stringtranslate.com

Врожденная лимфоидная клетка

Врожденные лимфоидные клетки ( ВЛК ) являются недавно обнаруженным семейством врожденных иммунных клеток, происходящих от общих лимфоидных предшественников (ЛП). В ответ на патогенное повреждение тканей ВЛК способствуют иммунитету посредством секреции сигнальных молекул и регуляции как врожденных, так и адаптивных иммунных клеток. ВЛК являются в первую очередь клетками, резидентными в тканях, обнаруживаемыми как в лимфоидных (иммунно-ассоциированных), так и в нелимфоидных тканях, и редко в крови. Они особенно многочисленны на слизистых поверхностях, играя ключевую роль в мукозальном иммунитете и гомеостазе . Характеристики, позволяющие их дифференцировать от других иммунных клеток, включают в себя обычную лимфоидную морфологию , отсутствие перестроенных антигенных рецепторов, обнаруженных на Т-клетках и В-клетках (из-за отсутствия гена RAG ), и фенотипические маркеры, обычно присутствующие на миелоидных или дендритных клетках . [1]

На основании различий в путях развития, фенотипе и продуцируемых сигнальных молекулах в 2013 году ILC были разделены на три группы: 1, 2 и 3, однако после дальнейшего исследования они теперь разделены на пять групп: NK-клетки , ILC1, ILC2 , ILC3 и клетки-индукторы лимфоидной ткани (LTi). [2] ILC участвуют во множестве физиологических функций, включая гомеостаз тканей , морфогенез , метаболизм , восстановление и регенерацию. Многие из их ролей аналогичны Т-клеткам , поэтому их предполагают как врожденных аналогов Т-клеток. [3] Нарушение регуляции ILC может привести к иммунной патологии, такой как аллергия , бронхиальная астма и аутоиммунное заболевание . [4]

Классификация

Развитие ILC инициируется в ответ на присутствие факторов транскрипции, которые включаются из-за присутствия окружающих факторов микросреды, таких как: цитокины , лиганды notch и циркадный ритм (встроенные поведенческие изменения в соответствии с суточным циклом). После созревания ILC выделяют цитокины. Таким образом, классификация ILC основана на различиях в профилях факторов транскрипции и цитокинов, связанных с развитием и функционированием различных подтипов ILC. [5]

Группа 1 ILC

Клеточные линии ILC1 и NK расходятся на ранних стадиях развития и могут быть различимы по их разнице в зависимости от факторов транскрипции , их цитотоксичности и экспрессии резидентных маркеров. NK-клетки — это цитотоксические клетки, циркулирующие в кровотоке, убивающие инфицированные вирусом и опухолевые клетки. ILC1 — это нецитотоксические или слабоцитотоксические, резидентные клетки тканей, функционирующие в защите от инфекций вирусами и некоторыми бактериями .

Из-за того, что клетки ILC1 и NK имеют как общие, так и необщие черты, классификация человеческих клеток ILC1 была проблематичной. Оба типа клеток продуцируют IFN-γ в качестве своего основного цитокина и требуют для этого фактора транскрипции T-bet . [6] Обе клетки также могут продуцировать IFN-γ, когда цитокины IL-15 или IL-12 повышаются в тканях после инфекции или травмы, и секретируют TGFβ1 в тандеме с IFN-γ при стимуляции. Это запускает ремоделирование эпителия кишечника и внеклеточного матрикса. [7] Совместная стимуляция IL-18 также значительно увеличивает уровни IFN-γ. [8] Высвобождение IFN-γ стимулирует макрофаги и другие мононуклеарные фагоциты , вызывая антимикробный эффект для искоренения внутриклеточных инфекций. Кислородные радикалы, продуцируемые обоими типами клеток, также помогают в искоренении инфекции. Клетки ILC1 и NK также могут продуцировать TNF-α , что дополнительно способствует воспалительной реакции, в зависимости от экспрессии их молекул.

Существуют различия в зависимости от факторов транскрипции между NK-клетками и ILC1. Хотя оба типа клеток используют T-bet для развития, было обнаружено, что NK-клетки присутствуют у хозяев с дефицитом T-bet, но ILC1 полностью зависят от его присутствия. [6] Развитие NK-клеток, однако, полностью зависит от присутствия фактора транскрипции Eomes, тогда как ILC1 могут развиваться независимо от его присутствия. [6] Это означает, что Eomes, как правило, можно использовать в качестве маркера для NK-клеток, предполагая, что зрелые NK-клетки являются Tbet + Eomes +, а ILC1 являются Tbet + Eomes -. [9]

Клетки ILC1 и NK имеют некоторые общие фенотипические маркеры, включая: NK1.1 у мышей и рецепторы NK-клеток (NCR), такие как NKp44 и NKp46 как у людей, так и у мышей. [10] [6] У них также есть различия в фенотипических маркерах, включая экспрессию CD127 на человеческих ILC1, которая присутствует не на всех NK-клетках. Кроме того, NKp80, маркер человеческих NK-клеток, не экспрессируется на ILC1. Было показано, что у мышей CD200R отличает NK-клетки от ILC1. [11] Связь между линиями клеток ILC1 и NK все еще остается нечеткой из-за отсутствия этих характерных маркеров, присутствующих на некоторых клетках NK/ILC1 в определенных тканях или после определенных событий инфекции/воспаления. Это подтверждает теорию специфической функции тканей. [10] Например, CD127 , хотя и экспрессируется большинством ILC1, отсутствует в ILC1, резидентных в слюнных железах, которые также обладают способностью экспрессировать Eomes , фундаментальную особенность NK-клеток. [12]

Из-за продукции гранзимов и перфорина NK-клетки считаются врожденными аналогами цитотоксических CD8+ T-клеток , тогда как ILC1 считаются врожденными аналогами T-хелперных клеток из-за продукции только IFN-γ без цитотоксической активности. [13]

Группа 2 ILC

ILC2 являются резидентными клетками тканей и участвуют во врожденном ответе на паразитов, таких как гельминтная инфекция, помогая восстанавливать поврежденные ткани. Они в изобилии присутствуют в тканях кожи, [14] [15] легких, печени и кишечника. [6] [16] Они характеризуются выработкой амфирегулина и цитокинов типа 2, включая IL-4 , IL-5 и IL-13 , в ответ на IL-25 , TSLP и IL-33 . [6] Благодаря своей цитокиновой сигнатуре они считаются врожденными аналогами клеток Th2 .

Они экспрессируют характерные поверхностные маркеры и рецепторы для хемокинов , которые участвуют в распределении лимфоидных клеток по определенным участкам органов. У людей ILC2 экспрессируют CRTH2 , KLRG1 , SST2 , CD161 и CD25 . [3] У мышей ILC2 экспрессируют CD44 , но не CD161 . [3]

Для развития ILC2 необходим IL-7 , который активирует основные факторы транскрипции RORα и GATA3 . GATA3 также необходим для поддержания функции ILC2, при этом отсутствие GATA3 подавляет развитие и функционирование клеток.

Хотя ILC2 считаются однородными, их можно разделить на субпопуляции естественных ILC2 (nILC2) и воспалительных ILC2 (iILC2) в зависимости от их чувствительности к IL-33 и IL-25. [3] nILC2 — это те, которые реагируют на IL-33 в тканях в естественном иммунном состоянии, в то время как iILC2 реагируют на IL-25 или паразита-гельминта. [3] nILC2 экспрессируют больше Thy1 и ST2 и сниженный KLRG1 . [3] iILC2 экспрессируют больше KLRG1 и сниженный Thy1 и ST2. [3 ] В дополнение к этим субпопуляциям, другая популяция, называемая клеткой ILC210, характеризуется способностью вырабатывать IL-10 . [3]

Группа 3 ILC

ILC3 участвуют во врожденном иммунном ответе на внеклеточные бактерии и грибки. Они играют ключевую роль в гомеостазе кишечных бактерий и в регуляции клеточных реакций Th17 . [17] ILC3 взрослого человека в основном находятся в собственной пластинке кишечника и миндаликах, однако они также находятся в селезенке , эндометрии , децидуальной оболочке и коже. [18]

ILC3 зависят от фактора транскрипции RORγt для своего развития и функционирования. [19] Они экспрессируют RORγt в ответ на IL-1β и IL-23 или патогенные сигналы. [20] IL-22 является основным цитокином, продуцируемым ILC3, и играет фундаментальную роль в поддержании кишечного гомеостаза. Однако ILC3 продуцируют множество других цитокинов, включая IL-17, IL-22, IFN-γ и GM-CSF , в зависимости от стимулов окружающей среды. [21]

Существует два подтипа ILC3, NCR- и NCR+ ILC3, при этом NCR, отображаемый на мышиных ILC3, представляет собой NKp46, в отличие от NKp44, отображаемого на человеческих ILC3. [21] NKp44+ ILC3 в высокой степени обогащены в миндаликах и кишечнике, как исключительный источник IL-22. [21] Некоторые ILC3 также могут экспрессировать другие маркеры NK-клеток, включая NKp30 и CD56 . [22] NCR- ILC3 в основном продуцируют IL-17A и IL-17F, а при определенных обстоятельствах и IL-22. [23] NCR- ILC3 могут дифференцироваться в NCR+ при повышенных уровнях экспрессии T-bet. [5] Несмотря на экспрессию маркеров NK-клеток, ILC3 сильно отличаются от NK-клеток, имея различные пути развития и эффекторные функции.

Клетки-индукторы лимфоидной ткани (LTi)

Диаграмма, на которой изображены две клетки LTi, одна из эмбриона и одна из взрослой особи, с их индивидуальными характерными фенотипическими маркерами, присутствующими на поверхности клеток.
Различные фенотипические маркеры, присутствующие в клетках LTi, присутствуют у эмбриона и взрослого человека. [24]

Клетки LTi считаются отдельной линией из-за их уникального пути развития, однако их часто считают частью группы ILC3 из-за их многих схожих характеристик. Как и ILC3, клетки LTi зависят от RORγt. Они участвуют в формировании вторичных лимфатических узлов и пейеровых бляшек , способствуя развитию лимфоидной ткани, что они делают посредством действия лимфотоксина , члена суперсемейства TNF . [6] Они имеют решающее значение как на эмбриональной, так и на взрослой стадиях развития иммунной системы, и поэтому клетки LTi присутствуют в органах и тканях на ранних стадиях эмбрионального развития. [6] Они играют ключевую роль в организации первичной и вторичной лимфоидной ткани и во взрослой лимфоидной ткани, регулируя адаптивный иммунный ответ и поддерживая структуры вторичной лимфоидной ткани. [25]

Их выработка стимулируется ретиноевой кислотой , CXCL13, RANK-L и цитокинами IL-1B, IL-23 и IL-6. [26] Они экспрессируют c-Kit , CCR6 , CD25 , CD127 и CD90 , однако не экспрессируют NCR. [6] Экспрессия OX40L является еще одним хорошим маркером для клеток LTi у взрослых мышей и людей. [24] Они могут быть как CD4+/-. Как и ILC3, при активации клетки LTi в основном продуцируют IL-17A , IL-17F и IL-22. [23] Они опосредованы RANK, TNF , IL-17 и IL-22.

