stringtranslate.com

Гемцитабин

Гемцитабин , продаваемый под торговой маркой Gemzar , среди прочего, [1] является химиотерапевтическим препаратом, используемым для лечения рака . [2] Он используется для лечения рака яичек , [3] рака молочной железы , рака яичников , немелкоклеточного рака легких , рака поджелудочной железы и рака мочевого пузыря . [2] [4] Он вводится путем внутривенной инфузии . [2] Он действует против роста опухолей и подавляет репликацию ортогепевируса А , возбудителя гепатита Е , посредством повышения регуляции интерфероновой сигнализации. [5]

Распространенные побочные эффекты включают подавление костного мозга , проблемы с печенью и почками, тошноту , лихорадку , сыпь , одышку , язвы во рту, диарею , невропатию и выпадение волос . [2] Использование во время беременности , скорее всего, приведет к повреждению плода . [ 2] Гемцитабин относится к семейству аналогов нуклеозидов . [2] Он работает, блокируя создание новой ДНК , что приводит к гибели клеток. [2]

Гемцитабин был запатентован в 1983 году и одобрен для медицинского применения в 1995 году. [6] Дженерики были представлены в Европе в 2009 году, а в США — в 2010 году. [7] [8] Он включен в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ . [9]

Медицинское применение

Гемцитабин лечит различные карциномы . Он используется в качестве терапии первой линии отдельно при раке поджелудочной железы и в сочетании с цисплатином при прогрессирующем или метастатическом раке мочевого пузыря и прогрессирующем или метастатическом немелкоклеточном раке легких . Он используется в качестве терапии второй линии в сочетании с карбоплатином при раке яичников и в сочетании с паклитакселом при раке молочной железы , который является метастатическим или не может быть удален хирургическим путем. [10] [11] [12]

Его используют не по назначению для лечения холангиокарциномы [13] и других видов рака желчных путей . [14]

Противопоказания и взаимодействия

Прием гемцитабина также может повлиять на фертильность у мужчин и женщин, половую жизнь и менструацию. Женщины, принимающие гемцитабин, не должны беременеть, а беременные и кормящие женщины не должны принимать его. [15]

По состоянию на 2014 год лекарственные взаимодействия не изучались. [11] [10]

Побочные эффекты

Гемцитабин — это химиотерапевтический препарат, который действует, убивая любые делящиеся клетки. [10] Раковые клетки делятся быстро, поэтому гемцитабин воздействует на них с большей скоростью, но многие важные клетки также быстро делятся, включая клетки кожи, кожи головы, слизистой оболочки желудка и костного мозга, что приводит к неблагоприятным последствиям. [16] : 265 

На этикетке гемцитабина есть предупреждения о том, что он может подавлять функцию костного мозга и вызывать потерю лейкоцитов , тромбоцитов и эритроцитов , и что его следует использовать с осторожностью у людей с заболеваниями печени, почек или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Люди, принимающие его, не должны принимать живые вакцины. На этикетке также указано, что он может вызывать синдром задней обратимой энцефалопатии , что он может вызывать синдром капиллярной утечки , что он может вызывать тяжелые заболевания легких, такие как отек легких , пневмония и респираторный дистресс-синдром у взрослых , и что он может нанести вред сперме. [10] [17]

У более чем 10% пользователей развиваются побочные эффекты, включая затрудненное дыхание, низкий уровень лейкоцитов и эритроцитов в крови, низкий уровень тромбоцитов, рвоту и тошноту, повышенный уровень трансаминаз , сыпь и зуд кожи, выпадение волос, кровь и белок в моче, гриппоподобные симптомы и отеки . [10] [15]

Распространенные побочные эффекты (встречающиеся у 1–10% пользователей) включают лихорадку, потерю аппетита, головную боль, трудности со сном, усталость, кашель, насморк, диарею, язвы во рту и на губах, потливость, боли в спине и мышечные боли. [10]

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — редкий, но серьезный побочный эффект, связанный с определенными химиотерапевтическими препаратами, включая гемцитабин. ТТП — это заболевание крови, которое может привести к микроангипатической гемолитической анемии (МАГА), неврологическим нарушениям, лихорадке и заболеванию почек. [18]

