stringtranslate.com

Иммунохимия глютена

Иммунохимия клейковины Triticeae важна при нескольких воспалительных заболеваниях. Ее можно подразделить на врожденные реакции (прямая стимуляция иммунной системы), опосредованную презентацию II класса ( HLA DQ ), опосредованную стимуляцию клеток-киллеров I класса и распознавание антител . Реакции на белки глютена и полипептидные области различаются в зависимости от типа чувствительности к глютену. Реакция также зависит от генетического состава генов антигенов лейкоцитов человека . При энтеропатии, чувствительной к глютену, существует четыре типа распознавания: врожденный иммунитет (форма праймирования клеточного иммунитета), HLA-DQ и распознавание антителами глиадина и трансглутаминазы . При идиопатической чувствительности к глютену было разрешено только распознавание антителами глиадина. При аллергии на пшеницу пути ответа опосредованы IgE против других белков пшеницы и других форм глиадина.

Иллюстрация двух альфа-глиадинов, показывающая два протеолитически устойчивых участка. Сверху показаны 6 участков Т-клеток в 33-мере, а снизу — врожденный иммунный пептид и два участка связывания CXCR3.

Врожденный иммунитет

Врожденный иммунитет к глютену относится к иммунному ответу , который работает независимо от рецептора Т-клеток или распознавания антителами «врожденного» пептида. Этот пептид действует непосредственно на клетки, такие как моноциты, стимулируя их рост и дифференциацию. [1] Врожденный иммунитет к глютену осложняется очевидной ролью глютена в обходе нормальной защиты хозяина и механизмов исключения пептидов в кишечнике. Хотя это и не является по-настоящему врожденным, эти действия позволяют глиадину проникать в области, где обитают многие лимфоциты. Обходя эти фильтры, глиадин изменяет нормальное поведение как пищеварительных клеток, называемых энтероцитами или эпителиальными клетками, так и лимфоцитов. Это увеличивает потенциал возникновения чувствительности (см. Основные состояния). Одним из возможных объяснений того, почему некоторые люди становятся чувствительными, является то, что эти люди могут не вырабатывать адекватные пептидазы в некоторых областях кишечника, что позволяет этим пептидам выживать. Другим объяснением для некоторых может быть то, что пищевые химикаты или лекарства ослабляют защиту. Это может быть в случае аллергии на ω5-глиадин с чувствительностью к салицилатам. Нет четких обоснований, основанных ни на генетике, ни на долгосрочных исследованиях восприимчивых людей, почему эти ограничения кишечных пептидов могли бы измениться.

Иллюстрация врожденного пептида и участков CXCR3 на альфа-9 глиадине

Попав внутрь, α-9 глиадин 31–55 проявляет способность активировать недифференцированные иммунные клетки, которые затем размножаются и также вырабатывают воспалительные цитокины , в частности интерлейкин 15 (ИЛ-15). Это вызывает ряд нисходящих реакций, которые являются провоспалительными. Другой пептид, который может иметь врожденное поведение, — это пептиды, связывающие рецептор «CXCR3», рецептор существует на энтероцитах, мембранных клетках щеточной каймы. Пептид вытесняет иммунный фактор и сигнализирует о нарушении мембранного уплотнения, плотных соединений между клетками.

Альфа-глиадин 31–43

Глютен несет врожденный ответный пептид (IRP), обнаруженный на α-9 глиадине, в положениях 31–43 и на α-3, 4, 5, 8 и 11 глиадинах. IRP находится в области длиной 25 аминокислот, которая устойчива к панкреатическим протеазам . 25-мер также устойчив к пептидазам мембраны щеточной каймы тонкого кишечника у целиакии. [3] IRP индуцировал быструю экспрессию интерлейкина 15 (IL15) и других факторов. [4] Таким образом, IRP активирует иммунную систему. [1] [5] Исследования показывают, что, в то время как у нормальных людей пептид обрезается с течением времени, чтобы произвести неактивный пептид, у целиакии 19-мер может потерять остаток с одного или другого конца, после длительной инкубации 50% остаются нетронутыми.

Интраэпителиальные лимфоциты и ИЛ15

Выделение IL15 является основным фактором при целиакии, поскольку было обнаружено, что IL15 привлекает интраэпителиальные лимфоциты (IEL), которые характеризуют целиакию 1 и 2 степени по Маршу. [6] Лимфоциты, привлекаемые IL-15, состоят из маркеров, обогащенных естественными клетками-киллерами по сравнению с нормальными хелперными Т-клетками . Одна из гипотез заключается в том, что IL-15 вызывает высоковоспалительный ответ Th1, который активирует Т-хелперные клетки (DQ2 ограниченный глиадин-специфический), которые затем организуют деструктивный ответ, но причина, по которой воспалительные клетки развиваются до глиадин-специфических хелперных клеток, неизвестна. [7] Ответ IRP отличается от типичных ответов, которые стимулируют высвобождение IL15, таких как вирусная инфекция . Кроме того, другие цитокины, такие как IL12 и IL2 , которые обычно связаны со стимуляцией Т-хелперных клеток, не участвуют. В этих двух случаях врожденная пептидная активация Т-клеток при целиакии является странной. ИЛ-15, по-видимому, вызывает увеличение MICA и NKG2D , что может усилить гибель клеток щеточной каемки. [1]