Клетки LTi индуцируют экспрессию AIRE , аутоиммунного регуляторного гена, позволяя развиваться эмбриональным эпителиальным клеткам тимуса. [24] Они делают это посредством передачи сигналов лимфотоксина α4β7 и RANK-L. [24] Клетки LTi также обеспечивают выживание клеток памяти CD4+ T и, следовательно, иммунных реакций памяти в новообразованных лимфатических узлах. [24] Они делают это посредством членов суперсемейства TNF OX40L и CD30L , которые передают сигналы клеткам CD4+ T. [24] Эту роль можно использовать для предотвращения аутоиммунитета и усиления реакций памяти после вакцинации. [24]

Разработка

Наше понимание путей, вовлеченных в развитие ILC, стало ясным только в последние несколько лет, и наши знания в основном основаны на путях мышей. [6] CLP обладают способностью дифференцироваться в ряд различных типов клеток, включая Т-клетки, В-клетки и ILC, в зависимости от присутствующих клеточных сигналов. За исключением NK-клеток, всем ILC требуется сигнализация IL-7 для выживания. Транскрипционный репрессор ID2 , по-видимому, противодействует дифференцировке В- и Т-клеток , давая зависимый от ID2 предшественник, который может далее дифференцироваться с транскрипционными факторами, специфичными для линии. [4]

ILC не зависят от гена, активирующего рекомбинацию (RAG), вместо этого они полагаются на сигнализацию цитокинов через общую цепь гамма-рецептора цитокина и путь киназы JAK3 для своего развития. [27]

Раннее развитие

Диаграмма различных путей развития 5 подтипов клеток ILC, начиная с общего лимфоидного предшественника, включая различные факторы транскрипции, необходимые каждому из них для развития
Схематическая диаграмма развития ILC, в основном основанная на путях дифференциации мышей. [6]

ILC происходят от общих врожденных лимфоидных предшественников (CILP), которые происходят от CLP, которые обладают способностью дифференцироваться в ряд различных типов лимфоидных клеток, включая Т- и В-клетки. [6] CILP затем могут дифференцироваться в предшественников NK-клеток (NKP) или недавно описанных общих хелперных врожденных лимфоидных предшественников (CHILP). [6] CHILP затем могут дифференцироваться в предшественников индукторов лимфоидной ткани (LTiP) и врожденных лимфоидных клеток-предшественников (ILCP). Факторы, присутствующие в микроокружении, определяют прогрессирование CLP в направлении определенных подтипов ILC, включая лиганды notch, цитокины, циркадный ритм и экспрессию факторов транскрипции. [ необходима цитата ]

Идентификация прогениторной клетки ILC (ILCP)

Развитие CLP в CILP и далее в ILC требует фактора транскрипции ID2 для опосредования подавления судеб лимфоидных клеток, генерирующих Т- и В-клетки. [27] Это происходит посредством снижения активности факторов транскрипции E-box ( E2A , E2-2 и HEB ), критически важных для развития В- и Т-клеток. [27] Первоначально предполагалось, что ID2 необходим для того, чтобы CLP дифференцировались во все подтипы ILC, однако исследования показали, что отключение ID2 во время развития CLP парализует развитие всех подтипов ILC, кроме предшественников NK-клеток, которые не зависят от присутствия Id2. [28] Благодаря этому осознанию была идентифицирована группа клеток с отрицательным клонированием (требование любой истинной клетки-предшественника), которые полностью зависели от присутствия ID2 и экспрессировали другие ключевые маркеры ILC, с фенотипом: Lin-ID2+IL7Ra+CD25-α4β7+, которые теперь известны как общие хелпероподобные врожденные лимфоидные предшественники CHILP. [28] Они названы «общими хелпероподобными» из-за их сходства с судьбами эффекторных клеток Т-хелперов.

Зависимость от фактора транскрипции

Каждая стадия дифференциации зависит от экспрессии различных факторов транскрипции, включая: NFIL3 , TCF-1 , ETS1 , GATA3, PLZF, T-bet, Eomes, RUNX3 , RORα, Bcl11b , Gfi1, RORγt и AhR . [6] Координированная экспрессия этих специфических факторов транскрипции активирует или подавляет целевые гены, имеющие решающее значение для дифференциации субпопуляций лимфоцитов. [27] В частности, Nfil3, экспрессия которого регулируется цитокинами, контролирует дифференциацию ILC через факторы транскрипции Id2, RORγt, Eomes и Tox . [29] Это свидетельствует о том, что тканевые сигналы играют ключевую роль в принятии решений о судьбе в линиях ILC.

Происхождение и миграция

Исследования показывают, что основным местом развития ILC является печень у плода и костный мозг у взрослых, поскольку именно там были обнаружены CLP, NKP и CHILP. [27] Затем клетки выходят и циркулируют в крови, пока не достигнут своих определенных тканей, закодированных молекулами адгезии и хемокинами . [27] Однако также было показано, что созревание ILC может происходить за пределами первичных лимфоидных тканей, подобно созреванию наивных Т-хелперных клеток.

Предшественники NK-клеток и предшественники ILC3 были обнаружены в миндаликах человека, а также эмбриональных ILCP, присутствующих в кишечнике мыши, которые накапливаются в пейеровых бляшках. [30] [31] Ретиноевая кислота, вырабатываемая многими типами клеток, такими как нервные клетки, дендритные клетки и стромальные клетки , способствует дифференциации ILC3, а не ILC2, и необходима для их полного созревания. [27] Кроме того, AhR, который может быть вызван лигандами, вырабатываемыми после катаболизма пищи, необходим для поддержания функции и экспрессии кишечных ILC3. [30]

Функция

ILC участвуют в нашем иммунном ответе на патогены во всех органах, в частности на слизистых поверхностях. [13] Они играют ключевую роль во врожденном иммунном ответе из-за своей способности быстро секретировать иммунорегуляторные цитокины, однако они также играют роль в формировании адаптивного ответа, взаимодействуя с другими иммунными клетками. Микроокружение ткани, в которой они находятся, определяет и настраивает экспрессию различных профилей ILC, облегчая их взаимодействие в множественных эффекторных функциях.

Стратегическое расположение и глубокое укоренение ILC в тканях позволяет им поддерживать гомеостаз и, следовательно, здоровое функционирование тканей. Однако ILC также играют пагубную роль в различных участках слизистой оболочки. [32]

Поскольку функция ILC связана с их локализацией в определенной ткани, определение сигналов, участвующих в их локализации и моделях миграции, будет иметь важное значение для выявления новых путей лечения заболеваний. [21]

Гельминтная инфекция и восстановление тканей

Фундаментальное свойство иммунитета типа 2 и, следовательно, клеток ILC2 заключается в том, чтобы иметь дело с организмами слишком большого размера, которые не могут быть переварены, такими как гельминты . [33] В кишечнике в ответ на заражение гельминтами эпителиальные клетки секретируют высокие уровни IL-25, активируя клетки ILC2. ILC2 вырабатывают IL-13, который управляет дифференциацией дополнительных эпителиальных клеток через сигнальные пути Notch. Эта инструкция позволяет ткани ремоделироваться, чтобы обеспечить изгнание паразита гельминта и других крупных патогенов.

ИЛ-13 также активирует Т-клетки, вызывая дальнейшие физиологические реакции для изгнания паразита. [34] Т-клетки стимулируют секрецию слизи бокаловидными клетками, сокращение гладких мышц и секретируют сигналы, привлекающие тучные клетки и эозинофилы в это место, стимулируя пролиферацию В-клеток. [34]

Инфекция может привести к повреждению тканей из-за миграции гельминта. ILC2 играют ключевую роль в восстановлении поврежденных тканей после инфекции, производя лиганды, такие как AREG , для рецепторов эпителиального фактора роста, что облегчает дифференциацию эпителиальных клеток для восстановления тканей. [6] Это может функционировать для усиления барьерной функции эпителия и замедления проникновения патогена. [34]

Блок-схема с изображениями клеток ILC групп 1, 2 и 3 и их индивидуальной роли в восстановлении и регенерации тканей.
Различные подтипы ILC и их роль в восстановлении и регенерации тканей после заражения крупными органами, например, гельминтами. [6]

В многочисленных тканевых нишах ILC имеют связь с негемопоэтическими клетками, такими как стромальные клетки. В легких ILC2 имеют отчетливую локализацию в стромальных клетках, которые выделяют IL-33 и TSLP, способствуя гомеостазу ILC2, как в устойчивом состоянии, так и в ответ на заражение гельминтом, после того как гельминт развился в кишечнике и мигрировал в легкие через кровь. [35]

ILC2 легких расположены близко к кровеносным сосудам, что позволяет привлекать эозинофилы из крови. Они также расположены в дыхательных путях, где могут скапливаться потенциальные патогены. Это означает, что они находятся в тесном контакте с нейроэндокринными клетками , которые активируют ILC2 посредством высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина . [36] Другие исследования также подтверждают регуляцию функции ILC через нейронные цепи .

Кроме того, ILC1 и ILC3 высвобождают кислородные радикалы и смертельно опасные ферменты в ответ на патогенную инфекцию, вызывая повреждение тканей хозяина. Репарационные реакции для ткани координируются иммунным ответом типа 2 после того, как ILC3 и ILC1 очистят ткань от микробов и мусора.

Слизистая оболочка кишечника

Кишечные ILC подвергаются воздействию пищевых, микробных и эндогенных метаболитов. Возвращение ILC в тонкий кишечник опосредовано интегрином α4β7 и рецептором CCR9. ILC2 экспрессируют CCR9 в костном мозге, поэтому могут напрямую возвращаться в кишечник, однако для экспрессии CCR9 на ILC1 и ILC3 требуется ретиноевая кислота.

ILC способствуют поддержанию целостности барьера в кишечнике, защищая от различных бактерий и вирусных инфекций. ILC3 являются наиболее многочисленной субпопуляцией, присутствующей как в кишечнике взрослого человека, так и плода. [37] Распределение ILC в кишечнике меняется в процессе развития, и они неравномерно распределены по всем сегментам желудочно-кишечного тракта. Это распределение в различные ниши в кишечнике опосредовано различными сигнальными каскадами. [38] У людей приблизительно 70% кишечных ILC являются NCR+, а 15% - NCR-. [39]

Диаграмма различных подмножеств ILC, присутствующих в слизистой оболочке кишечника, и как они все взаимодействуют друг с другом и различными эффекторными клетками для поддержания гомеостаза кишечника. Изображение включает цитокины, участвующие в передаче сигналов между различными ILC и эпителием кишечника.
ILC и некоторые из их ключевых ролей в слизистой оболочке кишечника, позволяющие поддерживать гомеостаз кишечника посредством связанных с ними цитокинов и эффекторных клеток.

