Гаплотип ( гаплоидный генотип ) — это группа аллелей в организме , которые вместе унаследованы от одного родителя. [1] [2]
Многие организмы содержат генетический материал ( ДНК ), который унаследован от двух родителей. Обычно ДНК этих организмов организована в два набора попарно одинаковых хромосом . Потомство получает по одной хромосоме в каждой паре от каждого родителя. Набор пар хромосом называется диплоидным , а набор только половины каждой пары — гаплоидным. Гаплоидный генотип (гаплотип) — это генотип, в котором учитываются отдельные хромосомы, а не пары хромосом. Это могут быть все хромосомы одного из родителей или минорная часть хромосомы, например последовательность из 9000 пар оснований или небольшой набор аллелей.
Определенные смежные части хромосомы, скорее всего, будут наследоваться вместе и не будут расщепляться в результате хромосомного скрещивания – явления, называемого генетической связью . [3] [4] В результате выявление этих статистических ассоциаций и нескольких аллелей конкретной последовательности гаплотипа может облегчить идентификацию всех других подобных полиморфных участков, находящихся поблизости на хромосоме ( вменение ). [5] Такая информация имеет решающее значение для изучения генетики распространенных заболеваний ; которые на самом деле были исследованы на людях в рамках Международного проекта HapMap . [6] [7]
Другие части генома почти всегда гаплоидны и не подвергаются кроссинговеру: например, митохондриальная ДНК человека передается по материнской линии, а Y-хромосома передается по отцовской линии. В этих случаях всю последовательность можно сгруппировать в простое эволюционное дерево, каждая ветвь которого основана на уникальной мутации полиморфизма (часто, но не всегда, однонуклеотидного полиморфизма (SNP)). Каждая клада в ветви, содержащая гаплотипы с одним общим предком, называется гаплогруппой . [8] [9] [10]
Генотип организма не может однозначно определять его гаплотип. Например, рассмотрим диплоидный организм и два биаллельных локуса (таких как SNP ) на одной хромосоме. Предположим , что первый локус имеет аллели A или T , а второй локус G или C. Таким образом, оба локуса имеют три возможных генотипа : ( AA , AT и TT ) и ( GG , GC и CC ) соответственно. Для данного человека существует девять возможных конфигураций (гаплотипов) в этих двух локусах (показано на квадрате Пеннета ниже). Для людей, гомозиготных по одному или обоим локусам, гаплотипы однозначны - это означает, что нет никакой дифференциации гаплотипа T1T2 от гаплотипа T2T1; где T1 и T2 помечены, чтобы показать, что это один и тот же локус, но помечены как таковые, чтобы показать, что не имеет значения, в каком порядке вы их рассматриваете, конечным результатом являются два T-локуса. Для особей, гетерозиготных по обоим локусам, гаметическая фаза неоднозначна - в этих случаях наблюдатель не знает, какой гаплотип у индивидуума, например, ТА против АТ .
Единственный однозначный метод разрешения фазовой неоднозначности — это секвенирование . Однако можно оценить вероятность определенного гаплотипа, когда фаза неоднозначна, используя выборку людей.
Учитывая генотипы ряда людей, гаплотипы можно определить с помощью методов разрешения гаплотипов или методов фазирования гаплотипов . Эти методы работают, применяя наблюдение о том, что определенные гаплотипы распространены в определенных геномных регионах. Следовательно, учитывая набор возможных разрешений гаплотипов, эти методы выбирают те, которые в целом используют меньшее количество различных гаплотипов. Специфика этих методов различается: некоторые основаны на комбинаторных подходах (например, экономия ), тогда как другие используют функции правдоподобия, основанные на различных моделях и предположениях, таких как принцип Харди-Вайнберга , модель теории слияния или идеальная филогения. Параметры в этих моделях затем оцениваются с использованием таких алгоритмов, как алгоритм максимизации ожидания (EM), цепь Маркова Монте-Карло (MCMC) или скрытые модели Маркова (HMM).
Микрофлюидное гаплотипирование всего генома — это метод физического отделения отдельных хромосом от метафазной клетки с последующим прямым разрешением гаплотипа для каждой аллели.
В отличие от других хромосом, Y-хромосомы обычно не встречаются парами. Каждый человек мужского пола (за исключением людей с синдромом XYY ) имеет только одну копию этой хромосомы. Это означает, что не существует никакого случайного изменения того, какая копия унаследована, а также (для большей части хромосомы) нет никакого перетасовки между копиями в результате рекомбинации ; таким образом, в отличие от аутосомных гаплотипов, фактически не происходит какой-либо рандомизации гаплотипа Y-хромосомы между поколениями. Мужчина-человек должен иметь ту же Y-хромосому, что и его отец, плюс-минус несколько мутаций; таким образом, Y-хромосомы имеют тенденцию передаваться в основном неповрежденными от отца к сыну с небольшим, но накапливающимся количеством мутаций, которые могут служить для дифференциации мужских линий. В частности, Y-ДНК, представленная в виде пронумерованных результатов генеалогического ДНК-теста Y-ДНК, должна совпадать, за исключением мутаций.