Кроме того, врожденный иммунитет к пептиду IRP участвует в целиакии , герпетиформном дерматите и, возможно, ювенильном диабете . IRP нацелен на моноциты и увеличивает выработку IL-15 по независимому от HLA-DQ пути, последующее исследование показало, что и этот регион, и «33mer» могут создавать один и тот же ответ в клетках как от леченных целиакий, так и от нецелиакий. Однако, в отличие от нецелиакий, леченные целиакийные клетки производят маркер заболевания нитрит . [8] Это указывает на другую аномалию у людей с целиакией, которая позволяет стимуляции выходить за рамки нормального здорового состояния. После обширного исследования не было никакой известной генетической ассоциации для этого, которая, по-видимому, выделяется в настоящее время, и подразумевает другие факторы окружающей среды в дефекте.

Инфильтрирующие пептиды

Некоторые альфа-глиадин обладают другими свойствами прямого действия . Другие пептиды глиадина, один в богатом глутамином регионе, а другой пептид, «QVLQQSTYQLLQELCCQHLW», связывают хемоаттрактантный рецептор, CXCR3 . Глиадин связывается, блокирует и вытесняет фактор, I-TAC, который связывает этот рецептор. [2] В процессе он привлекает больше рецепторов CXCR3, увеличивает экспрессию MyD88 и зонулина . [1] [9] Фактор, который он вытесняет, I-TAC, является аттрактантом Т-клеток. Этот пептид также может быть вовлечен в повышенный риск развития диабета 1 типа , поскольку продукция зонулина также является фактором. [10] Это включение зонулина в конечном итоге приводит к деградации плотных соединений, позволяя крупным растворенным веществам, таким как протеолитически устойчивые фрагменты глиадина, проникать за мембранные клетки щеточной каемки.

В одном исследовании изучалось влияние ω-5 глиадина, основной причины WD-EIA , и была обнаружена повышенная проницаемость кишечных клеток. [11] Другие исследования показывают, что реактивность IgE к ω-5 глиадину значительно увеличивается при дезамидировании или сшивании с трансглутаминазой. [12]

Ограничения HLA класса I по отношению к глиадину

Ограничения HLA класса I для глиадина недостаточно хорошо охарактеризованы. Была исследована презентация HLA-A2 . Антигены HLA-A могут опосредовать апоптоз при аутоиммунном заболевании, и было задокументировано наличие HLA A*0201 в гаплотипах HLA-DQ8 . [13] Сайты класса I были обнаружены на карбоксильном конце глиадина в положениях 123–131, 144–152 и 172–180. Участие реакций класса I может быть незначительным, поскольку антитела к трансглутаминазе коррелируют с патогенезом, а распознавание внеклеточного матрикса и трансглутаминазы клеточной поверхности может объяснить разрушение при целиакии. Этот процесс включает антителозависимую клеточную цитотоксичность . Что касается рецептора FOS, эвфемистически называемого «рецептором смерти», энтероциты, по-видимому, сверхэкспрессируют рецептор при поражениях целиакией, есть предположение, что презентация класса I глиадина, tTG или других пептидов, которая запускает сигнализацию. Роль рецептора класса I в клеточно-опосредованной программируемой смерти клеток (энтероцитов) неизвестна.

МИК

Эти белки называются полипептидами класса MHC I, связанными с последовательностью A и B. Обнаруженные путем анализа гомологии последовательностей, эти белки находятся на поверхности энтероцитов тонкого кишечника, как полагают, играют роль в заболевании. Исследования на сегодняшний день не выявили мутаций, которые могли бы увеличить риск MICA.

HLA-DQ распознавание глютена

Белки HLA-DQ представляют полипептидные области белков размером около 9 аминокислот и больше (от 10 до 14 остатков, участвующих в связывании, что характерно для глиадина) с Т-лимфоцитами. [16] Белки глиадина могут адсорбироваться АПК . После переваривания в лизозомах АПК пептиды глиадина могут быть повторно использованы на поверхности клетки, связанной с DQ, или они могут быть связаны и представлены непосредственно с поверхности клетки. [17] Основным источником воспалительного глютена является пищевой глютен. Оптимальная реактивность глиадина возникает, когда белок частично переваривается лизоцимом тонкого кишечника и трипсином в протеолитические гидролизаты. Эти полипептиды глютена затем могут проникать за эпителиальный слой клеток (мембрану), где АПК и Т-клетки находятся в собственной пластинке . (См.: Основные состояния.)