ILC3 напрямую взаимодействуют с бактериальной флорой , создавая сеть между микробиотой и хозяином, способствуя гомеостазу. ILC3 ограничивают колонизацию множества неблагоприятных бактерий в кишечнике посредством секреции IL-22, стимулируя эпителиальные клетки к выработке антимикробных пептидов. [40] Выработка IL-22 индуцируется за счет выработки IL-23 и IL-1β макрофагами и ДК, и способствует заживлению слизистой оболочки. [3] Например, IL-22 может способствовать восстановлению повреждений кишечника после химиотерапии или радиотерапии . ILC3 регулируют сдерживание комменсальных бактерий в просвете, позволяя им подвергаться воздействию фагоцитов собственной пластинки, что приводит к праймированию Т-клеток. Хотя они могут представлять антигены через рецепторы MHC класса II , ILC не имеют костимулирующих молекул и, следовательно, играют роль в анергии Т-клеток , способствуя толерантности к полезным комменсалам. [39] Таким образом, связь между ILC3 и Т-клетками в кишечнике имеет решающее значение для поддержания гомеостаза, так как при отсутствии ILC3 может происходить неконтролируемая активация Т-клеток. Кроме того, микробиота играет роль в тонкой настройке продукции IL-22 ILC3, например, сегментированные нитчатые бактерии в подвздошной кишке регулируют продукцию IL-22 и позволяют дифференцировать клетки Th17. [41] [42]

ILC3 взаимодействуют с энтеральной нервной системой для поддержания кишечного гомеостаза, так как в ответ на бактерии глиальные клетки в собственной пластинке секретируют нейротрофические факторы , которые через нейрорегуляторный рецептор RET индуцируют выработку IL-22 ILC3. [43] Дендритные клетки также могут вырабатывать IL-23 во время стресса, вызванного патогеном, также активируя ILC3, позволяя вырабатывать IL-22. Один из механизмов, с помощью которого IL-22 регулирует микробиоту, присутствующую в кишечнике, заключается в паттернах гликозилирования эпителиальных клеток. [44] IL-22 и экспрессия лимфотоксина ILC3 контролируют экспрессию фукозилтрансферазы 2, которая позволяет фукозилировать эпителиальные клетки, обеспечивая источник питательных веществ для люминальных бактерий. [44]

Лиганды AHR из рациона или микробиоты распознаются иммунными клетками, регулируя развитие ILC и функции NK-клеток в кишечнике. В ответ на метаболиты триптофана сигнализация AhR поддерживает экспрессию IL-22 и кишечный гомеостаз. [6] Ретиноевая кислота, вырабатываемая дендритными клетками, способствует экспрессии рецепторов возвращения кишечника на ILC1 и ILC3 и усиливает функцию ILC3, повышая регуляцию RORγt и IL-22. [6] Также существует перекрестное взаимодействие между макрофагами и ILC3 через продукцию GM-CSF, управляемую RORγt, которая зависит от микробной сигнализации и продукции IL-1β макрофагами. [39] Дефицит диетического витамина А приводит к аномально малому количеству ILC3 и, следовательно, к снижению продукции IL-22 и более высокой восприимчивости к инфекции. Напротив, ретиноевая кислота подавляет пролиферацию ILC2 путем снижения регуляции IL-7Ra , а лишение витамина А, как было показано, усиливает опосредованную ILC2 устойчивость к гельминтным инфекциям у мышей. [39] Таким образом, ILC3 образуют сеть взаимодействий для поддержания кишечного гомеостаза между микробиомом , кишечным эпителием, нейроглиальными клетками и другими иммунными клетками.

Клетки LTi присутствуют в пейеровых бляшках и лимфоидных фолликулах , взаимодействуя с В-клетками, способствуя выработке IgA , что способствует комменсализму хозяина с местной микробиотой. [45] ILC1 и NK-клетки вырабатывают IFN-γ для борьбы с внутриклеточными патогенами. При заражении C. dificile ILC1 и ILC3 объединяются для борьбы с инфекцией. [46] ILC2 вызывают дифференциацию бокаловидных клеток и выработку слизи в кишечнике для защиты от повреждения тканей при паразитарной инфекции.

Микроокружение опухоли

Различные группы врожденных лимфоидных клеток обладают способностью влиять на возникновение опухолей несколькими способами. [47] [48]

Группа 1 ILC представляет собой популяцию ILC с наиболее значительным противоопухолевым потенциалом, при этом NK-клетки обладают способностью распознавать отсутствующие MHC класса I на поверхности опухолевых клеток. [49] Таким образом, они действуют комплементарно с цитотоксическими Т-клетками, которые распознают и убивают опухолевые клетки, представляющие чужеродный антиген на MHC класса I. [50] [51] NK-клетки экспрессируют ряд рецепторов NK-клеток на клеточной поверхности, активирующих NK-клетки со специфичностью к лигандам, вызванным стрессом, которые сверхэкспрессируются на опухолевых клетках. Дополнительную информацию о NK-клетках в наблюдении за опухолями см. на странице Естественные клетки-киллеры .

ILC1 влияют на микроокружение опухоли путем выработки цитокинов IFN-γ и TNF-α, которые в начале иммунного ответа поляризуют другие иммунные клетки, такие как макрофаги M1 , дендритные клетки и цитотоксические Т-клетки , в этом месте, создавая воспалительную среду. [52] В случае успеха привлечение этих клеток убьет опухолеобразующие клетки, однако в некоторых случаях IFN-γ и TNF-α могут играть роль в индукции иммуносупрессивных иммунных клеток, таких как MDSC , и, следовательно, противовоспалительных цитокинов, позволяя опухолевым клеткам избежать иммунной среды . [53] [54] [48]

Роль ILC2 и ILC3 в наблюдении за опухолями зависит от микросреды, встречающейся в их резидентных тканях.

ILC2 продуцируют цитокины, которые стимулируют противовоспалительный иммунный ответ, например, IL-13, IL-4, амфирегулин, способствующий росту опухоли. [55] Однако в некоторых случаях ILC2 могут продуцировать IL-5, стимулирующий цитотоксический ответ эозинофилов и, следовательно, противоопухолевый ответ. [56] [57]

ILC3 также могут быть вовлечены в про- или анти-опухолевую среду. Продукция IL-17 может поддерживать рост опухолей и метастазов, поскольку она индуцирует проницаемость кровеносных сосудов, однако, повышение регуляции MHC класса II на их поверхности может стимулировать CD4+ T-клетки, оказывая анти-опухолевый эффект. [58] Кроме того, сообщалось, что ILC3 способствуют формированию третичных лимфоидных структур при раке легких, играя защитную роль. [59]

Печень и обмен веществ

Блок-схема, отображающая клетки ILC1/2/3, их индивидуальные роли в метаболизме и то, как они взаимодействуют друг с другом.
Различные подтипы ILC и их роль в метаболизме. [6]

Все подтипы ILC присутствуют в печени и регулируют иммунный ответ для защиты ткани от вирусной и бактериальной инфекции. [60] ILC1 являются доминирующим подтипом ILC, присутствующим в печени. Их продукция IFN–γ способствует выживанию гепатоцитов . [61] Продукция IFN-γ ILC1 зависит от экспрессии рецептора NK-клеток CD226 . [61] Продукция IFN-γ ILC1, вызванная IL-12, ускоряется внеклеточным АТФ , а IFN-γ повышает выживаемость молекул Bcl-2 и Bcl-xL в гепатоцитах. [61]

NK-клетки играют роль в иммунном ответе против вирусного гепатита B и C , ограничивая фиброз печени и рак печени . Они устраняют гепатоциты в фиброзной печени через TRAIL и/или NKG2D .

ILC играют важную роль в поддержании диетического стресса и метаболического гомеостаза. Выработка метаболитов триптофана заставляет фактор транскрипции AhR индуцировать экспрессию IL-22, поддерживая количество присутствующих ILC3 и, следовательно, кишечный гомеостаз. [6] Метаболит витамина А, ретиноевая кислота, также повышает экспрессию IL-22, и, следовательно, отсутствие сигнального пути AhR и ретиноевой кислоты приводит к снижению иммунитета к бактериальным инфекциям, таким как желудочно-кишечная инфекция Citrobacter rodentium . [6] Ретиноевая кислота также усиливает экспрессию маркеров кишечного хоминга на ILC1 и ILC3. Таким образом, доступность питательных веществ в рационе изменяет иммунный ответ ILC на инфекцию и воспаление, подчеркивая важность сбалансированной и здоровой диеты.

ILC2 поддерживают иммунную среду типа 2 в жировой ткани посредством продукции IL-5, IL-4 и IL-13. Это регулирует ожирение, резистентность к инсулину и расход калорий. [6] Нарушение регуляции этого вызывает постоянное воспаление типа 1, приводящее к ожирению . ILC2 способствуют образованию адипоцитов и, следовательно, увеличению расхода энергии. Таким образом, снижение реакции ILC2 в ткани является характеристикой ожирения, поскольку это нарушает их важную роль в энергетическом гомеостазе, что приводит к снижению расхода энергии и увеличению ожирения. [62] В дополнение к ILC2, ILC1 способствуют гомеостазу макрофагов жировой ткани как в состоянии худого, так и в состоянии ожирения, составляя 5-10% популяции резидентных лимфоцитов в жировых депо человека. [10] Диета с высоким содержанием жиров увеличивает количество ILC1 и активацию жировой ткани, увеличивая уровни IFN-γ и TNF-α. ILC1 продуцируют макрофагальный хемоаттрактант CCL2, и поэтому сигнализация ILC1-макрофаг является ключевым регулятором жировой ткани. [63] Этот путь может быть потенциальной целью для лечения пациентов с заболеваниями печени .