Полиморфизмы уникальных событий (UEP), такие как SNP, представляют собой гаплогруппы . STR представляют собой гаплотипы. Результаты, которые включают полный гаплотип Y-ДНК из теста ДНК Y-хромосомы, можно разделить на две части: результаты для UEP, иногда условно называемые результатами SNP, поскольку большинство UEP представляют собой однонуклеотидные полиморфизмы , и результаты для микросателлитных коротких тандемов. повторяющиеся последовательности ( Y-STR ).
Результаты UEP представляют собой наследование событий, которые, как полагают, произошли только один раз за всю историю человечества. Их можно использовать для выявления гаплогруппы Y-ДНК человека , его места в «генеалогическом древе» всего человечества. Различные гаплогруппы Y-ДНК идентифицируют генетические популяции, которые часто четко связаны с определенными географическими регионами; их появление в более поздних популяциях, расположенных в разных регионах, представляет собой миграцию десятков тысяч лет назад прямых предков нынешних особей по отцовской линии .
Генетические результаты также включают гаплотип Y-STR — набор результатов протестированных маркеров Y-STR.
В отличие от UEP, Y-STR мутируют гораздо легче, что позволяет использовать их для различения недавней генеалогии. Но это также означает, что вместо того, чтобы популяция потомков генетического события имела один и тот же результат, гаплотипы Y-STR, скорее всего, разошлись, образовав кластер более или менее схожих результатов. Как правило, этот кластер будет иметь определенный наиболее вероятный центр, модальный гаплотип (предположительно аналогичный гаплотипу исходного события основания), а также разнообразие гаплотипов — степень его распространения. Чем дальше в прошлом произошло определяющее событие и чем раньше произошел последующий рост населения, тем больше будет разнообразие гаплотипов для определенного числа потомков. Однако если разнообразие гаплотипов меньше для определенного числа потомков, это может указывать на более недавнего общего предка или недавнее расширение популяции.
Важно отметить, что, в отличие от UEP, два человека со схожим гаплотипом Y-STR не обязательно могут иметь схожее происхождение. События Y-STR не уникальны. Вместо этого кластеры результатов гаплотипа Y-STR, унаследованные от разных событий и разных историй, имеют тенденцию перекрываться.
В большинстве случаев прошло много времени с момента определяющих событий гаплогрупп, поэтому обычно кластер результатов гаплотипов Y-STR, связанных с потомками этого события, становится довольно широким. Эти результаты будут иметь тенденцию значительно перекрывать (столь же широкие) кластеры гаплотипов Y-STR, связанные с другими гаплогруппами. Это лишает исследователей возможности с абсолютной уверенностью предсказать, на какую гаплогруппу Y-ДНК будет указывать гаплотип Y-STR. Если UEP не проверяются, Y-STR можно использовать только для прогнозирования вероятностей происхождения гаплогрупп, но не для уверенности.
Аналогичный сценарий существует при попытке оценить, указывают ли общие фамилии на общее генетическое происхождение. Кластер сходных гаплотипов Y-STR может указывать на общего общего предка с идентифицируемым модальным гаплотипом, но только если кластер достаточно отличается от того, что могло произойти случайно от разных людей, которые исторически независимо приняли одно и то же имя. Например, многие имена были заимствованы из распространенных занятий или были связаны с проживанием в определенных местах. Для установления генетической генеалогии необходимо более обширное типирование гаплотипов. Коммерческие компании, занимающиеся ДНК-тестированием, теперь предлагают своим клиентам тестирование более многочисленных наборов маркеров, чтобы улучшить определение их генетического происхождения. Количество протестированных наборов маркеров увеличилось с 12 в первые годы до 111 в последнее время.
Установить правдоподобное родство между разными фамилиями, полученными из базы данных, значительно сложнее. Исследователь должен установить, что самый близкий член рассматриваемой популяции, выбранный намеренно из популяции по этой причине, вряд ли случайно совпадет. Это больше, чем просто установление того, что случайно выбранный член популяции вряд ли случайно встретит такое близкое совпадение. Из-за сложности установление родства между разными фамилиями, как в таком сценарии, вероятно, будет невозможным, за исключением особых случаев, когда имеется конкретная информация, резко ограничивающая размер группы рассматриваемых кандидатов.
Разнообразие гаплотипов — это мера уникальности конкретного гаплотипа в данной популяции. Разнообразие гаплотипов (H) рассчитывается как: [11]