APC, несущий на поверхности пептид DQ-глиадина, может связываться с Т-клетками, имеющими антителоподобный рецептор Т-клеток, специфически распознаваемый DQ2.5 с глиадином. Таким образом, комплекс (APC-DQ-глиадин) стимулирует деление специфичных для глиадина Т-клеток. Эти клетки заставляют В-клетки , распознающие глиадин, размножаться. В-клетки созревают в плазматические клетки, продуцирующие антитела к глиадину . Это не вызывает целиакию и является неизвестным фактором при идиопатическом заболевании . Считается, что энтеропатия возникает, когда тканевая трансглутаминаза (tTG) неразрывно связывается с пептидами глиадина , которые попадают в собственную пластинку кишечных ворсинок. Полученная структура может быть представлена ​​APC (с тем же глиадином, распознающим изоформы DQ) Т-клеткам, и В-клетки могут продуцировать антитела к трансглутаминазе . По-видимому, это приводит к разрушению ворсинок. Высвобождение глиадина трансглутаминазой не уменьшает болезнь. Когда tTG-глиадин подвергается гидролизу, результатом становится дезамидированный глиадин. Дезамидированные пептиды глиадина более воспалительны по сравнению с натуральными пептидами. Дезамидированный глиадин также содержится в продуктах, в которые добавлен глютен, таких как пшеничный хлеб, пищевые пасты.

Основными белками глютена, которые участвуют в целиакии, являются изоформы α-глиадина. Альфа-глиадин состоит из повторяющихся мотивов, которые при переваривании могут быть представлены молекулами HLA-DQ. DQ2.5 распознает несколько мотивов в белках глютена, и поэтому HLA-DQ может распознавать много мотивов на каждом глиадине (см. Понимание гаплотипов DQ и изоформ DQ справа) [18] Однако было обнаружено, что ряд различных белков из трибы злаковых Triticeae несут мотивы, представленные HLA DQ2.5 и DQ8. У пшеницы большое количество этих белков, поскольку ее геном содержит хромосомы, полученные из двух видов козьей травы и примитивного вида пшеницы . [19] [20] Положение этих мотивов у разных видов, штаммов и изоформ может различаться из-за вставок и делеций в последовательности. Существует большое количество вариантов пшеницы и большое количество глиадинов в каждом варианте, и, таким образом, много потенциальных сайтов. Эти белки, однажды идентифицированные и секвенированные, могут быть исследованы с помощью поиска гомологии последовательностей.

DQ α 5 -β 2 -связывающая щель с дезамидированным пептидом глиадина (желтый), модифицированная из PDB : 1S9V ​[ 21]

HLA-DQ2.5

Распознавание глиадина HLA-DQ имеет решающее значение для патогенеза энтеропатии, чувствительной к глютену, оно также, по-видимому, участвует в идиопатической чувствительности к глютену (см. Понимание гаплотипов DQ и изоформ DQ справа). HLA-DQ2 в первую очередь представляет глиадины с изоформой HLA-DQ DQ2.5 (DQ α5-β2). Гомозиготы DQA1*0202:DQB1*0201 (DQ α2-β2) также, по-видимому, способны представлять патогенные пептиды глиадина, но меньший набор с более низкой аффинностью связывания.

DQ2.5 и α-глиадин

Многие из этих мотивов глиадина являются субстратами для тканевой трансглутаминазы и, следовательно, могут быть модифицированы путем дезамидирования в кишечнике для создания большего количества воспалительных пептидов. Наиболее важное распознавание, по-видимому, направлено на α-/β-глиадины. Пример повторения мотива во многих белках, α-2 глиадин (57–68) и (62–75) также обнаружен в α-4, α-9 глиадине. [22] Многие глиадины содержат «мотив α-20», который обнаружен в пшенице и других родах Triticeae . (см. также: мотивы глиадина «α-20» ). Альфа-2 секалин , клейкий белок ржи, состоит из двух аминоконцевых перекрывающихся участков Т-клеток в положениях (8–19) и (13–23). [22]

А2-глиадин

Иллюстрация 33-мера дезамидированного α2-глиадина, аминокислоты 56–88 в последовательности, показывающая перекрытие трех разновидностей эпитопа Т-клеток [17]

Хотя при целиакии можно обнаружить реакции Т-клеток на многие проламины, один конкретный глиадин, α2-глиадин, по-видимому, находится в центре внимания Т-клеток. [23] Эти реакции зависели от предшествующего лечения тканевой трансглутаминазой. Α2-глиадин отличается от других α-глиадинов, в частности, тем, что он содержит вставку из 14 аминокислот. [24] Эта конкретная вставка создает шесть участков Т-клеток, тогда как в наиболее похожих глиадинах имеется два или меньше участков. Участки принадлежат к трем группам эпитопов «α-I», «α-II» и «α-III» [25] Вставка также создает большую область α-глиадина, которая устойчива к желудочно-кишечным протеазам. Наименьший перевар трипсина и химотрипсина для этой области — 33-мер . [1] В этой конкретной области имеется три сайта тканевой трансглутаминазы, два сайта, которые лежат в пределах вставки из 14 аминокислот, область максимальной стимуляции обнаружена с более чем 80% снижением ответа на нативную, недезаминированную последовательность в этом положении. [26] Из-за плотности сайтов Т-клеток на «33mer» сродство к дезамидированному глиадину настоятельно указывает на то, что его можно лучше всего рассматривать как один сайт Т-клеток с гораздо более высоким сродством. [1] Этот сайт сам по себе может удовлетворять всем требованиям адаптивного иммунитета Т-хелперных клеток с участием HLA-DQ2.5 при некоторых формах целиакии.

