.). «Гетерозиготная миссенс-мутация в гене родопсина как причина врожденной стационарной ночной слепоты». Nature Genetics . 4 (3): 280–3. doi :10.1038/ng0793-280. PMID  8358437. S2CID  7682929.
  17. ^ Sieveing ​​PA, Richards JE, Naarendorp F, Bingham EL, Scott K, Alpern M (январь 1995 г.). "Темно-светлая модель ночной слепоты на основе мутации человеческого родопсина Gly-90→Asp". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (3): 880–4. Bibcode : 1995PNAS...92..880S. doi : 10.1073/pnas.92.3.880 . PMC 42724. PMID  7846071 . 
  18. ^ abcdefghijklmno Bech-Hansen NT, Naylor MJ, Maybaum TA, Sparkes RL, Koop B, Birch DG и др. (ноябрь 2000 г.). «Мутации в гене NYX, кодирующем богатый лейцином протеогликан никталопин, вызывают сцепленную с Х-хромосомой полную врожденную стационарную ночную слепоту». Nature Genetics . 26 (3): 319–323. doi :10.1038/81619. PMID  11062471. S2CID  10223880.
  19. ^ abcdefghijklmnopq Pusch CM, Zeitz C, Brandau O, Pesch K, Achatz H, Feil S и др. (ноябрь 2000 г.). «Полная форма врожденной стационарной ночной слепоты, сцепленной с Х-хромосомой, вызвана мутациями в гене, кодирующем белок с богатым лейцином повтором». Nature Genetics . 26 (3): 324–327. doi :10.1038/81627. PMID  11062472. S2CID  42428370.
  20. ^ Gregg RG, Mukhopadhyay S, Candille SI, Ball SL, Pardue MT, McCall MA, Peachey NS (январь 2003 г.). «Идентификация гена и мутации, ответственной за фенотип мышиного nob». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 44 (1): 378–384. doi : 10.1167/iovs.02-0501 . PMID  12506099.
  21. ^ abcdefghi Zito I, Allen LE, Patel RJ, Meindl A, Bradshaw K, Yates JR и др. (февраль 2003 г.). "Мутации в генах CACNA1F и NYX в британских семьях CSNBX". Human Mutation . 21 (2): 169. doi :10.1002/humu.9106. PMID  12552565. S2CID  13143864.
  22. ^ abcdefg Zeitz C, Minotti R, Feil S, Mátyás G, Cremers FP, Hoyng CB, Berger W (март 2005 г.). «Новые мутации в CACNA1F и NYX в голландских семьях с Х-сцепленной врожденной стационарной ночной слепотой». Molecular Vision . 11 : 179–183. PMID  15761389.
  23. ^ ab Xiao X, Jia X, Guo X, Li S, Yang Z, Zhang Q (2006). «CSNB1 в китайских семьях, связанный с новыми мутациями в NYX». Журнал генетики человека . 51 (7): 634–640. doi : 10.1007/s10038-006-0406-5 . PMID  16670814.
  24. ^ abcdefghij Strom TM, Nyakatura G, Apfelstedt-Sylla E, Hellebrand H, Lorenz B, Weber BH и др. (июль 1998 г.). «Мутация гена кальциевого канала L-типа при неполной Х-сцепленной врожденной стационарной ночной слепоте». Nature Genetics . 19 (3): 260–263. doi :10.1038/940. PMID  9662399. S2CID  34467174.
  25. ^ abcdefg Bech-Hansen NT, Naylor MJ, Maybaum TA, Pearce WG, Koop B, Fishman GA и др. (июль 1998 г.). «Мутации потери функции в гене субъединицы альфа-1 кальциевого канала в Xp11.23 вызывают неполную врожденную стационарную ночную слепоту, сцепленную с Х-хромосомой». Nature Genetics . 19 (3): 264–267. doi :10.1038/947. PMID  9662400. S2CID  42480901.
  26. ^ abcde McRory JE, Hamid J, Doering CJ, Garcia E, Parker R, Hamming K и др. (февраль 2004 г.). «Ген CACNA1F кодирует кальциевый канал L-типа с уникальными биофизическими свойствами и распределением в тканях». The Journal of Neuroscience . 24 (7): 1707–1718. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4846-03.2004 . PMC 6730460 . PMID  14973233. 
  27. ^ Mansergh F, Orton NC, Vessey JP, Lalonde MR, Stell WK, Tremblay F и др. (октябрь 2005 г.). «Мутация гена кальциевого канала Cacna1f нарушает кальциевую сигнализацию, синаптическую передачу и клеточную организацию в сетчатке мыши». Human Molecular Genetics . 14 (20): 3035–3046. doi : 10.1093/hmg/ddi336 . PMID  16155113.
  28. ^ abcdefghijklmnopqrst Boycott KM, Maybaum TA, Naylor MJ, Weleber RG, Robitaille J, Miyake Y и др. (февраль 2001 г.). «Обзор 20 мутаций CACNA1F, выявленных в 36 семьях с неполной Х-сцепленной врожденной стационарной ночной слепотой, и характеристика вариантов сплайсинга». Генетика человека . 108 (2): 91–97. doi :10.1007/s004390100461. PMID  11281458. S2CID  2844173.