Респираторная инфекция

ILC2 способствуют пролиферации эпителиальных и бокаловидных клеток , и, следовательно, образованию слизи в дыхательных путях. Эти функции способствуют восстановлению и поддержанию целостности эпителия. ILC2 обеспечивают защиту от гельминтных инфекций в легких посредством продукции AhR, IL-9 и IL-13. [64] Считается, что эти ILC2 возникают в кишечнике и мигрируют в легкие, чтобы бороться с гельминтной инфекцией. [65]

Клетки ILC1 и NK секретируют IFN-γ в ответ на вирусную инфекцию в легких, включая риновирус и респираторно-синцитиальный вирус (РСВ). [3]

ILC3 также участвуют в инфекциях легких, через секрецию IL-17 и IL-22, например, при инфекции S. pneumoniae . Необходимы дальнейшие исследования, чтобы расшифровать роль ILC в респираторных инфекциях человека. [66]

Восстановление кожи

Изображение раны на коже и сигналов, участвующих в привлечении ILC2 и ILC3 к месту повреждения для содействия процессу заживления.
ILC3 и ILC2 привлекаются к поврежденной дерме как у мышей, так и у людей, чтобы способствовать процессу заживления путем привлечения эффекторных клеток к поврежденному эпидермису. [39]

Данные показывают, что ILC3 и ILC2 привлекаются к раненой дерме как у мышей, так и у людей посредством эпидермального сигнала Notch1. [39] ILC3 секретируют IL-17F, который играет роль в иммунных и эпителиальных клеточных реакциях во время заживления ран, привлекая макрофаги к месту. Экспрессия TNF также играет роль в заживлении ран, поскольку она направляет локализацию ILC3 в поврежденный эпидермис кожи. [39] В ответ на высвобождение IL-33 эпидермисом ILC2 секретируют высокие уровни амфирегулина, критического эпидермального фактора роста, тем самым способствуя заживлению кожных ран. [39]

Слизистая оболочка полости рта

Слизистая оболочка полости рта колонизирована комменсалами и подвергается воздействию пищевых антигенов и патогенов. ILC в слизистой оболочке полости рта помогают поддерживать барьер и защищать от инфекций. ILC3 и внутриэпителиальные ILC1 были первоначально идентифицированы в миндаликах и обнаружены в деснах человека. Примерно 10–15% лимфоцитов были идентифицированы как ILC, большинство из которых продуцируют IFN-γ ILC1. ILC3 в ротоглотке защищают от инфекции Candida albicans, продуцируя IL-17A и IL-17F, индуцированной IL-23. Мыши, у которых ILC3 отсутствовали из-за делеции RORγt или истощения, страдали от тяжелых инфекций, вызванных Candida albicans. [67]

Воздушные пути

Было показано, что ILC могут секретировать нейротрансмиттеры и нейропептиды в легких. ILC2 взаимодействуют с нейронами в дыхательных путях благодаря близости к нервным волокнам, а ILC2, продуцирующие IL-5 в легких, обнаруживаются в богатых коллагеном областях, близких к слиянию кровеносных сосудов среднего размера и дыхательных путей. Кроме того, ILC2, продуцирующие IL-5, обнаруживаются в легочных нейроэндокринных клетках в соединениях ветвей дыхательных путей, в которых концентрируются частицы, попадающие в дыхательные пути. Локализация ILC2 в дыхательных путях предполагает, что резидентство ILC2 определяется микросредой в различных зонах ткани. [68]

Циркадные циклы

Взаимодействия циркадных часов и ILC были продемонстрированы путем изучения регуляции главного гена часов Arntl. Его удаление привело к нарушению регуляции ILC3, вызванному эпигенетическими изменениями, что привело к экспрессии IL-22 и способствовало изменению микробиома, эпителиальных клеток и нарушению поглощения липидов в кишечнике. С другой стороны, удаление Nr1d1, белка, участвующего в регуляции циркадных метаболических реакций, привело к снижению NCR+ ILC3 и увеличению продукции IL-17, при этом не влияя на LTi-подобный ILC3. [69]

Патология

Астма

Схема различных иммунных клеток, участвующих в формировании аллергического ответа на триггеры, такие как аллергены, в легких пациентов с астмой. На схеме показаны стрелки, связывающие клетки, которые взаимодействуют друг с другом, и она основана на центральной клетке ILC2, вызывающей ответ Th2.
ILC, присутствующие в легких пациентов с астмой, а также эффекторные цитокины и клетки, участвующие в патофизиологии заболевания, стимулируют иммунный ответ Th2. [39]

Было подтверждено, что ILC2 играют патогенную роль во время воспаления легких. Эпителиальные клетки в легких экспрессируют цитокины IL-33 и IL-25, или TSLP, в ответ на различные аллергены , грибки и вирусы. Эти цитокины активируют ILC2, и, следовательно, у пациентов с аллергической астмой присутствует повышенное количество ILC2, и цитокины типа 2 (IL-4/5/13). [3] Они секретируют IL-13, инициируя аллергическое воспаление легких, и дополнительно способствуют дифференциации Th2, увеличивая выработку IL-13 и, следовательно, усиливая аллергическую реакцию. [70]

Продукция IL-5 ILC2 в легких приводит к привлечению эозинофилов, а другие популяции клеток, как известно, взаимодействуют и формируют присутствие ILC2 в легких при воспалении дыхательных путей у пациентов с астмой. Кроме того, они также способствуют пролиферации В-клеток. Считается, что увеличение присутствующих ILC2 коррелирует с тяжестью заболевания, и доказательства подтверждают, что некоторые «подвергшиеся воздействию аллергена» ILC2 сохраняются после разрешения первоначального воспаления, демонстрируя сходство с Т-клетками памяти. Присутствие «подвергшихся воздействию аллергена» ILC2 может быть причиной того, что пациенты с астмой часто сенсибилизированы к различным аллергенам. [39]

Этот аллергический иммунный ответ, по-видимому, не зависит от Т- и В-клеток, и имеются данные, подтверждающие, что аллергические реакции, напоминающие симптомы астмы, могут быть вызваны у мышей, у которых отсутствуют Т- и В-клетки, с помощью ИЛ-33. [71] [72]

Менее ясно, как другие ILC влияют на астму, однако исследования показывают корреляцию между количеством ILC3, продуцирующих IL-17, и тяжестью заболевания. На мышах было показано, что NK-клетки и ILC1 подавляют расширение ILC2 из-за продукции IFN-γ и, следовательно, могут помочь контролировать заболевание. Необходимы дальнейшие исследования на людях, чтобы определить, как баланс между различными подгруппами влияет на астму. [73]

Аутоиммунное заболевание

NK-клетки экспрессируют множество рецепторов на поверхности клеток, которые могут быть активирующими, ингибирующими, адгезионными, цитокиновыми или хемотаксическими. Интеграция информации, собранной с помощью этих многочисленных входов, позволяет NK-клеткам поддерживать аутотолерантность и распознавать сигналы стресса собственных клеток. [74] Если тонкая, динамическая регуляция активации NK-клеток становится несбалансированной в пользу атаки на собственные клетки, патология аутоиммунного заболевания. Нарушение регуляции NK-клеток было связано с рядом аутоиммунных расстройств, включая рассеянный склероз , системную красную волчанку и сахарный диабет I типа . [75]

Данные свидетельствуют о том, что нацеливание на ILC может быть полезным при разработке терапевтических средств для аутоиммунных расстройств. Поскольку ILC и Т-клетки имеют много избыточных функций, нацеливание и нейтрализация их эффекторных цитокинов может быть лучшим вариантом. В качестве альтернативы нацеливание на их активирующие медиаторы (IL-23, IL-1B или IL-6) или их факторы выживания (IL-7) может быть использовано в качестве подхода к лечению воспалительных заболеваний. [21]

Аллергический ринит

Схема слизистой оболочки носа, клетки ILC2 и эозинофильной клетки со стрелками, показывающими их взаимодействие друг с другом, а также то, как эти взаимодействия вызывают аллергический ринит.
ILC, присутствующие в носовых полипах пациентов с аллергическим ринитом, формируют положительную обратную связь, способствуя воспалению, тем самым внося вклад в патофизиологию заболевания. [39]

Частота ILC2 также была повышена в других тканях с аллергическими симптомами, например, в носовых полипах у пациентов с хроническим риносинуситом и у пациентов с респираторными заболеваниями, обострившимися при приеме аспирина . [3] Концентрация ILC2 положительно коррелирует с тяжестью заболеваний.

ILC2 активируются из-за присутствия TSLP и IL-4, вырабатываемых эпителиальными клетками и эозинофилами соответственно. Затем они вырабатывают IL-4, IL-5 и IL-13, дополнительно активируя эозинофилы, в положительной обратной связи, способствуя воспалению. Разрыв этой петли может быть потенциальной терапией ринита. NK-клетки, по-видимому, играют полезную роль, при этом их меньше у людей с аллергическим ринитом. [76]

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и рак кишечника

Схема эпителия кишечника, показывающая клетки ILC, присутствующие в окружающей среде, и то, как они взаимодействуют с эпителием и друг с другом, вызывая воспаление и, следовательно, ВЗК. Схема показывает пластичность между ILC1, в ILC3, и наоборот, и пластичность ILC2, которые могут стать клетками ILC1, в присутствии определенных цитокинов и эффекторных клеток.
ILC, присутствующие в кишечнике пациентов с ВЗК, а также эффекторные цитокины и клетки, способствующие патофизиологии заболевания. [39]

Исследования показывают, что IL-17, продуцирующие NCR-ILC3, вносят вклад в патофизиологию ВЗК из -за их повышенной распространенности в кишечнике пациентов с болезнью Крона . [39] Кроме того, количество ILC1 в слизистой оболочке кишечника пациентов с болезнью Крона увеличивается примерно с 10% до 40% от общего количества присутствующих ILC. [39] Увеличение количества присутствующих ILC коррелирует с тяжестью заболевания. Данные свидетельствуют о том, что пластичность между ILC3 и ILC1 в кишечнике является важным фактором болезни Крона, при этом ILC3 дифференцируются в ILC1 при воздействии IL-12, продуцируемого дендритными клетками. [39] Однако IL-23, IL-1B и ретиноевая кислота, присутствующие в кишечнике, могут привести к дифференциации ILC1 обратно в ILC3. [39] Данные также свидетельствуют о способности ILC2 приобретать провоспалительный фенотип, при этом ILC2 продуцируют IFN-γ, присутствующий в кишечнике пациентов с болезнью Крона, в ответ на определенные факторы окружающей среды, такие как цитокины. [39]

Пациенты с ВЗК имеют повышенный риск развития рака кишечника из-за хронического воспаления, когда ILC3 приобретают провоспалительный фенотип ILC1 во время хронического воспаления. Поскольку ILC накапливаются в кишечнике пациентов с ВЗК, считается, что они могут играть протуморогенную роль. Подтверждая это, исследования показывают увеличение количества эффекторных цитокинов IL-23, IL-17 и IL-22 в микроокружении опухоли при раке кишечника. [77] [78] [79]

NK-клетки секретируют IFN-γ, который обладает противоопухолевым действием. Многочисленные исследования показывают снижение частоты NK-клеток и IFN-γ, присутствующих в кишечнике или периферической крови пациентов с раком кишечника. [80] [81] Необходимы дальнейшие исследования для изучения их точной роли в среде рака кишечника.