DQ2.5 и γ-глиадин

Хотя гамма-глиадин не так важен для опосредованного DQ2.5 заболевания, как α-2 глиадин, существует ряд идентифицированных мотивов. Идентифицированные гамма-эпитопы — это DQ2-"γ-I", -"γ-II" (γ30), -"γ-III", -"γ-IV", -"γ-VI" и -"γ-VII" [27] [28] Некоторые из этих эпитопов распознаются у детей, у которых нет реактивности Т-клеток по отношению к α-2 глиадину. [29] На γ-5 глиадине был обнаружен фрагмент протеолитической резистентности из 26 остатков, позиции 26–51, который имеет несколько трансглутаминазных и Т-клеточных эпитопов. Этот сайт имеет пять перекрывающихся Т-клеточных сайтов DQ2-"γ-II", -"γ-III", -"γ-IV" и "γ-glia 2". [30] Компьютерный анализ 156 проламинов и глютелинов выявил гораздо больше устойчивых фрагментов; один из них, γ-глиадин, содержащий 4 эпитопа, имел длину 68 аминокислот.

DQ2 и глютелины

Глютелины Triticeae, представленные DQ2, являются некоторыми целиакиями. В пшенице низкомолекулярные глютенины часто имеют структурное сходство с проламинами схожих видов Triticeae. Были идентифицированы два мотива: K1-подобный (46–60), pGH3-подобный (41–59) и GF1 (33–51). Высокомолекулярный глютенин также был идентифицирован как потенциально токсичный белок [31]. Некоторые из HMW глютенинов усиливают ответ при обработке трансглутаминазой, что указывает на то, что сайты могут быть похожи на сайты альфа-глиадина и гамма-глиадина Т-клеток. [32]

DQ2.2 ограниченные сайты глиадина

DQ2.2 может представлять меньшее количество сайтов с более низким сродством по сравнению с DQ2.5. Некоторые из этих сайтов находятся на γ-глиадине, глиадине, наиболее похожем на проламины других родов Triticeae , глиадине, который, по-видимому, похож на предковый. Антиген-презентирующие клетки, несущие DQ2.2, могут представлять сайты альфа-глиадина, например, область альфа-II «33mer», и поэтому «33mer» может играть роль в особях, несущих DQ2.2, но связывающая способность существенно ниже. [28]

HLA-DQ8

HLA-DQ8 обуславливает восприимчивость к целиакии, но в некоторой степени схоже с DQ2.5. [33] Гомозиготы DQ8, DQ2.5/DQ8 и DQ8/DQ2.2 выше, чем ожидалось, исходя из уровней в общей популяции (см.: Понимание гаплотипов DQ и изоформ DQ). [15] HLA-DQ8, как правило, не так вовлечен в самые тяжелые осложнения и не распознает «33mer» α-2 глиадина в той же степени, что и DQ2.5. Существует меньшее количество пептидов глиадина (проламина), представленных HLA-DQ8. Было проведено несколько исследований адаптивного иммунного ответа для лиц с DQ8/DQ2−. DQ8, по-видимому, в большей степени полагается на адаптивный иммунитет к карбоксильной половине альфа-глиадинов. [34] Кроме того, он, по-видимому, реагирует с гамма-глиадином в степени, сопоставимой с DQ2.5. [35] Реакция Т-клеток на высокомолекулярный глютенин может быть более важной при целиакии, опосредованной DQ8, чем при целиакии, опосредованной DQ2.5. [31]

Распознавание антител

Распознавание глютена антителами является сложным. Прямое связывание с глютеном, например, антителами к глиадину, имеет неоднозначный патогенез при целиакии. Сшивание глиадина с тканевой трансглутаминазой приводит к образованию антител к трансглутаминазе, но это опосредовано распознаванием глиадина Т-клетками. Аллергическое распознавание глиадина тучными клетками, эозинофилами в присутствии IgE имеет заметные прямые последствия, такие как анафилаксия, вызванная физической нагрузкой .

