Внутренне светочувствительные ганглиозные клетки сетчатки ( ipRGC ), также называемые светочувствительными ганглиозными клетками сетчатки ( pRGC ), или меланопсин-содержащие ганглиозные клетки сетчатки ( mRGC ), представляют собой тип нейронов в сетчатке глаза млекопитающих . О наличии дополнительного фоторецептора впервые заподозрили в 1927 году, когда мыши, у которых отсутствовали палочки и колбочки, все еще реагировали на изменение уровня освещенности сужением зрачков ; [1] это позволило предположить, что палочки и колбочки — не единственные светочувствительные ткани. [2] Однако было неясно, возникает ли эта светочувствительность из-за дополнительного фоторецептора сетчатки или из-за чего-то еще в организме. Недавние исследования показали, что эти ганглиозные клетки сетчатки , в отличие от других ганглиозных клеток сетчатки, по своей природе светочувствительны из-за присутствия меланопсина , светочувствительного белка. Следовательно, они составляют третий класс фоторецепторов, помимо палочек и колбочек . [3]
По сравнению с палочками и колбочками ipRGC реагируют более вяло и сигнализируют о наличии света в течение длительного времени. [5] Они представляют собой очень небольшую подгруппу (~ 1%) ганглиозных клеток сетчатки. [6] Их функциональные роли не являются образообразующими и фундаментально отличаются от ролей образного зрения; они обеспечивают стабильное представление интенсивности окружающего света. У них есть как минимум три основные функции:
Фоторецепторные ганглиозные клетки были выделены у людей, где, как было показано, помимо регуляции циркадного ритма, они опосредуют определенную степень распознавания света у субъектов без палочек и колбочек, страдающих нарушениями фоторецепторов палочек и колбочек. [9] Работа Фархана Х. Заиди и его коллег показала, что фоторецепторные ганглиозные клетки могут выполнять у людей некоторую зрительную функцию.
Фотопигмент фоторецепторных ганглиозных клеток, меланопсин, возбуждается светом преимущественно в синей части видимого спектра (пики поглощения при ~480 нанометрах [10] ). Механизм фототрансдукции в этих клетках до конца не изучен, но, по-видимому, он напоминает таковой в рабдомерных фоторецепторах беспозвоночных. Помимо прямой реакции на свет, эти клетки могут получать возбуждающее и тормозящее влияние от палочек и колбочек посредством синаптических связей в сетчатке.
Аксоны этих ганглиев иннервируют области мозга, связанные с распознаванием объектов, включая верхний холмик и дорсально- латеральное коленчатое ядро . [8]
Эти фоторецепторные клетки проецируются как по всей сетчатке, так и в мозг. Они содержат фотопигмент меланопсин в различных количествах вдоль клеточной мембраны, в том числе на аксонах до диска зрительного нерва, соме и дендритах клетки. [3] ipRGC содержат мембранные рецепторы нейротрансмиттеров глутамата, глицина и ГАМК . [11] Фоточувствительные ганглиозные клетки реагируют на свет деполяризацией, тем самым увеличивая скорость, с которой они запускают нервные импульсы, что противоположно скорости других фоторецепторных клеток, которые гиперполяризуются в ответ на свет. [12]
Результаты исследований на мышах позволяют предположить, что аксоны ipRGCs немиелинизированы . [3]
В отличие от других пигментов фоторецепторов, меланопсин обладает способностью действовать как возбудимый фотопигмент и как фотоизомераза. В отличие от зрительных опсинов в палочках и колбочках , которые используют стандартные зрительные циклы для перезарядки полностью транс- ретиналя обратно в светочувствительный 11-цис -ретиналь , меланопсин способен изомеризовать весь транс- ретиналь в 11-цис-ретиналь. сама сетчатка при стимуляции другим фотоном. [11] Таким образом, ipRGC не полагается на клетки Мюллера и/или клетки пигментного эпителия сетчатки для этого преобразования.