  29. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac Wutz K, Sauer C, Zrenner E, Lorenz B, Alitalo T, Broghammer M и др. (август 2002 г.). «Тридцать отдельных мутаций CACNA1F в 33 семьях с неполным типом XLCSNB и профилирование экспрессии Cacna1f в сетчатке мыши». European Journal of Human Genetics . 10 (8): 449–456. doi : 10.1038/sj.ejhg.5200828 . PMID  12111638.
  30. ^ abcde Nakamura M, Ito S, Terasaki H, Miyake Y (июнь 2001 г.). «Новые мутации CACNA1F у японских пациентов с неполной врожденной стационарной ночной слепотой». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 42 (7): 1610–1616. PMID  11381068.
  31. ^ Nakamura M, Ito S, Piao CH, Terasaki H, Miyake Y (июль 2003 г.). «Атрофия сетчатки и диска зрительного нерва, связанная с мутацией CACNA1F в японской семье». Архивы офтальмологии . 121 (7): 1028–1033. doi :10.1001/archopht.121.7.1028. PMID  12860808.
  32. ^ abc Allen LE, Zito I, Bradshaw K, Patel RJ, Bird AC, Fitzke F и др. (ноябрь 2003 г.). «Корреляция генотипа и фенотипа в британских семьях с Х-сцепленной врожденной стационарной ночной слепотой». The British Journal of Ophthalmology . 87 (11): 1413–1420. doi :10.1136/bjo.87.11.1413. PMC 1771890 . PMID  14609846. 
  33. ^ abc Hoda JC, Zaghetto F, Koschak A, Striessnig J (январь 2005 г.). «Врожденная стационарная ночная слепота типа 2, мутации S229P, G369D, L1068P и W1440X изменяют пропускную способность канала или функциональную экспрессию каналов Ca(v)1.4 L-типа Ca2+». The Journal of Neuroscience . 25 (1): 252–259. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3054-04.2005 . PMC 6725195 . PMID  15634789. 
  34. ^ ab Hoda JC, Zaghetto F, Singh A, Koschak A, Striessnig J (март 2006 г.). «Влияние мутаций R508Q и L1364H при врожденной стационарной ночной слепоте 2-го типа на функцию и экспрессию Ca2+-канала L-типа Cav1.4». Journal of Neurochemistry . 96 (6): 1648–1658. doi :10.1111/j.1471-4159.2006.03678.x. PMID  16476079. S2CID  25987619.
  35. ^ Hemara-Wahanui A, Berjukow S, Hope CI, Dearden PK, Wu SB, Wilson-Wheeler J, et al. (май 2005 г.). «Мутация CACNA1F, выявленная при Х-сцепленном расстройстве сетчатки, сдвигает зависимость напряжения активации канала Cav1.4». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (21): 7553–7558. Bibcode : 2005PNAS..102.7553H. doi : 10.1073/pnas.0501907102 . PMC 1140436. PMID  15897456 . 
  36. ^ Jacobi FK, Hamel CP, Arnaud B, Blin N, Broghammer M, Jacobi PC и др. (май 2003 г.). «Новая мутация CACNA1F во французской семье с неполным типом Х-сцепленной врожденной стационарной ночной слепоты». American Journal of Ophthalmology . 135 (5): 733–736. doi :10.1016/S0002-9394(02)02109-8. PMID  12719097.
  37. ^ Риггс, Лоррин А. (1954-07-01). «Электроретинография в случаях ночной слепоты*». Американский журнал офтальмологии . 38 (1): 70–78. doi :10.1016/0002-9394(54)90011-2. ISSN  0002-9394. PMID  13180620.
  38. ^ Михаэлидис, Мишель; Холдер, Грэм Э.; Мур, Энтони Т. (2017), «Наследственные заболевания сетчатки», Детская офтальмология и страбизм Тейлора и Хойта , Elsevier, стр. 462–486.e2, doi :10.1016/b978-0-7020-6616-0.00046-3, ISBN 978-0-7020-6616-0, получено 2024-07-22
  39. ^ Хендерсон, Роберт Х. (01.01.2020). «Наследственные дистрофии сетчатки». Педиатрия и здоровье детей . 30 (1): 19–27. doi :10.1016/j.paed.2019.10.004. ISSN  1751-7222.
  40. ^ Бай, Дунъэ; Го, Руру; Хуан, Дандан; Цзи, Цзянь; Лю, Вэй (2024-03-15). «Составные гетерозиготные мутации в GRM6, вызывающие полную врожденную стационарную ночную слепоту типа Шуберта-Борншайна». Heliyon . 10 (5): e27039. Bibcode :2024Heliy..1027039B. doi : 10.1016/j.heliyon.2024.e27039 . ISSN  2405-8440. PMC 10907788 . PMID  38434377. 
  41. ^ Шуберт, Г.; Борншайн, Х. (18 марта 2010 г.). «Beitrag zur Analyse des menschlichen Elektroretinogramms». Офтальмологика . 123 (6): 396–413. дои : 10.1159/000301211. ISSN  0030-3755. ПМИД  14957416.
  42. ^ Риггс, Лоррин А. (1954-07-01). «Электроретинография в случаях ночной слепоты*». Американский журнал офтальмологии . 38 (1): 70–78. doi :10.1016/0002-9394(54)90011-2. ISSN  0002-9394. PMID  13180620.

Внешние ссылки