Фармакология

Гемцитабин гидрофилен и должен транспортироваться в клетки с помощью молекулярных транспортеров для нуклеозидов (наиболее распространенными транспортерами для гемцитабина являются SLC29A1 , SLC28A1 и SLC28A3). [19] [20] После попадания в клетку гемцитабин сначала модифицируется путем присоединения к нему фосфата , и таким образом он становится гемцитабинмонофосфатом (dFdCMP). [19] [20] Это этап, определяющий скорость , который катализируется ферментом дезоксицитидинкиназой ( DCK). [19] [20] Еще два фосфата добавляются другими ферментами. После присоединения трех фосфатов гемцитабин наконец становится фармакологически активным как гемцитабинтрифосфат (dFdCTP). [19] [21]

После тройного фосфорилирования гемцитабин может маскироваться под дезоксицитидинтрифосфат и включаться в новые цепи ДНК, синтезируемые по мере репликации клетки . [2] [19] [20]

Когда гемцитабин встраивается в ДНК, он позволяет нативному или нормальному нуклеозидному основанию быть добавленным рядом с ним. Это приводит к «замаскированному завершению цепи», поскольку гемцитабин является «дефектным» основанием, но из-за своего соседнего нативного нуклеозида он ускользает от нормальной системы репарации клетки ( эксцизионная репарация основания ). Таким образом, включение гемцитабина в ДНК клетки создает непоправимую ошибку, которая приводит к ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и, таким образом, к гибели клетки. [2] [19] [20]

Форма гемцитабина с двумя присоединенными фосфатами (dFdCDP) также обладает активностью; она ингибирует фермент рибонуклеотидредуктазу (RNR), который необходим для создания новых нуклеотидов ДНК. Недостаток нуклеотидов заставляет клетку поглощать больше компонентов, необходимых для создания нуклеотидов извне клетки, что также увеличивает поглощение гемцитабина. [2] [19] [20] [22]

Химия

Гемцитабин — это синтетическое пролекарство пиримидинового нуклеозида — аналог нуклеозида , в котором атомы водорода на 2'-углероде дезоксицитидина заменены атомами фтора . [2] [23] [24]

Синтез, описанный и изображенный ниже, является оригинальным синтезом, выполненным в лабораториях компании Eli Lilly. Синтез начинается с энантиочистого D-глицеральдегида (R)-2 в качестве исходного материала, который может быть получен из D-маннита в 2–7 шагов. Затем вводится фтор с помощью подхода «строительного блока» с использованием этилбромдифторацетата . Затем реакция Реформатского в стандартных условиях даст диастереомерную смесь анти/син в соотношении 3:1 с одним основным продуктом. Разделение диастереомеров осуществляется с помощью ВЭЖХ, что дает анти-3-гемцитабин с выходом 65%. [23] [24] По крайней мере два других метода полного синтеза также были разработаны различными группами. [24]

Иллюстрация оригинального процесса синтеза, использованного и опубликованного Гертелем и др. в 1988 году в лабораториях Лилли.

История

Гемцитабин был впервые синтезирован в лаборатории Ларри Хертеля в Eli Lilly and Company в начале 1980-х годов. Он был задуман как противовирусный препарат , но доклинические испытания показали, что он убивает клетки лейкемии in vitro . [25]

В начале 1990-х годов гемцитабин изучался в клинических испытаниях. Испытания рака поджелудочной железы показали, что гемцитабин значительно увеличивает однолетнюю продолжительность жизни, и он был одобрен в Великобритании в 1995 году [10] и одобрен FDA в 1996 году для лечения рака поджелудочной железы. [4] В 1998 году гемцитабин получил одобрение FDA для лечения немелкоклеточного рака легких, а в 2004 году он был одобрен для лечения метастатического рака молочной железы. [4]

Европейские этикетки были гармонизированы EMA в 2008 году. [26]