Рак печени и ожирение

Печеночные ILC1 способствуют патогенезу хронического гепатита B из-за продукции IFN-γ и TNF-α. Нарушение эпителия, выстилающего печеночные желчные протоки , часто наблюдается в ответ на хроническое воспаление печени, а повышенная пролиферация этих протоков связана с раком печени. [60] Данные свидетельствуют о том, что повышенная пролиферация вызвана IL-13, который вырабатывается индуцируемой IL-33 продукцией клеток ILC2. Также было показано, что ILC2 усиливают прогрессирование фиброза печени, в свою очередь способствуя развитию рака печени. [60]

Доступность определенных пищевых питательных веществ может влиять на иммунный гомеостаз ILC, изменяя энергию, запасенную в жировой ткани. Жировая ткань поддерживает гомеостаз метаболизма и в настоящее время считается полностью иммунокомпетентным органом. Недоедание и обжорство могут нарушить регуляцию реакций ILC посредством изменений в пищевых питательных веществах, оказывая прямое влияние на энергию, запасенную в жировой ткани. [10] Ожирение связано с изменениями желудочно-кишечной флоры, повышенным притоком свободных жирных кислот из жировой ткани в печень и повышенной проницаемостью кишечника. [10] Близкое анатомическое расположение желудочно-кишечного тракта и печени означает, что транспортировка бактериальных метаболитов через воротную вену вызывает воспаление, воздействуя на врожденные иммунные клетки, включая ILC1, поэтому играет важную роль в активации воспалительного состояния в печени. Таким образом, воспаление, связанное с ожирением, может влиять на прогрессирование заболевания печени из-за развития резистентности к инсулину и нарушения метаболической регуляции. [10] ILC1, как ключевой регулятор воспаления жировой ткани, являются потенциальной терапевтической мишенью для лечения людей с заболеваниями печени или метаболическим синдромом .

ILC2 также были идентифицированы в белой жировой ткани человека и мыши , способствуя развитию ожирения. При нарушении регуляции гомеостаза в жировой ткани сниженные реакции ILC2 являются характеристикой ожирения, поскольку это нарушает их важную роль в энергетическом гомеостазе, что приводит к снижению расхода энергии и увеличению ожирения. [62]

Воспаление кожи

Частота ILC2 выше в воспаленной коже пациентов с атопическим дерматитом , чем у здоровых пациентов. [39] ILC2 из кожи пациентов имели повышенную регуляцию рецепторов IL-25, IL-33, TSLP и PGD2, что предполагает их роль в активации ILC2. Базофилы и тучные клетки также присутствуют в этих поражениях кожи, продуцируя IL-4 и PGD2 , что дополнительно активирует ILC2.

Схема эпидермиса кожи, ILC3 и других эффекторных клеток (Т-клеток, нейтрофилов), присутствующих в окружающей среде, а также их эффекторных цитокинов, участвующих в возникновении псориаза.
ILC, присутствующие в эпидермисе пациентов с псориазом, а также эффекторные цитокины и клетки, участвующие в возникновении воспаления/утолщения эпидермиса. [39]
Схема эпидермиса кожи, ILC2 и других эффекторных клеток (базофилов и тучных клеток), присутствующих в окружающей среде, а также их эффекторных цитокинов, участвующих в возникновении атопического дерматита.
ILC, присутствующие в эпидермисе пациентов с атопическим дерматитом, а также эффекторные клетки и цитокины, участвующие в возникновении патофизиологии заболевания. [39]

Псориаз , еще одно воспалительное заболевание кожи, вызывает утолщение эпидермиса, образуя бляшки, которые в основном заселены Т-клетками и дендритными клетками. Т-клетки представляют собой иммунный ответ типа 1; однако считается, что утолщение и воспаление эпидермиса вызваны выработкой IL-22, IL-17A и IL-17F другими Т-клетками, такими как Th17 или γδ Т-клетки . [39] Однако более поздние данные свидетельствуют о том, что ILC3 на самом деле вырабатывают большое количество этих цитокинов, с увеличением количества ILC3 в периферической крови пациентов с псориазом. [39]

Артрит

ILC изучались в слизистых барьерах и их взаимодействии с адаптивным иммунитетом, таким образом, связывая их с аутоиммунными заболеваниями. При артрите, характеризующемся наличием аутоантител, дисрегулируемое перекрестное взаимодействие между Tfh и B-клетками было вовлечено в выработку этих антител. Интересно, что было высказано предположение, что воспалительные реакции Th17 и Tfh генерируются в желудочно-кишечном тракте и что микробиота может усиливать эту реакцию. Таким образом, развитие ILC, вовлеченных в регуляцию иммунного ответа против микробиоты в кишечнике, было связано с артритом. В случае ILC2 играет важную роль в регуляции воспалительных реакций путем выработки IL-4, IL-9 и IL-13. [82]

Рассеянный склероз

В случае ILC3 при рассеянном склерозе эти клетки были вовлечены в третичные лимфоидные агрегаты в мозге пациентов с прогрессирующим заболеванием. Кроме того, увеличение LTi-подобного ILC3 коррелировало с аутоантителами в мозговой жидкости. [82]

Пластичность

Наша классификация ILC на подмножества обеспечивает упрощенную структуру, однако, несмотря на вышеприведенную систему классификации, несколько исследований предполагают, что их развитие и фенотипическое поддержание намного сложнее, с высоким уровнем пластичности между подмножествами. Исследования подтвердили способность некоторых подмножеств ILC преобразовываться в другое подмножество в присутствии определенных цитокинов. [13] [47] Это также общая черта для Т-клеток, и считается, что эта пластичность имеет решающее значение для того, чтобы позволить нашей иммунной системе точно настраивать ответы на так много различных патогенов. [13] Пластичность ILC требует рецепторов цитокинов, их факторов транскрипции и доступа определенных областей хроматина к факторам транскрипции, однако до сих пор остается неясным, где эти цитокины вырабатываются и где происходит дифференциация in vivo. [6]

Эпителий легких после активации сигаретным дымом и его последующее воздействие на ILC в микросреде у пациентов с ХОБЛ. Эта диаграмма отображает пластичность между клетками ILC2 и ILC1 в присутствии этого триггера и цитокина IL-1B, вызывающего увеличение присутствия ILC1, усиливающего воспаление и, следовательно, способствующего патофизиологии заболевания.
ILC, присутствующие в легких пациентов с ХОБЛ, обладают способностью превращаться в различные фенотипы ILC в зависимости от микросреды, что может усиливать воспаление, способствуя патофизиологии заболевания. [39]

ILC, присутствующие у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), являются прототипическим примером пластичности ILC. Исследования как на людях, так и на мышах показали, что резидентные ILC2 легких приобретают фенотип ILC1 во время ХОБЛ, увеличивая секрецию IFN-γ и, следовательно, воспаление. [83] Различные триггеры, включая сигаретный дым, вызывают секрецию IL-12 и IL-18, вызывая дифференциацию ILC2 в ILC1. GATA3 снижается, а экспрессия T-bet повышается. [83] Таким образом, у пациентов наблюдается более высокое соотношение ILC1:ILC2 в крови, при этом обилие присутствующих ILC1 коррелирует с тяжестью заболевания. [83]

Способность ILC3 превращаться в ILC1-подобные клетки была показана in vitro и in vivo. [84] [85] [47] Когда ILC3 культивируются с IL-2 и IL-15, это вызывает повышение регуляции T-bet и рецептора IL-12 (IL-12R) β2, что позволяет преобразовывать ILC3 в ILC1. Кроме того, исследования показывают, что IL-23 может способствовать преобразованию ILC1 в ILC3. [85]

Появляется все больше доказательств того, что ILC2 также обладают определенной степенью пластичности, при этом исследования подтверждают их способность превращаться в ILC1 и ILC3 при воздействии определенных стимулов окружающей среды, таких как цитокины или лиганды notch. [86] [47]

Сигнализация, индуцированная цитокинами, регулирует пластичность между ILC3 и ILC1, вызывая экспрессию T-bet. У пациентов с болезнью Крона увеличение ILC1 за счет ILC3, возможно, за счет продукции IL-2 из регуляторных клеток T, что приводит к патогенному состоянию и воспалительным событиям. Хотя пластичность обратима, во время дифференциации NKp46+ ILC3 в ILC1 модуляция экспрессии T-bet зависит от IL-23, IL-2 и IL-1b и улучшается ретиноевой кислотой. Следовательно, пластичность ILC3 в ILC1 зависит от дендритных клеток, которые продуцируют эти цитокины. Хотя взаимопревращение ILC1 и ILC3 модулируется дифференциальной экспрессией RORγt и T-bet, остаются различные вопросы, которые необходимо объяснить, чтобы понять воспаление, вызванное этими клетками. [87]

В случае ILC2, Gata3 может быть подавлен из-за воздействия инфекционных агентов, таких как вирус гриппа, респираторно-синцитиальный вирус и золотистый стафилококк, увеличивая экспрессию IL12Rb2, IL-18Ra и T-bet. Дифференциация ILC2 в ILC1 также может быть обратимой, хотя механизм пока не изучен. [87]

В определенных условиях, таких как воспаление, хроническое заболевание или опухолевая микросреда, активированные NK-клетки могут начать экспрессировать CD49a и CXCR6 , общие маркеры ILC1, усиливая их пластические свойства. [88] [89]

Определение степени пластичности ILC во время болезни может быть полезным, чтобы позволить нам предотвратить или усилить их превращение в другие подтипы, которые могут способствовать патогенности. [47] [90]