Антитела против глиадина, подобные тем, что обнаруживаются при целиакии, связываются с α-2 глиадином (57–73). [36] Этот сайт находится в пределах реактивного Т-клеточного «33-мера», представленного DQ2.5. Было высказано предположение, что пшеница играет роль в ювенильном диабете , поскольку антитела к неклейкому семенному запасу glb-1 (глобулин) участвуют в перекрестно-реактивных аутоантигенных антителах, которые разрушают островковые клетки поджелудочной железы. [37] Антитела против глиадина были обнаружены к синапсину I [38] Антитела к омега-глиадину и субъединице глютенина HMW чаще всего обнаруживаются у людей с анафилаксией, вызванной физической нагрузкой, и аллергией Бейкера и представляют собой мощный класс аллергенов глютена. Неклейкие белки пшеницы также являются аллергенами, к ним относятся: LTP ( альбумин / глобулин ), тиоредоксин -hB и пероксидаза пшеничной муки . [39] [40] [41] [42] Было обнаружено, что особый пептид из 5 остатков, мотив Gln-Gln-Gln-Pro-Pro, является основным аллергеном пшеницы. [43]

УкрощениеПшеничникииммунохимия

Новые иммуногенные мотивы появляются в литературе почти ежемесячно, и появляются новые последовательности белков глиадина и Triticeae , содержащие эти мотивы. Ограниченный пептид HLA DQ2.5 «IIQPQQPAQ» дал приблизительно 50 совпадений идентичных последовательностей в поиске NCBI-Blast, это один из нескольких десятков известных мотивов [22] , тогда как была исследована лишь небольшая часть вариантов глютена Triticeae. По этой причине иммунохимию лучше всего обсуждать на уровне Triticeae , поскольку ясно, что особые иммунологические свойства белков, по-видимому, имеют базальное сродство к этому таксону, проявляясь в пшенице в результате ее трех различных геномов. Некоторые современные исследования утверждают, что удаление токсичности глиадинов из пшеницы является правдоподобным [44] , но, как показано выше, проблема является монументальной. Существует много белков глютена, три генома со многими генами каждый для альфа, гамма и омега глиадинов. Для каждого мотива присутствует множество геномных локусов, и существует множество мотивов, некоторые из которых до сих пор не известны.

Существуют различные штаммы Triticeae для различных промышленных применений: твердая пшеница для макаронных изделий и пищевых паст, два типа ячменя для пива, хлебная пшеница, используемая в разных регионах с разными условиями выращивания. Замена этих мотивов не является правдоподобной задачей, поскольку загрязнение 0,02% пшеницы в безглютеновой диете считается патогенным и потребует замены мотивов во всех известных региональных разновидностях — потенциально тысячи генетических модификаций. [44] Класс I и реакции антител находятся ниже распознавания класса II и имеют небольшую лечебную ценность при изменении. Врожденный ответный пептид может быть серебряной пулей, если предположить, что на белок приходится только один из них и только несколько локусов генома с белком. Нерешенные вопросы, имеющие отношение к полному пониманию иммунных реакций на глютен, следующие: Почему скорость поздней чувствительности к глютену быстро растет? Действительно ли это проблема пшеницы или что-то, что происходит с пшеницей или с теми, кто ест пшеницу (например, инфекционные заболевания являются триггером)? Некоторые люди восприимчивы генетически (раннее начало), но многие случаи с поздним началом могут иметь другие триггеры, поскольку нет ничего, что генетически разделяло бы 30–40% людей, которые могут иметь чувствительность к Triticeae, от ~1%, которые в течение жизни будут иметь некоторую степень этого заболевания.

Другой способ сделать пшеницу менее иммуногенной — вставить протеолитические сайты в более длинные мотивы (25-мерные и 33-мерные), что способствует более полному перевариванию.