Две изоформы меланопсина различаются по своей спектральной чувствительности: изоформа 11-цис -ретиналя более чувствительна к более коротким длинам волн света, тогда как полностью транс- изоформа более чувствительна к более длинным длинам волн света. [13]
ipRGC являются как пре-, так и постсинаптическими по отношению к дофаминергическим амакриновым клеткам (DA-клеткам) через реципрокные синапсы, при этом ipRGC посылают возбуждающие сигналы клеткам DA, а клетки DA посылают тормозящие сигналы ipRGC. Эти ингибирующие сигналы передаются через ГАМК , которая высвобождается из клеток DA вместе с дофамином . Дофамин участвует в процессе адаптации к свету, регулируя транскрипцию меланопсина в ipRGC и тем самым повышая чувствительность фоторецепторов. [3] Параллельно с ингибированием амакриновых клеток DA, амакриновые клетки, высвобождающие соматостатин, которые сами ингибируются амакриновыми клетками DA, ингибируют ipRGC. [14] Другие синаптические входы в дендриты ipRGC включают биполярные клетки колбочек и биполярные клетки палочек. [11]
Одной из постсинаптических мишеней ipRGC является супрахиазматическое ядро (SCN) гипоталамуса, которое служит циркадными часами в организме. ipRGC высвобождают как белок, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), так и глутамат в SCN через моносинаптическую связь, называемую ретиногипоталамическим трактом (RHT). [15] Глутамат оказывает возбуждающее действие на нейроны SCN, а PACAP, по-видимому, усиливает эффекты глутамата в гипоталамусе. [16]
Другие постсинаптические мишени ipRGC включают: межлопаточный листок (IGL), скопление нейронов, расположенных в таламусе, которые играют роль в циркадном смещении; оливковое претектальное ядро (OPN), скопление нейронов в среднем мозге, которое контролирует зрачковый световой рефлекс; вентролатеральное преоптическое ядро (ВЛПО), расположенное в гипоталамусе и являющееся центром управления сном; а также [ прояснить ] миндалевидное тело. [3]
Используя мышей с нокаутом различных фоторецепторов, исследователи определили роль ipRGC как в временной, так и в постоянной передаче сигналов зрачкового светового рефлекса (PLR). [17] Временная PLR возникает при слабой и умеренной интенсивности света и является результатом фототрансдукции, происходящей в палочковидных клетках , которые обеспечивают синаптический вход на ipRGC, которые, в свою очередь, передают информацию в оливковое претектальное ядро в среднем мозге . [18] Нейромедиатором, участвующим в передаче информации в средний мозг от ipRGC во время временного PLR, является глутамат . При более яркой интенсивности света происходит устойчивая PLR, которая включает как фототрансдукцию палочки, обеспечивающей вход в ipRGC, так и фототрансдукцию самих ipRGC через меланопсин. Исследователи предположили, что роль меланопсина в устойчивом PLR обусловлена отсутствием у него адаптации к световым раздражителям в отличие от палочек, которые демонстрируют адаптацию. Устойчивый PLR поддерживается пульсирующим высвобождением PACAP из ipRGC. [17]
Эксперименты с людьми без стержней и шишек позволили изучить еще одну возможную роль рецептора. В 2007 году была обнаружена новая роль фоторецепторных ганглиозных клеток. Заиди и его коллеги показали, что у людей фоторецепторы ганглиозных клеток сетчатки способствуют сознательному зрению, а также функциям, не связанным с формированием изображения, таким как циркадные ритмы, поведение и зрачковые реакции. [9] Поскольку эти клетки реагируют в основном на синий свет, было высказано предположение, что они играют роль в мезопическом зрении [ нужна ссылка ] и что старая теория чисто дуплексной сетчатки со палочковидным (темновым) и колбочковым (светлым) световым зрением был упрощенным. Таким образом, работа Заиди и его коллег с людьми без стержней и конусов также открыла дверь в формирующую изображение (визуальную) роль фоторецептора ганглиозных клеток.
Было сделано открытие, что существуют параллельные пути зрения: один классический, основанный на палочках и колбочках, исходящий из внешней сетчатки, другой - рудиментарный детектор визуальной яркости, исходящий из внутренней сетчатки. Последнее, кажется, активируется светом раньше первого. [9] Классические фоторецепторы также участвуют в новой системе фоторецепторов, и постоянство цвета может играть важную роль, как предположил Фостер .
Авторы модели человека без стержней и конусов предположили, что этот рецептор может сыграть важную роль в понимании многих заболеваний, включая основные причины слепоты во всем мире, такие как глаукома , заболевание, поражающее ганглиозные клетки.