Врожденный или адаптивный

Исторически различие между врожденной и адаптивной иммунной системой фокусировалось на неспецифической природе врожденной системы и отсутствии памяти. [91] По мере появления информации о функциях NK-клеток и других ILC как эффекторов и организаторов адаптивного иммунного ответа это различие стало менее четким. Некоторые исследователи предполагают, что определение должно больше фокусироваться на зародышевой линии кодирования рецепторов врожденной иммунной системы по сравнению с перестроенными рецепторами адаптивной иммунной системы. [74]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Spits H, Cupedo T (2012). «Врожденные лимфоидные клетки: новые идеи в развитии, родственных связях и функциях». Annual Review of Immunology . 30 : 647–75. doi : 10.1146/annurev-immunol-020711-075053. PMID  22224763.
  2. ^ Spits H, Artis D, Colonna M, Diefenbach A, Di Santo JP, Eberl G и др. (февраль 2013 г.). «Врожденные лимфоидные клетки — предложение по единой номенклатуре». Nature Reviews. Иммунология . 13 (2): 145–9. doi : 10.1038/nri3365 . PMID  23348417. S2CID  2228459.
  3. ^ abcdefghijkl Panda SK, Colonna M (2019). « Врожденные лимфоидные клетки в иммунитете слизистых оболочек». Frontiers in Immunology . 10 : 861. doi : 10.3389/fimmu.2019.00861 . PMC 6515929. PMID  31134050. 
  4. ^ ab Walker JA, Barlow JL, McKenzie AN (февраль 2013 г.). «Врожденные лимфоидные клетки — как мы их пропустили?». Nature Reviews. Иммунология . 13 (2): 75–87. doi :10.1038/nri3349. PMID  23292121. S2CID  14580303.
  5. ^ ab Klose CS, Kiss EA, Schwierzeck V, Ebert K, Hoyler T, d'Hargues Y и др. (февраль 2013 г.). «Градиент T-bet контролирует судьбу и функцию врожденных лимфоидных клеток CCR6-RORγt+». Nature . 494 (7436): 261–5. Bibcode :2013Natur.494..261K. doi :10.1038/nature11813. PMID  23334414. S2CID  4390857.
  6. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Вивье Э., Артис Д., Колонна М., Дифенбах А., Ди Санто Дж. П., Эберл Г. и др. (август 2018 г.). «Врожденные лимфоидные клетки: 10 лет спустя». Клетка . 174 (5): 1054–1066. дои : 10.1016/j.cell.2018.07.017 . ПМИД  30142344.
  7. ^ Jowett GM, Norman MD, Yu TT, Rosell Arévalo P, Hoogland D, Lust ST и др. (февраль 2021 г.). «ILC1 управляет ремоделированием эпителия и матрикса кишечника». Nature Materials . 20 (2): 250–259. Bibcode :2021NatMa..20..250J. doi :10.1038/s41563-020-0783-8. PMC 7611574 . PMID  32895507. S2CID  221521946. 
  8. ^ Daussy C, Faure F, Mayol K, Viel S, Gasteiger G, Charrier E и др. (март 2014 г.). «T-bet и Eomes инструктируют развитие двух различных линий естественных клеток-киллеров в печени и костном мозге». Журнал экспериментальной медицины . 211 (3): 563–77. doi : 10.1084/jem.20131560 . PMC 3949572. PMID  24516120 . 
  9. ^ Simonetta F, Pradier A, Roosnek E (2016). "T-bet и эомезодермин в развитии, созревании и функционировании NK-клеток". Frontiers in Immunology . 7 : 241. doi : 10.3389/fimmu.2016.00241 . PMC 4913100. PMID  27379101 . 
  10. ^ abcdef Luci C, Vieira E, Perchet T, Gual P, Golub R (2019). «Естественные клетки-киллеры и врожденные лимфоидные клетки типа 1 — новые действующие лица при неалкогольной жировой болезни печени». Frontiers in Immunology . 10 : 1192. doi : 10.3389/fimmu.2019.01192 . PMC 6546848. PMID  31191550 . 
  11. ^ Weizman OE, Adams NM, Schuster IS, Krishna C, Pritykin Y, Lau C и др. (Ноябрь 2017 г.). «ILC1 обеспечивает раннюю защиту хозяина в начальных участках вирусной инфекции». Cell . 171 (4): 795–808.e12. doi : 10.1016/j.cell.2017.09.052 . PMC 5687850 . PMID  29056343. 
  12. ^ Cortez VS, Fuchs A, Cella M, Gilfillan S, Colonna M (май 2014 г.). «Передовая область: NK-клетки слюнных желез развиваются независимо от Nfil3 в устойчивом состоянии». Журнал иммунологии . 192 (10): 4487–91. doi : 10.4049/jimmunol.1303469 . PMID  24740507.
  13. ^ abcd Colonna M (июнь 2018 г.). «Врожденные лимфоидные клетки: разнообразие, пластичность и уникальные функции в иммунитете». Иммунитет . 48 (6): 1104–1117. doi : 10.1016/j.immuni.2018.05.013 . PMC 6344351. PMID  29924976 . 
  14. ^ Kim BS, Siracusa MC, Saenz SA, Noti M, Monticelli LA, Sonnenberg GF и др. (январь 2013 г.). «TSLP вызывает независимые от IL-33 врожденные реакции лимфоидных клеток, способствуя воспалению кожи». Science Translational Medicine . 5 (170): 170ra16. doi :10.1126/scitranslmed.3005374. PMC 3637661 . PMID  23363980. 
  15. ^ Roediger B, Kyle R, Yip KH, Sumaria N, Guy TV, Kim BS и др. (июнь 2013 г.). «Иммунонадзор за кожей и регуляция воспаления врожденными лимфоидными клетками группы 2». Nature Immunology . 14 (6): 564–73. doi :10.1038/ni.2584. PMC 4282745 . PMID  23603794. 
  16. ^ Neill DR, Wong SH, Bellosi A, Flynn RJ, Daly M, Langford TK и др. (апрель 2010 г.). «Нуоциты представляют собой новый врожденный эффекторный лейкоцит, который опосредует иммунитет 2-го типа». Nature . 464 (7293): 1367–70. Bibcode :2010Natur.464.1367N. doi :10.1038/nature08900. PMC 2862165 . PMID  20200518. 
  17. ^ Мьёсберг Дж., Бернинк Дж., Голебски К., Каррич Дж.Дж., Петерс К.П., Блом Б. и др. (октябрь 2012 г.). «Фактор транскрипции GATA3 необходим для функционирования врожденных лимфоидных клеток человека 2-го типа». Иммунитет . 37 (4): 649–59. doi : 10.1016/j.immuni.2012.08.015 . ПМИД  23063330.
  18. ^ Juelke K, Romagnani C (февраль 2016 г.). «Дифференциация врожденных лимфоидных клеток человека (ILC)». Current Opinion in Immunology . 38 : 75–85. doi : 10.1016/j.coi.2015.11.005. PMID  26707651.
  19. ^ Buonocore S, Ahern PP, Uhlig HH, Ivanov II, Littman DR, Maloy KJ, Powrie F (апрель 2010 г.). «Врожденные лимфоидные клетки управляют врожденной кишечной патологией, зависящей от интерлейкина-23». Nature . 464 (7293): 1371–5. Bibcode :2010Natur.464.1371B. doi :10.1038/nature08949. PMC 3796764 . PMID  20393462. 
  20. ^ Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ (сентябрь 2014 г.). «Иммунная ось IL-23-IL-17: от механизмов к терапевтическому тестированию». Nature Reviews. Иммунология . 14 (9): 585–600. doi :10.1038/nri3707. PMC 4281037. PMID  25145755 . 
  21. ^ abcde Pantazi E, Powell N (2019). «Группа 3 ILC: миротворцы или смутьяны? Что вам подсказывает ваша интуиция?!». Frontiers in Immunology . 10 : 676. doi : 10.3389/fimmu.2019.00676 . PMC 6460375. PMID  31024537 . 
  22. ^ Купедо Т., Креллин Н.К., Папазян Н., Ромбоутс Э.Дж., Вейер К., Гроган Дж.Л. и др. (январь 2009 г.). «Клетки-индукторы лимфоидной ткани плода человека являются предшественниками, продуцирующими интерлейкин 17, RORC + CD127 + естественных клеток-киллеров». Природная иммунология . 10 (1): 66–74. дои : 10.1038/ni.1668. PMID  19029905. S2CID  22864899.
  23. ^ ab Takatori H, Kanno Y, Watford WT, Tato CM, Weiss G, Ivanov II и др. (январь 2009 г.). «Лимфоидные индукторные клетки являются врожденным источником IL-17 и IL-22». Журнал экспериментальной медицины . 206 (1): 35–41. doi : 10.1084/jem.20072713 . PMC 2626689. PMID  19114665 . 
  24. ^ abcdefg Withers DR (май 2011). "Клетки-индукторы лимфоидной ткани". Current Biology . 21 (10): R381-2. doi : 10.1016/j.cub.2011.03.022 . PMID  21601793.
  25. ^ Mebius RE, Rennert P, Weissman IL (октябрь 1997 г.). «Развивающиеся лимфатические узлы собирают клетки CD4+CD3- LTbeta+, которые могут дифференцироваться в APC, NK-клетки и фолликулярные клетки, но не в T- или B-клетки». Immunity . 7 (4): 493–504. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80371-4 . PMID  9354470.
  26. ^ Strober W (ноябрь 2010 г.). «Клетка LTi, иммунологический хамелеон». Иммунитет . 33 (5): 650–2. doi :10.1016/j.immuni.2010.11.016. PMC 3426921. PMID  21094460 . 
  27. ^ abcdefg Эберл Г., Колонна М., Ди Санто Дж. П., Маккензи А. Н. (май 2015 г.). «Врожденные лимфоидные клетки. Врожденные лимфоидные клетки: новая парадигма в иммунологии». Наука . 348 (6237): ааа6566. дои : 10.1126/science.aaa6566 . ПМЦ 5658207 . ПМИД  25999512. 
  28. ^ ab Klose CS, Flach M, Möhle L, Rogell L, Hoyler T, Ebert K и др. (апрель 2014 г.). «Дифференциация ILC типа 1 от общего предшественника ко всем хелпероподобным врожденным лимфоидным клеточным линиям». Cell . 157 (2): 340–356. doi : 10.1016/j.cell.2014.03.030 . PMID  24725403.
  29. ^ Сюй В., Домингес Р.Г., Фонсека-Перейра Д., Феррейра М., Рибейро Х., Лопес-Ластра С. и др. (март 2015 г.). «NFIL3 организует появление общих предшественников врожденных хелперных лимфоидных клеток». Отчеты по ячейкам . 10 (12): 2043–54. дои : 10.1016/j.celrep.2015.02.057 . ПМИД  25801035.
  30. ^ ab Bando JK, Liang HE, Locksley RM (февраль 2015 г.). «Идентификация и распределение развивающихся врожденных лимфоидных клеток в кишечнике плода мыши». Nature Immunology . 16 (2): 153–60. doi :10.1038/ni.3057. PMC 4297560 . PMID  25501629. 