Ссылки

  1. ^ abcdefgh van Heel DA, West J (июль 2006 г.). «Последние достижения в области целиакии». Gut . 55 (7): 1037–46. doi :10.1136/gut.2005.075119. PMC  1856316 . PMID  16766754.
  2. ^ ab Lammers KM, Lu R, Brownley J, et al. (Июль 2008). «Глиадин вызывает увеличение кишечной проницаемости и высвобождение зонулина путем связывания с хемокиновым рецептором CXCR3». Гастроэнтерология . 135 (1): 194–204.e3. doi :10.1053/j.gastro.2008.03.023. PMC 2653457. PMID  18485912 . 
  3. ^ Mamone G, Ferranti P, Rossi M и др. (август 2007 г.). «Идентификация пептида из альфа-глиадина, устойчивого к пищеварительным ферментам: последствия для целиакии». J. Chromatogr. B . 855 (2): 236–41. doi :10.1016/j.jchromb.2007.05.009. PMID  17544966.
  4. ^ Другие факторы (COX-2, CD25, активация МАР-киназы p38 CD3-отрицательными клетками (мононуклеарными клетками проксимальной пластинки) и CD83 на дендритных клетках)
  5. ^ Майури Л., Чаччи С., Риккарделли И., Вакка Л., Райя В., Ауриккио С., Пикард Дж., Осман М., Кваратино С., Лондей М. (2003). «Связь между врожденным ответом на глиадин и активацией патогенных Т-клеток при целиакии». Ланцет . 362 (9377): 30–37. дои : 10.1016/S0140-6736(03)13803-2. PMID  12853196. S2CID  29403502.
  6. ^ Maiuri L, Ciacci C, Vacca L, et al. (январь 2001 г.). «IL-15 управляет специфической миграцией внутриэпителиальных лимфоцитов CD94+ и TCR-gammadelta+ в органных культурах пациентов с целиакией, прошедших лечение». Am. J. Gastroenterol . 96 (1): 150–6. doi :10.1111/j.1572-0241.2001.03437.x. PMID  11197245. S2CID  13341942.
  7. ^ Лондей М., Чаччи С., Риккарделли I, Вакка Л., Кваратино С., Майури Л. (май 2005 г.). «Глиадин как стимулятор врожденных реакций при целиакии». Мол. Иммунол . 42 (8): 913–8. doi :10.1016/j.molimm.2004.12.005. ПМИД  15829281.
  8. ^ Бернардо Д., Гарроте ДЖ., Фернандес-Салазар Л., Риестра С., Арранц Э. (2007). «Действительно ли глиадин безопасен для лиц, не страдающих целиакией? Производство интерлейкина 15 в культуре биопсии лиц, не страдающих целиакией, которым вводили пептиды глиадина». Gut . 56 (6): 889–90. doi :10.1136/gut.2006.118265. PMC 1954879 . PMID  17519496. 
  9. ^ Thomas KE, Sapone A, Fasano A , Vogel SN (февраль 2006 г.). «Стимуляция глиадином экспрессии воспалительного гена мышиных макрофагов и кишечной проницаемости зависит от MyD88: роль врожденного иммунного ответа при целиакии». J. Immunol . 176 (4): 2512–21. doi : 10.4049/jimmunol.176.4.2512 . PMID  16456012.
  10. ^ Sapone A, de Magistris L, Pietzak M и др. (май 2006 г.). «Повышение уровня зоналина связано с повышенной проницаемостью кишечника у пациентов с диабетом 1 типа и их родственников». Диабет . 55 (5): 1443–9. doi : 10.2337/db05-1593 . PMID  16644703.
  11. ^ Bodinier M, Legoux MA, Pineau F, et al. (Май 2007). «Возможности кишечной транслокации аллергенов пшеницы с использованием клеточной линии Caco-2». J. Agric. Food Chem . 55 (11): 4576–83. doi :10.1021/jf070187e. PMID  17477542.
  12. ^ Палосуо К, Варйонен Э, Нурккала Дж и др. (июнь 2003 г.). «Трансглутаминазное перекрестное связывание пептической фракции омега-5 глиадина усиливает реактивность IgE при анафилаксии, вызванной пшеницей и физической нагрузкой». J. Allergy Clin. Immunol . 111 (6): 1386–92. doi :10.1067/mai.2003.1498. PMID  12789243.
  13. ^ Джанфрани С., Тронконе Р., Муджионе П., Косентини Е., Де Паскаль М., Фаруоло С., Сенгер С., Терраццано Г., Саутвуд С., Ауриккио С., Сетте А (2003). «Ассоциация целиакии с ответами CD8 + Т-клеток: идентификация нового HLA-A2-рестриктированного эпитопа, полученного из глиадина». Дж Иммунол . 170 (5): 2719–26. дои : 10.4049/jimmunol.170.5.2719 . ПМИД  12594302.
  14. ^ van Belzen MJ, Koeleman BP, Crusius JB и др. (май 2004 г.). «Определение вклада региона HLA в цис-DQ2-положительных пациентов с целиакией». Genes Immun . 5 (3): 215–20. doi : 10.1038/sj.gene.6364061 . PMID  15014431.
  15. ^ ab Karell K, Louka AS, Moodie SJ, et al. (апрель 2003 г.). «Типы HLA у пациентов с целиакией, не несущих гетеродимер DQA1*05-DQB1*02 (DQ2): результаты Европейского генетического кластера по целиакии». Hum. Immunol . 64 (4): 469–77. doi :10.1016/S0198-8859(03)00027-2. PMID  12651074.