К 2008 году мировые продажи гемцитабина компанией Lilly составили около 1,7 млрд долларов; в то время срок действия ее патентов в США истекал в 2013 году, а срок действия европейских патентов — в 2009 году. [27] Первый дженерик был выпущен в Европе в 2009 году, [7] и в США начались патентные споры, которые привели к аннулированию ключевого патента Lilly на метод производства препарата. [28] [29] Компании, производящие дженерики, начали продавать препарат в США в 2010 году, когда истек срок действия патента на само химическое вещество. [29] [8] Патентный спор в Китае попал в заголовки газет и был разрешен в 2010 году. [30]

Общество и культура

По состоянию на 2017 год гемцитабин продавался под многими торговыми марками по всему миру: Abine, Accogem, Acytabin, Antoril, axigem, Bendacitabin, Biogem, Boligem, Celzar, Citegin, Cytigem, Cytogem, Daplax, DBL, Demozar, Dercin, Emcitab, Enekamub, Eriogem. , Fotinex, Gebina, Gemalata, Gembin, Gembine, Gembio, Gemcel, Gemcetin, Gemcibine, Gemcikal, Gemcipen, Gemcired, Gemcirena, Gemcit, Gemcitabin, Gemcitabina, Gemcitabine, Gemcitabinum, Gemcitan, Gemedac, Gemflor, Gemful, Gemita, Gemko, Gemliquid , Геммис, Гемнил, Гемпауэр, Гемсол, Гемстад, Гемстада, Гемтабин, Гемтавис, Гемтаз, Гемтеро, Гемтра, Гемтро, Гемвик, Гемксит, Гемзар, Гентабим, Генутен, Генвир, Героам, Гестредос, Гетаносан, Гетмиси, Гезт, Гитрабин, Грамаген, Хаксанит, Джемта, Кальбезар, Медигем, Медитабин, Набигем, Наллиан, Онкогем, Онкорил, Памигено, Рибозар, Сантабин, Ситагем, Симтабин, Ю Цзе, Зе Фей и Зефей. [1]

Исследовать

Поскольку он имеет клиническую ценность и полезен только при внутривенном введении, методы его переформулирования таким образом, чтобы его можно было вводить перорально, стали предметом исследований. [31] [32] [33]

Исследования в области фармакогеномики и фармакогенетики продолжаются. По состоянию на 2014 год не было ясно, могут ли генетические тесты быть полезными для определения дозировки и какие люди лучше всего реагируют на гемцитабин. [19] Однако, по-видимому, вариации в экспрессии белков ( SLC29A1 , SLC29A2 , SLC28A1 и SLC28A3), используемых для транспортировки гемцитабина в клетку, приводят к вариациям его эффективности. Аналогичным образом, гены, которые экспрессируют белки, приводящие к его инактивации ( дезоксицитидиндезаминаза , цитидиндезаминаза и NT5C ), и которые экспрессируют его другие внутриклеточные мишени ( RRM1 , RRM2 и RRM2B ), приводят к вариациям в реакции на препарат. [19] Также продолжаются исследования, чтобы понять, как мутации в самих раковых клетках поджелудочной железы определяют реакцию на гемцитабин. [34]

Его изучали в качестве метода лечения саркомы Капоши , распространенного рака у людей со СПИДом , который редко встречается в развитых странах, но не редкость в развивающихся странах. [35]