  31. ^ Lee JS, Cella M, McDonald KG, Garlanda C, Kennedy GD, Nukaya M и др. (ноябрь 2011 г.). «AHR управляет развитием клеток кишечника ILC22 и постнатальных лимфоидных тканей через пути, зависящие и независимые от Notch». Nature Immunology . 13 (2): 144–51. doi :10.1038/ni.2187. PMC 3468413 . PMID  22101730. 
  32. ^ Kotas ME, Locksley RM (июнь 2018 г.). «Почему врожденные лимфоидные клетки?». Иммунитет . 48 (6): 1081–1090. doi : 10.1016/j.immuni.2018.06.002 . PMC 6145487. PMID  29924974 . 
  33. ^ Löser S, Smith KA, Maizels RM (2019). «Врожденные лимфоидные клетки при гельминтозах — обязательные или вспомогательные?». Frontiers in Immunology . 10 : 620. doi : 10.3389/fimmu.2019.00620 . PMC 6467944. PMID  31024526 . 
  34. ^ abc Palm NW, Rosenstein RK, Medzhitov R (апрель 2012). "Аллергическая защита хозяина". Nature . 484 (7395): 465–72. Bibcode :2012Natur.484..465P. doi :10.1038/nature11047. PMC 3596087 . PMID  22538607. 
  35. ^ Дальгрен М.В., Джонс С.В., Каутиво К.М., Дубинин А., Ортис-Карпена Дж.Ф., Фархат С. и др. (март 2019 г.). «Адвентициальные стромальные клетки определяют тканевые ниши врожденных лимфоидных клеток группы 2». Иммунитет . 50 (3): 707–722.e6. doi : 10.1016/j.immuni.2019.02.002 . ПМК 6553479 . ПМИД  30824323. 
  36. ^ Sui P, Wiesner DL, Xu J, Zhang Y, Lee J, Van Dyken S и др. (июнь 2018 г.). «Легочные нейроэндокринные клетки усиливают аллергические реакции астмы». Science . 360 (6393): eaan8546. doi : 10.1126/science.aan8546 . PMC 6387886 . PMID  29599193. 
  37. ^ Bernink JH, Peters CP, Munneke M, te Velde AA, Meijer SL, Weijer K и др. (март 2013 г.). «Врожденные лимфоидные клетки человека 1-го типа накапливаются в воспаленных слизистых тканях». Nature Immunology . 14 (3): 221–9. doi :10.1038/ni.2534. PMID  23334791. S2CID  8614680.
  38. ^ Willinger T (2019). «Метаболический контроль врожденной миграции лимфоидных клеток». Frontiers in Immunology . 10 : 2010. doi : 10.3389/fimmu.2019.02010 . PMC 6713999. PMID 31507605  . 
  39. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Ebbo M, Crinier A, Vély F, Vivier E (ноябрь 2017 г.). «Врожденные лимфоидные клетки: основные игроки в воспалительных заболеваниях». Nature Reviews. Иммунология . 17 (11): 665–678. doi :10.1038/nri.2017.86. PMID  28804130. S2CID  2651328.
  40. ^ Zheng Y, Valdez PA, Danilenko DM, Hu Y, Sa SM, Gong Q и др. (март 2008 г.). «Интерлейкин-22 опосредует раннюю защиту хозяина от прикрепления и исчезновения бактериальных патогенов». Nature Medicine . 14 (3): 282–9. doi :10.1038/nm1720. PMID  18264109. S2CID  15742387.
  41. ^ Иванов II, Маккензи Б.С., Чжоу Л., Тадокоро CE, Лепелли А., Лафай Дж.Дж. и др. (сентябрь 2006 г.). «Сиротский ядерный рецептор RORgammat управляет программой дифференцировки провоспалительных Т-хелперных клеток IL-17+». Клетка . 126 (6): 1121–33. дои : 10.1016/j.cell.2006.07.035 . PMID  16990136. S2CID  9034013.
  42. ^ Чжоу Л., Иванов II., Спольски Р., Мин Р., Шендеров К., Эгава Т. и др. (сентябрь 2007 г.). «IL-6 программирует дифференцировку клеток T(H)-17, способствуя последовательному вовлечению путей IL-21 и IL-23». Nature Immunology . 8 (9): 967–74. doi :10.1038/ni1488. PMID  17581537. S2CID  21177884.
  43. ^ Ибица С., Гарсия-Кассани Б., Рибейро Х., Карвальо Т., Алмейда Л., Маркес Р. и др. (июль 2016 г.). «Нейрорегуляторы, полученные из глиальных клеток, контролируют врожденные лимфоидные клетки 3-го типа и защиту кишечника». Nature . 535 (7612): 440–443. Bibcode :2016Natur.535..440I. doi :10.1038/nature18644. PMC 4962913 . PMID  27409807. 
  44. ^ ab Гото Ю, Обата Т, Кунисава Дж, Сато С, Иванов II, Ламичхане А и др. (сентябрь 2014 г.). «Врожденные лимфоидные клетки регулируют гликозилирование эпителиальных клеток кишечника». Наука . 345 (6202): 1254009. doi :10.1126/science.1254009. ПМЦ 4774895 . ПМИД  25214634. 
  45. ^ Macpherson AJ, Yilmaz B, Limenitakis JP, Ganal-Vonarburg SC (апрель 2018 г.). «Функция IgA в отношении кишечной микробиоты». Annual Review of Immunology . 36 (1): 359–381. doi :10.1146/annurev-immunol-042617-053238. PMID  29400985.
  46. ^ Abt MC, Lewis BB, Caballero S, Xiong H, Carter RA, Sušac B, et al. (Июль 2015 г.). «Врожденная иммунная защита, опосредованная двумя подмножествами ILC, имеет решающее значение для защиты от острой инфекции Clostridium difficile». Cell Host & Microbe . 18 (1): 27–37. doi : 10.1016/j.chom.2015.06.011 . PMC 4537644 . PMID  26159718. 
  47. ^ abcde Wagner M, Moro K, Koyasu S (май 2017). «Пластическая гетерогенность врожденных лимфоидных клеток при раке». Trends in Cancer . 3 (5): 326–335. doi :10.1016/j.trecan.2017.03.008. PMID  28718410.
  48. ^ ab Wagner M, Koyasu S (май 2019). «Иммуноредактирование рака врожденными лимфоидными клетками». Тенденции в иммунологии . 40 (5): 415–430. doi :10.1016/j.it.2019.03.004. PMID  30992189. S2CID  119093972.
  49. ^ Dadi S, Chhangawala S, Whitlock BM, Franklin RA, Luo CT, Oh SA и др. (январь 2016 г.). «Иммунонадзор за раком с помощью врожденных лимфоидных клеток, резидентных в тканях, и врожденно-подобных Т-клеток». Cell . 164 (3): 365–77. doi :10.1016/j.cell.2016.01.002. PMC 4733424 . PMID  26806130. 
  50. ^ Cerwenka A, Lanier LL (октябрь 2001 г.). «Естественные клетки-киллеры, вирусы и рак». Nature Reviews. Иммунология . 1 (1): 41–9. doi :10.1038/35095564. PMID  11905813. S2CID  205021117.
  51. ^ Смит М.Дж., Годфри ДИ, Трапани ДЖ. (апрель 2001 г.). «Новый взгляд на иммунологический надзор за опухолями и иммунотерапию». Nature Immunology . 2 (4): 293–9. doi :10.1038/86297. PMID  11276199. S2CID  24779449.
  52. ^ Fuchs A, Vermi W, Lee JS, Lonardi S, Gilfillan S, Newberry RD и др. (апрель 2013 г.). «Врожденные лимфоидные клетки интраэпителиального типа 1 представляют собой уникальный подвид клеток, продуцирующих IFN-γ, реагирующих на IL-12 и IL-15». Immunity . 38 (4): 769–81. doi :10.1016/j.immuni.2013.02.010. PMC 3634355 . PMID  23453631. 
  53. ^ Lechner MG, Liebertz DJ, Epstein AL (август 2010 г.). «Характеристика супрессорных клеток миелоидного происхождения, индуцированных цитокинами, из нормальных мононуклеарных клеток периферической крови человека». Журнал иммунологии . 185 (4): 2273–84. doi :10.4049/jimmunol.1000901. PMC 2923483. PMID  20644162 . 
  54. ^ Херен, А. Марийне и др. «Высокие и взаимосвязанные показатели антигенпрезентирующих клеток PD-L1+ CD14+ и регуляторных Т-клеток характеризуют микросреду метастатических лимфатических узлов у пациентов с раком шейки матки». Исследования иммунологии рака (2014): canimm-0149.
  55. ^ Zhu J (сентябрь 2015 г.). «Дифференциация клеток Т-хелперов 2 (Th2), развитие врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2) и регуляция продукции интерлейкина-4 (IL-4) и IL-13». Cytokine . 75 (1): 14–24. doi :10.1016/j.cyto.2015.05.010. PMC 4532589 . PMID  26044597. 
  56. ^ Икутани М., Янагибаси Т., Огасавара М., Цунэяма К., Ямамото С., Хаттори Ю. и др. (январь 2012 г.). «Идентификация врожденных клеток, продуцирующих IL-5, и их роль в регуляции эозинофилов легких и противоопухолевом иммунитете». Журнал иммунологии . 188 (2): 703–13. doi : 10.4049/jimmunol.1101270 . ПМИД  22174445.
  57. ^ Вагнер М., Или К.Н., Тецу Х., Кинива Т., Мотомура Ю., Моро К., Коясу С. (февраль 2020 г.). «Молочная кислота, полученная из опухоли, способствует нехватке внутриопухолевых ILC2». Отчеты по ячейкам . 30 (8): 2743–2757.e5. дои : 10.1016/j.celrep.2020.01.103 . HDL : 11250/2763785 . ПМИД  32101749.
  58. ^ Ducimetière L, Vermeer M, Tugues S (2019). «Взаимодействие между врожденными лимфоидными клетками и микроокружением опухоли». Frontiers in Immunology . 10 : 2895. doi : 10.3389/fimmu.2019.02895 . PMC 6923277. PMID  31921156. 
  59. ^ Каррега П., Лойаконо Ф., Ди Карло Э., Скарамучча А., Мора М., Конте Р. и др. (сентябрь 2015 г.). «NCR(+)ILC3 концентрируется при раке легких человека и связывается с внутриопухолевыми лимфоидными структурами». Природные коммуникации . 6 (1): 8280. Бибкод : 2015NatCo...6.8280C. дои : 10.1038/ncomms9280 . ПМИД  26395069.
  60. ^ abc Ochel A, Tiegs G, Neumann K (апрель 2019 г.). «Врожденные лимфоидные клетки 2-го типа в печени и кишечнике: от современных знаний к будущим перспективам». Международный журнал молекулярных наук . 20 (8): 1896. doi : 10.3390/ijms20081896 . PMC 6514972. PMID  30999584 . 
  61. ^ abc Nabekura T, Riggan L, Hildreth AD, O'Sullivan TE, Shibuya A (январь 2020 г.). «Врожденные лимфоидные клетки типа 1 защищают мышей от острого повреждения печени с помощью секреции интерферона-γ для повышения регуляции экспрессии Bcl-xL в гепатоцитах». Immunity . 52 (1): 96–108.e9. doi : 10.1016/j.immuni.2019.11.004 . PMC 8108607 . PMID  31810881. 
  62. ^ ab Brestoff JR, Kim BS, Saenz SA, Stine RR, Monticelli LA, Sonnenberg GF и др. (март 2015 г.). «Врожденные лимфоидные клетки группы 2 способствуют образованию белой жировой ткани и ограничивают ожирение». Nature . 519 (7542): 242–6. Bibcode :2015Natur.519..242B. doi :10.1038/nature14115. PMC 4447235 . PMID  25533952. 