  16. ^ van de Wal Y, Kooy YM, Drijfhout JW, Amons R, Koning F (1996). «Характеристики связывания пептидов молекулы DQ(alpha1*0501, beta1*0201), связанной с целиакией». Иммуногенетика . 44 (4): 246–53. doi :10.1007/BF02602553. PMID  8753854. S2CID  6103676.
  17. ^ ab Qiao SW, Bergseng E, Molberg O, Xia J, Fleckenstein B, Khosla C, Sollid LM (2004). «Презентация антигена Т-клеткам, полученным из целиакальных поражений, 33-мерного глиадинового пептида, естественным образом образованного в результате желудочно-кишечного пищеварения». J. Immunol . 173 (3): 1756–1762. doi : 10.4049/jimmunol.173.3.1757 . PMID  15265905.
  18. ^ McLachlan A, Cullis PG, Cornell HJ (октябрь 2002 г.). «Использование расширенных аминокислотных мотивов для фокусировки на токсичных пептидах при целиакии». J. Biochem. Mol. Biol. Biophys . 6 (5): 319–24. doi :10.1080/1025814021000003238. PMID  12385967.
  19. ^ Heun M, Schäfer-Pregl R, Klawan D, Castagna R, Accerbi M, Borghi B, Salamini F (1997). «Место одомашнивания пшеницы однозернянки, идентифицированное с помощью ДНК-фингерпринтинга». Science . 278 (5341): 1312–1314. Bibcode :1997Sci...278.1312H. doi :10.1126/science.278.5341.1312.
  20. ^ Dvorak J, Akhunov ED, Akhunov AR, Deal KR, Luo MC (2006). «Молекулярная характеристика диагностического ДНК-маркера для одомашненной тетраплоидной пшеницы предоставляет доказательства потока генов от дикой тетраплоидной пшеницы к гексаплоидной пшенице». Mol Biol Evol . 23 (7): 1386–1396. doi : 10.1093/molbev/msl004 . PMID  16675504.
  21. ^ Kim C, Quarsten H, Bergseng E, Khosla C, Sollid L (2004). «Структурная основа для HLA-DQ2-опосредованной презентации глютеновых эпитопов при целиакии». Proc Natl Acad Sci USA . 101 (12): 4175–9. Bibcode : 2004PNAS..101.4175K. doi : 10.1073/pnas.0306885101 . PMC 384714. PMID  15020763 . 
  22. ^ abc Вейдер Л., Степняк Д., Бунник Э., Кой Ю., де Хаан В., Дрейфхаут Дж., Ван Вилен П., Конинг Ф. (2003). «Характеристика токсичности зерновых для пациентов с целиакией на основе гомологии белков в зернах». Гастроэнтерология . 125 (4): 1105–13. дои : 10.1016/S0016-5085(03)01204-6 . PMID  14517794. S2CID  22094734.
  23. ^ Arentz-Hansen H, Körner R, Molberg O и др. (февраль 2000 г.). «Реакция Т-клеток кишечника на альфа-глиадин при целиакии у взрослых сосредоточена на одном дезамидированном глутамине, на который воздействует тканевая трансглутаминаза». J. Exp. Med . 191 (4): 603–12. doi :10.1084/jem.191.4.603. PMC 2195837. PMID 10684852  . 
  24. ^ Последовательность вставки PQPQLPYPQPQLPY Arentz-Hansen H, Körner R, Molberg O; et al. (февраль 2000 г.). «Реакция кишечных Т-клеток на альфа-глиадин при целиакии у взрослых сосредоточена на одном дезамидированном глутамине, нацеленном на тканевую трансглутаминазу». J. Exp. Med . 191 (4): 603–12. doi :10.1084/jem.191.4.603. PMC 2195837. PMID  10684852 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  25. ^ 1 сайт "α-I", 3 сайта "α-II" и 2 сайта "α-III", Qiao SW, Bergseng E, Molberg Ø; и др. (август 2004 г.). "Презентация антигена Т-клеткам, полученным из пораженных участков целиакии, 33-мерного глиадинового пептида, естественным образом образованного в результате желудочно-кишечного пищеварения". J. Immunol . 173 (3): 1757–62. doi : 10.4049/jimmunol.173.3.1757 . PMID  15265905.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  26. ^ Anderson RP, van Heel DA, Tye-Din JA, Jewell DP, Hill AV (апрель 2006 г.). «Антагонисты и нетоксичные варианты доминирующего эпитопа Т-клеток глиадина пшеницы при целиакии». Gut . 55 (4): 485–91. doi :10.1136/gut.2005.064550. PMC 1856168 . PMID  16299041. 
  27. ^ lim"γ-II" = IQPEQPAQL, lim"γ-III" = EQPEQPYPE, lim"γ-IV" = SQEFPQPEQ, "γ-VI" = PEQPFPEQPEQ и lim"γ-VII" = PQPQQQFPQ получены из Qiao SW, Bergseng E, Molberg O, Jung G, Fleckenstein B, Sollid LM (июль 2005 г.). "Уточнение правил связывания эпитопа Т-клеток глиадина с молекулой DQ2, ассоциированной с заболеванием, при целиакии: важность интервала между пролинами и дезамидирования глутамина". J. Immunol . 175 (1): 254–61. doi : 10.4049/jimmunol.175.1.254 . PMID  15972656.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  28. ^ ab Qiao SW, Bergseng E, Molberg O, Jung G, Fleckenstein B, Sollid LM (июль 2005 г.). «Уточнение правил связывания эпитопа Т-клеток глиадина с молекулой DQ2, ассоциированной с заболеванием, при целиакии: важность расстояния между пролинами и дезамидирования глутамина». J. Immunol . 175 (1): 254–61. doi : 10.4049/jimmunol.175.1.254 . PMID  15972656.