Ссылки

  1. ^ abc "Gemcitabine International Brands". Drugs.com. Архивировано из оригинала 25 мая 2014 г. Получено 6 мая 2017 г.
  2. ^ abcdefghijk "Гемцитабин гидрохлорид". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 2 февраля 2017 г. Получено 8 декабря 2016 г.
  3. ^ "Drug Formulary/Drugs/ gemcitabine - Provider Monograph". Cancer Care Ontario . Получено 6 декабря 2020 г. .
  4. ^ abc "Одобрение FDA для гемцитабина гидрохлорида". Национальный институт рака . 2006-10-05. Архивировано из оригинала 5 апреля 2017 г. Получено 22 апреля 2017 г.
  5. ^ Li Y, Li P, Li Y, Zhang R, Yu P, Ma Z и др. (декабрь 2020 г.). «Скрининг лекарственных средств выявил, что гемцитабин ингибирует вирус гепатита E, вызывая интерфероноподобный ответ посредством активации фосфорилирования STAT1». Antiviral Research . 184 : 104967. doi : 10.1016/j.antiviral.2020.104967 . hdl : 1765/133780 . PMID  33137361.
  6. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 511. ISBN 9783527607495.
  7. ^ ab Myers C (13 марта 2009 г.). «Гемцитабин от Actavis запущен в ЕС по истечении срока действия патента». FierceBiotech . Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 г.
  8. ^ ab "Пресс-релиз: Hospira запускает двухграммовый флакон гемцитабина гидрохлорида для инъекций". Hospira через News-Medical.Net. 16 ноября 2010 г. Архивировано из оригинала 2 октября 2015 г.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  10. ^ abcdefg "UK label". UK Electronic Medicines Compendium. 5 июня 2014 г. Архивировано из оригинала 10 июля 2017 г. Получено 6 мая 2017 г.
  11. ^ ab "US formLabel" (PDF) . FDA. Июнь 2014 г. Архивировано (PDF) из оригинала 16 февраля 2017 г. Получено 6 мая 2017 г.Для получения обновлений на этикетках см. страницу индекса FDA для NDA 020509. Архивировано 29 апреля 2017 г. на Wayback Machine.
  12. ^ Zhang XW, Ma YX, Sun Y, Cao YB, Li Q, Xu CA (июнь 2017 г.). «Гемцитабин в сочетании со вторым цитотоксическим агентом в первой линии лечения местнораспространенного или метастатического рака поджелудочной железы: систематический обзор и метаанализ». Targeted Oncology . 12 (3): 309–321. doi :10.1007/s11523-017-0486-5. PMID  28353074. S2CID  3833614.
  13. ^ Plentz RR, Malek NP (декабрь 2016 г.). «Системная терапия холангиокарциномы». Visceral Medicine . 32 (6): 427–430. doi :10.1159/000453084. PMC 5290432. PMID  28229078 . 
  14. ^ Jain A, Kwong LN, Javle M (ноябрь 2016 г.). «Геномное профилирование рака желчных путей и его значение для клинической практики». Современные варианты лечения в онкологии . 17 (11): 58. doi :10.1007/s11864-016-0432-2. PMID  27658789. S2CID  25477593.
  15. ^ ab "Gemcitabine". Macmillan Cancer Support . Архивировано из оригинала 25 марта 2017 г. Получено 6 мая 2017 г.
  16. ^ Рейчел Эйрли (2009). Химиотерапия рака . Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-470-09254-5.
  17. ^ Сиддалл Э., Хатри М., Радхакришнан Дж. (июль 2017 г.). «Синдром капиллярной утечки: этиология, патофизиология и лечение». Kidney International . 92 (1): 37–46. doi : 10.1016/j.kint.2016.11.029 . PMID  28318633.
  18. ^ Kasi PM (январь 2011 г.). «Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемцитабин». Case Reports in Oncology . 4 (1): 143–148. doi :10.1159/000326801. PMC 3114619. PMID  21691573 . 
  19. ^ abcdefghi Alvarellos ML, Lamba J, Sangkuhl K, Thorn CF, Wang L, Klein DJ и др. (ноябрь 2014 г.). "Резюме PharmGKB: путь гемцитабина". Pharmacogenetics and Genomics . 24 (11): 564–574. doi :10.1097/fpc.00000000000000086. PMC 4189987 . PMID  25162786. 