Доказано, что у других млекопитающих светочувствительные ганглии играют реальную роль в сознательном зрении. Тесты, проведенные Дженнифер Экер и др. обнаружили, что крысы, у которых не было палочек и колбочек, могли научиться плыть к последовательностям вертикальных полос, а не к одинаково люминесцентному серому экрану. [8]
Большинство работ предполагает, что пиковая спектральная чувствительность рецептора находится между 460 и 484 нм. Локли и др. в 2003 году [19] показали, что свет с длиной волны 460 нм (синий) подавляет мелатонин в два раза сильнее, чем свет с длиной волны 555 нм (зеленый), пиковая чувствительность фотопической зрительной системы. В работе Заиди, Локли и соавторов с использованием человека без стержней и конусов было обнаружено, что очень интенсивный стимул длиной 481 нм привел к некоторому сознательному восприятию света, а это означает, что было реализовано некоторое элементарное видение. [9]
В 1923 году Клайд Э. Килер заметил, что зрачки глаз слепых мышей, которых он случайно вывел, все еще реагировали на свет. [2] Способность мышей без стержней и колбочек сохранять зрачковый световой рефлекс наводила на мысль о наличии дополнительных фоторецепторных клеток. [11]
В 1980-х годах исследования на крысах с дефицитом палочек и колбочек показали регуляцию дофамина в сетчатке, известного нейромодулятора, отвечающего за световую адаптацию и фотоувлечение. [3]
Исследования продолжились в 1991 году, когда Рассел Г. Фостер и его коллеги, в том числе Игнасио Провенсио , показали, что палочки и колбочки не нужны ни для фотосинхронизации, зрительного привода циркадного ритма , ни для регуляции секреции мелатонина шишковидной железой через палочки. - и мыши с выбитыми конусами. [20] [11] Более поздняя работа Провенсио и его коллег показала, что этот фотоответ опосредован фотопигментом меланопсином , присутствующим в слое ганглиозных клеток сетчатки. [21]
Фоторецепторы были идентифицированы в 2002 году Самером Хаттаром , Дэвидом Берсоном и коллегами, где было показано, что они представляют собой ганглиозные клетки, экспрессирующие меланопсин, которые обладают внутренней реакцией на свет и проецируются на ряд областей мозга, участвующих в зрении, не формирующем изображения. [22] [23]
В 2005 году Панда, Мелян, Цю и коллеги продемонстрировали, что фотопигмент меланопсин является пигментом фототрансдукции в ганглиозных клетках. [24] [25] Деннис Дейси и его коллеги показали на обезьянах Старого Света, что гигантские ганглиозные клетки, экспрессирующие меланопсин, проецируются в латеральное коленчатое ядро (LGN). [26] [6] Ранее были показаны только проекции на средний мозг (претектальное ядро) и гипоталамус ( супрахиазматические ядра , SCN). Однако визуальная роль рецептора до сих пор не подозревалась и не была доказана.
Были предприняты попытки выследить рецептор у людей, но люди поставили перед собой особые задачи и потребовали новую модель. В отличие от других животных, исследователи не могли с этической точки зрения вызвать потерю палочек и колбочек ни генетически, ни с помощью химических веществ, чтобы напрямую изучать ганглиозные клетки. В течение многих лет о рецепторе у человека можно было сделать только выводы, хотя иногда они были уместны.
В 2007 году Заиди и его коллеги опубликовали свою работу о людях без стержней и шишек, показавшую, что эти люди сохраняют нормальную реакцию на невизуальные эффекты света. [9] [27] Непалочковидный и неконусный фоторецептор у людей оказался ганглиозной клеткой во внутренней сетчатке, как было показано ранее на моделях без палочек и колбочек у некоторых других млекопитающих. Работа проводилась на пациентах с редкими заболеваниями, которые уничтожили функцию классических фоторецепторов палочек и колбочек, но сохранили функцию ганглиозных клеток. [9] [27] Несмотря на отсутствие палочек или колбочек, у пациентов продолжали проявляться циркадные фотоэнцефалиты, циркадные поведенческие модели, подавление мелатонина и реакции зрачков с пиковой спектральной чувствительностью к окружающему и экспериментальному свету, которая соответствует фотопигменту меланопсин. Их мозг также мог ассоциировать зрение со светом этой частоты. Клиницисты и ученые сейчас пытаются понять роль нового рецептора в развитии заболеваний человека и слепоты. [ нужна цитация ] По своей природе светочувствительные RGCs также участвуют в обострении головной боли под действием света во время приступов мигрени. [28]