  29. ^ Вейдер В., Кой Ю., Ван Вилен П. и др. (июнь 2002 г.). «Реакция глютена у детей с целиакией направлена ​​на множественные пептиды глиадина и глютенина». Гастроэнтерология . 122 (7): 1729–37. дои : 10.1053/gast.2002.33606 . ПМИД  12055577.
  30. ^ Шань Л., Цяо С.В., Аренц-Хансен Х. и др. (2005). «Идентификация и анализ многовалентных протеолитически устойчивых пептидов из глютена: последствия для целиакии». J. Proteome Res . 4 (5): 1732–41. doi :10.1021/pr050173t. PMC 1343496. PMID  16212427 . 
  31. ^ ab Dewar D, Amato M, Ellis H, Pollock E, Gonzalez-Cinca N, Wieser H, Ciclitira P (2006). «Токсичность высокомолекулярных субъединиц глютенина пшеницы для пациентов с целиакией». Eur J Gastroenterol Hepatol . 18 (5): 483–91. doi :10.1097/00042737-200605000-00005. PMID  16607142. S2CID  13405457.
  32. ^ Molberg Ø, Solheim Flaete N, Jensen T и др. (август 2003 г.). «Реакции Т-клеток кишечника на высокомолекулярные глютенины при целиакии». Гастроэнтерология . 125 (2): 337–44. doi :10.1016/S0016-5085(03)00890-4. PMID  12891534.
  33. ^ HLA-DQ8 обычно относится к DQ8.1, DQA1*0301:DQB1*0302, но DQA1*0301 и DQA1*0303 могут производить одну и ту же функциональную изоформу, редко DQA1*0503 находится в гаплотипе DQ8, он не имеет известной связи с заболеванием
  34. ^ позиции (~230–240) и (>241-<255) альфа-глиадина AJ133612
  35. ^ Для γ-глиадинов, γ-M369999 глиадина, реакция происходит в нескольких местах (позиция: (~16–24), (>41-<60), (~79-90), (~94-102), (>101-<120))
  36. ^ Bateman EA, Ferry BL, Hall A, Misbah SA, Anderson R, Kelleher P (2004). «Антитела IgA пациентов с целиакией распознают доминирующий эпитоп Т-клеток A-глиадина». Gut . 53 (9): 1274–1278. doi :10.1136/gut.2003.032755. PMC 1774203 . PMID  15306584. 
  37. ^ MacFarlane AJ, Burghardt KM, Kelly J, Simell T, Simell O, Altosaar I, Scott FW (2003). «Белок пшеницы (Triticum aestivum), связанный с диабетом 1 типа. Клон кДНК глобулина запаса пшеницы, Glb1, связанный с повреждением островков». J Biol Chem . 278 (1): 54–63. doi : 10.1074/jbc.M210636200 . PMID  12409286.
  38. ^ Alaedini A, Okamoto H, Briani C и др. (2007). «Иммунная перекрестная реактивность при целиакии: антитела к глиадину связываются с нейрональным синапсином I». J. Immunol . 178 (10): 6590–5. doi : 10.4049/jimmunol.178.10.6590 . PMID  17475890.
  39. ^ Pastorello EA, Farioli L, Conti A, et al. (2007). «Пищевая аллергия, опосредованная IgE пшеницы у европейских пациентов: ингибиторы альфа-амилазы, белки-переносчики липидов и низкомолекулярные глютенины. Аллергенные молекулы, распознаваемые двойным слепым плацебо-контролируемым пищевым испытанием». Международный архив аллергии и иммунологии . 144 (1): 10–22. doi :10.1159/000102609. PMID  17496422. S2CID  202644198.
  40. ^ Gómez L, Martín E, Hernández D, et al. (1990). «Члены семейства ингибиторов альфа-амилазы из эндосперма пшеницы являются основными аллергенами, связанными с астмой пекарей». FEBS Lett . 261 (1): 85–8. doi : 10.1016/0014-5793(90)80642-V . PMID  2307238.
  41. ^ Weichel M, Glaser AG, Ballmer-Weber BK, Schmid-Grendelmeier P, Crameri R (2006). «Тиоредоксины пшеницы и кукурузы: новое семейство аллергенов злаков с перекрестной реакцией, связанное с астмой пекарей». J. Allergy Clin. Immunol . 117 (3): 676–81. doi : 10.1016/j.jaci.2005.11.040 . PMID  16522470.
  42. ^ Санчес-Монге Р., Гарсия-Касадо Г., Лопес-Отин С., Арментия А., Сальседо Г. (1997). «Пероксидаза пшеничной муки — известный аллерген, связанный с астмой пекарей». Clin. Exp. Allergy . 27 (10): 1130–7. doi :10.1111/j.1365-2222.1997.tb01149.x. PMID  9383252. S2CID  24988439.
  43. ^ Танабэ С., Араи С., Янагихара И., Мита Х., Такахаши К., Ватанабэ М. (1996). «Основной аллерген пшеницы имеет мотив Gln-Gln-Gln-Pro-Pro, идентифицированный как эпитоп связывания IgE». Biochem. Biophys. Res. Commun . 219 (2): 290–3. doi :10.1006/bbrc.1996.0225. PMID  8604979.
  44. ^ ab Benahmed M, Mention J, Matysiak-Budnik T, Cerf-Bensussan N (2003). «Целиакия: будущее без безглютеновой диеты??». Гастроэнтерология . 125 (4): 1264–7. doi : 10.1016/j.gastro.2003.07.002 . PMID  14517809.