  63. ^ Lee BC, Kim MS, Pae M, Yamamoto Y, Eberlé D, Shimada T и др. (апрель 2016 г.). «Adipose Natural Killer Cells Regulate Adipose Tissue Macrophages to Promote Insulin Resistance in Obesity» (Естественные клетки-киллеры жировой ткани регулируют макрофаги жировой ткани, способствуя резистентности к инсулину при ожирении). Cell Metabolism . 23 (4): 685–98. doi : 10.1016/j.cmet.2016.03.002 . PMC 4833527. PMID  27050305. 
  64. ^ Turner JE, Morrison PJ, Wilhelm C, Wilson M, Ahlfors H, Renauld JC и др. (декабрь 2013 г.). «IL-9-опосредованное выживание врожденных лимфоидных клеток типа 2 способствует контролю повреждений при воспалении легких, вызванном гельминтами». Журнал экспериментальной медицины . 210 (13): 2951–65. doi : 10.1084/jem.20130071 . PMC 3865473. PMID  24249111 . 
  65. ^ Huang Y, Mao K, Chen X, Sun MA, Kawabe T, Li W и др. (январь 2018 г.). «S1P-зависимый межорганный трафик врожденных лимфоидных клеток группы 2 поддерживает защиту хозяина». Science . 359 (6371): 114–119. Bibcode :2018Sci...359..114H. doi : 10.1126/science.aam5809 . PMC 6956613 . PMID  29302015. 
  66. ^ Van Maele L, Carnoy C, Cayet D, Ivanov S, Porte R, Deruy E и др. (август 2014 г.). «Активация врожденных лимфоидных клеток типа 3 и секреция интерлейкина 22 в легких во время инфекции Streptococcus pneumoniae». Журнал инфекционных заболеваний . 210 (3): 493–503. doi : 10.1093/infdis/jiu106 . PMID  24577508.
  67. ^ Панда СК, Колонна М (2019-05-07). «Врожденные лимфоидные клетки в иммунитете слизистых оболочек». Frontiers in Immunology . 10 : 861. doi : 10.3389 /fimmu.2019.00861 . PMC 6515929. PMID  31134050. 
  68. ^ Вивье Э., Артис Д., Колонна М., Дифенбах А., Ди Санто Дж. П., Эберл Г. и др. (август 2018 г.). «Врожденные лимфоидные клетки: 10 лет спустя». Клетка . 174 (5): 1054–1066. дои : 10.1016/j.cell.2018.07.017 . PMID  30142344. S2CID  52079371.
  69. ^ Домингес РГ, Хепворт М.Р. (2020-02-06). "Иммунорегуляторные сенсорные контуры в функции врожденных лимфоидных клеток группы 3 (ILC3) и гомеостаз тканей". Frontiers in Immunology . 11 : 116. doi : 10.3389/fimmu.2020.00116 . PMC 7015949. PMID  32117267. 
  70. ^ Halim TY, Steer CA, Mathä L, Gold MJ, Martinez-Gonzalez I, McNagny KM и др. (март 2014 г.). «Врожденные лимфоидные клетки группы 2 имеют решающее значение для инициирования адаптивного аллергического воспаления легких, опосредованного клетками-хелперами 2». Immunity . 40 (3): 425–35. doi : 10.1016/j.immuni.2014.01.011 . PMC 4210641 . PMID  24613091. 
  71. ^ Обоки К., Накае С., Мацумото К., Сайто Х. (апрель 2011 г.). «IL-33 и воспаление дыхательных путей». Исследования аллергии, астмы и иммунологии . 3 (2): 81–8. дои : 10.4168/aair.2011.3.2.81. ПМК 3062800 . ПМИД  21461246. 
  72. ^ Kondo H, Ichikawa Y, Imokawa G (март 1998). «Чрескожная сенсибилизация аллергенами через нарушенный барьер кожи вызывает Th2-доминантный цитокиновый ответ». European Journal of Immunology . 28 (3): 769–79. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199803)28:03<769::AID-IMMU769>3.0.CO;2-H . PMID  9541570. S2CID  21654970.
  73. ^ Kim HY, Lee HJ, Chang YJ, Pichavant M, Shore SA, Fitzgerald KA и др. (январь 2014 г.). «Врожденные лимфоидные клетки, продуцирующие интерлейкин-17, и инфламмасома NLRP3 способствуют гиперреактивности дыхательных путей, связанной с ожирением». Nature Medicine . 20 (1): 54–61. doi :10.1038/nm.3423. PMC 3912313 . PMID  24336249. 
  74. ^ ab Вивье Э., Раулет Д.Х., Моретта А., Калиджури М.А., Зитвогель Л., Ланье Л.Л. и др. (январь 2011 г.). «Врожденный или адаптивный иммунитет? Пример естественных клеток-киллеров». Наука . 331 (6013): 44–9. Бибкод : 2011Sci...331...44В. дои : 10.1126/science.1198687. ПМК 3089969 . ПМИД  21212348. 
  75. ^ Baxter AG, Smyth MJ (февраль 2002 г.). «Роль NK-клеток в аутоиммунных заболеваниях». Аутоиммунитет . 35 (1): 1–14. doi :10.1080/08916930290005864. PMID  11908701. S2CID  28199633.
  76. ^ Scordamaglia F, Balsamo M, Scordamaglia A, Moretta A, Mingari MC, Canonica GW и др. (февраль 2008 г.). «Нарушения регуляторных функций естественных клеток-киллеров при респираторных аллергических заболеваниях». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 121 (2): 479–85. doi :10.1016/j.jaci.2007.09.047. PMID  18061653.
  77. ^ Langowski JL, Zhang X, Wu L, Mattson JD, Chen T, Smith K и др. (июль 2006 г.). «IL-23 способствует возникновению и росту опухолей». Nature . 442 (7101): 461–5. Bibcode :2006Natur.442..461L. doi :10.1038/nature04808. PMID  16688182. S2CID  4431794.
  78. ^ Wu S, Rhee KJ, Albesiano E, Rabizadeh S, Wu X, Yen HR и др. (сентябрь 2009 г.). «Человеческий комменсал толстой кишки способствует развитию опухолей толстой кишки посредством активации ответов Т-хелперов типа 17 Т-клеток». Nature Medicine . 15 (9): 1016–22. doi :10.1038/nm.2015. PMC 3034219 . PMID  19701202. 
  79. ^ Гривенников СИ, Ванг К, Муцида Д, Стюарт КА, Шнабл Б, Яух Д и др. (ноябрь 2012 г.). «Аденома-связанные дефекты барьера и микробные продукты стимулируют опосредованный ИЛ-23/ИЛ-17 рост опухоли». Nature . 491 (7423): 254–8. Bibcode :2012Natur.491..254G. doi :10.1038/nature11465. PMC 3601659 . PMID  23034650. 
  80. ^ Bie Q, Zhang P, Su Z, Zheng D, Ying X, Wu Y и др. (2014). «Поляризация ILC2 в периферической крови может способствовать иммуносупрессивному микроокружению у пациентов с раком желудка». Журнал исследований иммунологии . 2014 : 923135. doi : 10.1155/2014/923135 . PMC 3987940. PMID  24741632 . 
  81. ^ Lee J, Park KH, Ryu JH, Bae HJ, Choi A, Lee H и др. (сентябрь 2017 г.). «Активность естественных клеток-киллеров для продукции IFN-гамма как вспомогательного диагностического маркера рака желудка». Oncotarget . 8 (41): 70431–70440. doi : 10.18632/oncotarget.19712 . PMC 5642566 . PMID  29050291. 
  82. ^ ab Sonnenberg GF, Hepworth MR (октябрь 2019 г.). «Функциональные взаимодействия между врожденными лимфоидными клетками и адаптивным иммунитетом». Nature Reviews. Иммунология . 19 (10): 599–613. doi :10.1038/s41577-019-0194-8. PMC 6982279. PMID  31350531 . 
  83. ^ abc Бал С.М., Бернинк Дж.Х., Нагасава М., Грут Дж., Шихагайе М.М., Голебски К. и др. (июнь 2016 г.). «IL-1β, IL-4 и IL-12 контролируют судьбу врожденных лимфоидных клеток группы 2 при воспалении дыхательных путей в легких человека». Природная иммунология . 17 (6): 636–45. дои : 10.1038/ni.3444. PMID  27111145. S2CID  883747.
  84. ^ Cella M, Otero K, Colonna M (июнь 2010 г.). «Расширение человеческих клеток NK-22 с помощью IL-7, IL-2 и IL-1beta выявляет внутреннюю функциональную пластичность». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (24): 10961–6. Bibcode : 2010PNAS..10710961C. doi : 10.1073/pnas.1005641107 . PMC 2890739. PMID  20534450 . 
  85. ^ ab Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M и др. (Июль 2015 г.). "Интерлейкин-12 и -23 контролируют пластичность врожденных лимфоидных клеток CD127(+) группы 1 и группы 3 в собственной пластинке кишечника". Иммунитет . 43 (1): 146–60. doi : 10.1016/j.immuni.2015.06.019 . PMID  26187413.
  86. ^ Zhang K, Xu X, Pasha MA, Siebel CW, Costello A, Haczku A и др. (март 2017 г.). «Cutting Edge: Notch Signaling Promotes the Plasticity of Group-2 Innate Lymphoid Cells». Журнал иммунологии . 198 (5): 1798–1803. doi : 10.4049 /jimmunol.1601421 . PMC 5321819. PMID  28115527. 
  87. ^ ab Meininger I, Carrasco A, Rao A, Soini T, Kokkinou E, Mjösberg J (октябрь 2020 г.). «Тканеспецифические особенности врожденных лимфоидных клеток». Trends in Immunology . 41 (10): 902–917. doi : 10.1016/j.it.2020.08.009 . PMID  32917510. S2CID  221636264.
  88. ^ Гао И., Соуза-Фонсека-Гимараеш Ф., Болд Т., Нг СС, Янг А., Нгиов С.Ф. и др. (сентябрь 2017 г.). «Иммуноускользание опухоли путем превращения эффекторных NK-клеток в врожденные лимфоидные клетки 1 типа». Природная иммунология . 18 (9): 1004–1015. дои : 10.1038/ni.3800. PMID  28759001. S2CID  30239.
  89. ^ Cortez VS, Ulland TK, Cervantes-Barragan L, Bando JK, Robinette ML, Wang Q и др. (сентябрь 2017 г.). «SMAD4 препятствует превращению NK-клеток в ILC1-подобные клетки, блокируя неканоническую передачу сигналов TGF-β». Nature Immunology . 18 (9): 995–1003. doi :10.1038/ni.3809. PMC 5712491 . PMID  28759002. 
  90. ^ Bald T, Wagner M, Gao Y, Koyasu S, Smyth MJ (февраль 2019 г.). «Игра в прятки: пластичность врожденных лимфоидных клеток при раке». Семинары по иммунологии . 41 : 101273. doi : 10.1016/j.smim.2019.04.001. PMID  30979591. S2CID  111390262.
  91. ^ Lanier LL (февраль 2013 г.). «Оттенки серого — размытое представление о врожденном и адаптивном иммунитете» (PDF) . Nature Reviews. Иммунология . 13 (2): 73–4. doi :10.1038/nri3389. PMID  23469373. S2CID  27204420.

Внешние ссылки