  20. ^ abcdef Mini E, Nobili S, Caciagli B, Landini I, Mazzei T (май 2006 г.). «Клеточная фармакология гемцитабина». Анналы онкологии . 17 (Приложение 5): v7-12. дои : 10.1093/annonc/mdj941 . ПМИД  16807468.
  21. ^ Фатима, М., Икбал Ахмед, ММ, Батул, Ф., Риаз, А., Али, М., Мунк-Петерсен, Б. и Мутахир, З. (2019). Рекомбинантная дезоксирибонуклеозидкиназа из Drosophila melanogaster может улучшить комбинированную генную/химиотерапию на основе гемцитабина для таргетирования раковых клеток. Bosnian Journal of Basic Medical Sciences, 19(4), 342-349. https://doi.org/10.17305/bjbms.2019.4136
  22. ^ Cerqueira NM, Fernandes PA, Ramos MJ (2007). «Понимание инактивации рибонуклеотидредуктазы гемцитабином». Химия: Европейский журнал . 13 (30): 8507–8515. doi :10.1002/chem.200700260. PMID  17636467.
  23. ^ ab Brown K, Weymouth-Wilson A, Linclau B (апрель 2015 г.). «Линейный синтез гемцитабина». Carbohydrate Research . 406 : 71–75. doi : 10.1016/j.carres.2015.01.001 . PMID  25681996.
  24. ^ abc Brown K, Dixey M, Weymouth-Wilson A, Linclau B (март 2014). «Синтез гемцитабина». Carbohydrate Research . 387 : 59–73. doi : 10.1016/j.carres.2014.01.024. PMID  24636495.
  25. ^ Снидер, Уолтер (2005). Открытие лекарств: история . Нью-Йорк: Wiley. С. 259. ISBN 978-0-471-89979-2.
  26. ^ "Gemzar". Европейское агентство по лекарственным средствам. 24 сентября 2008 г. Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 г.
  27. ^ Myers C (18 августа 2009 г.). «Патент на лекарство от рака Gemzar компании Lilly признан недействительным». FiercePharma . Архивировано из оригинала 11 сентября 2017 г.
  28. ^ Holman CM (лето 2011 г.). «Непредсказуемость патентного права и ее влияние на фармацевтические инновации» (PDF) . Missouri Law Review . 76 (3): 645–693. Архивировано из оригинала (PDF) 2017-09-11 . Получено 2017-05-06 .
  29. ^ ab Ravicher DB (28 июля 2010 г.). "On the Generic Gemzar Patent Fight". Seeking Alpha . Архивировано из оригинала 9 декабря 2012 г.
  30. ^ Wang MH, Alexandre D (2015). «Анализ дел о нарушении патентных прав на фармацевтическую продукцию в Великом Китае». В Iimura T, Wang MH, Voit TJ, Rader RR (ред.). Закон, политика и извлечение доходов из интеллектуальной собственности . Cambridge Scholars Publishing. стр. 119. ISBN 9781443879262. Архивировано из оригинала 2017-09-11.
  31. ^ Dyawanapelly S, Kumar A, Chourasia MK (2017). «Уроки, извлеченные из гемцитабина: влияние терапевтических систем переноса и конъюгатов гемцитабина на терапию рака». Критические обзоры в терапевтических системах переноса лекарств . 34 (1): 63–96. doi :10.1615/CritRevTherDrugCarrierSyst.2017017912. PMID  28322141.
  32. ^ Бирхану Г, Джавар ХА, Сейедджафари Э, Занди-Карими А (апрель 2017 г.). «Нанотехнологии для доставки гемцитабина для лечения рака поджелудочной железы». Биомедицина и фармакотерапия . 88 : 635–643. doi : 10.1016/j.biopha.2017.01.071. PMID  28142120.
  33. ^ Dubey RD, Saneja A, Gupta PK, Gupta PN (октябрь 2016 г.). «Последние достижения в стратегиях доставки лекарств для улучшения терапевтической эффективности гемцитабина». European Journal of Pharmaceutical Sciences . 93 : 147–162. doi : 10.1016/j.ejps.2016.08.021. PMID  27531553.
  34. ^ Pishvaian MJ, Brody JR (март 2017 г.). «Терапевтические последствия молекулярного субтипирования при раке поджелудочной железы». Oncology . 31 (3): 159–66, 168. PMID  28299752. Архивировано из оригинала 3 июля 2017 г.
  35. ^ Krown SE (сентябрь 2011 г.). «Стратегии лечения саркомы Капоши в странах Африки к югу от Сахары: проблемы и возможности». Current Opinion in Oncology . 23 (5): 463–468. doi :10.1097/cco.0b013e328349428d. PMC 3465839. PMID  21681092 .