stringtranslate.com

Аполипопротеин Е

Аполипопротеин E ( Apo-E ) — это белок, участвующий в метаболизме жиров в организме млекопитающих. Подтип участвует в болезни Альцгеймера и сердечно-сосудистых заболеваниях . [5] Он кодируется у людей геном APOE .

Apo-E принадлежит к семейству жиросвязывающих белков, называемых аполипопротеинами . В кровообращении он присутствует как часть нескольких классов липопротеиновых частиц, включая остатки хиломикронов , ЛПОНП , ЛПВП и некоторые ЛПВП . [6] Apo-E существенно взаимодействует с рецептором липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) , который необходим для нормальной обработки ( катаболизма ) липопротеинов, богатых триглицеридами . [7] В периферических тканях Apo-E в основном вырабатывается печенью и макрофагами и опосредует метаболизм холестерина . В центральной нервной системе Apo-E в основном вырабатывается астроцитами и переносит холестерин к нейронам [8] через рецепторы Apo-E, которые являются членами семейства генов рецепторов липопротеинов низкой плотности . [9] Apo-E является основным переносчиком холестерина в мозге. [10] Апо-Е квалифицируется как ингибитор контрольной точки классического пути комплемента путем образования комплекса с активированным C1q . [11]

Эволюция

Аполипопротеины не являются уникальными для млекопитающих. Многие наземные и морские позвоночные имеют их версии. [12] Считается, что APOE возник в результате дупликации гена APOC1 до разделения рыб и четвероногих примерно 400 миллионов лет назад. Белки, схожие по функции, были обнаружены у хоанофлагеллят , что позволяет предположить, что они являются очень древним классом белков, предшествующим заре всех живых животных. [13]

Три основных человеческих аллеля ( E4 , E3 , E2 ) возникли после разделения приматов и людей около 7,5 миллионов лет назад. Эти аллели являются побочным продуктом не синонимичных мутаций, которые привели к изменениям в функциональности. Первым возникшим аллелем был E4. После разделения приматов и людей в человеческой линии произошло четыре аминокислотных изменения, три из которых не повлияли на функцию белка (V174L, A18T, A135V). Четвертая замена (T61R) заменила треонин на аргинин, изменив функциональность белка. Эта замена произошла где-то в промежутке в 6 миллионов лет между разделением приматов и людей и разделением денисовцев и людей, поскольку точно такие же замены были обнаружены в денисовском APOE . [14]

Около 220 000 лет назад произошла замена цистеина на аргинин в аминокислоте 112 (Cys112Arg) гена APOE4 , что привело к появлению аллеля E3 . Наконец, 80 000 лет назад произошла еще одна замена аргинина на цистеин в аминокислоте 158 (Arg158Cys) гена APOE3 , что привело к появлению аллеля E2 . [15] [13]

Структура

Ген

Ген APOE картирован на хромосоме 19 в кластере с геном аполипопротеина C1 ( APOC1 ) и геном аполипопротеина C2 ( APOC2 ). Ген APOE состоит из четырех экзонов и трех интронов , в общей сложности 3597 пар оснований . APOE транскрипционно активируется рецептором X печени (важным регулятором гомеостаза холестерина , жирных кислот и глюкозы ) и рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом γ, ядерными рецепторами , которые образуют гетеродимеры с рецепторами ретиноида X. [16] В меланоцитарных клетках экспрессия гена APOE может регулироваться MITF . [17]

Белок

Apoe-E состоит из 299 аминокислот и содержит несколько амфипатических α-спиралей . Согласно кристаллографическим исследованиям, шарнирная область соединяет N- и C-концевые области белка. N-концевая область ( остатки 1–167) образует антипараллельный четырехспиральный пучок таким образом, что неполярные стороны обращены внутрь белка. Между тем, C-концевой домен (остатки 206–299) содержит три α-спирали, которые образуют большую открытую гидрофобную поверхность и взаимодействуют с α-спиралями в домене N-концевого спирального пучка через водородные связи и солевые мостики. C-концевая область также содержит сайт связывания рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR). [18]

Полиморфизмы

APOE является полиморфным [ 19] [20] с тремя основными аллелями (эпсилон 2, эпсилон 3 и эпсилон 4): APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158) и APOE-ε4 (arg112, arg158). [5] [21] [22] Хотя эти аллельные формы отличаются друг от друга только одной или двумя аминокислотами в положениях 112 и 158, [23] [24] [25] эти различия изменяют структуру и функцию APOE.

Существует несколько полиморфизмов APOE с низкой частотой. APOE5 имеет два подтипа E5f и E5s, в зависимости от скорости миграции. APOE5 E5f и APOE7 в совокупности были обнаружены у 2,8% японских мужчин. [26] [ ненадежный медицинский источник ] APOE7 — это мутация APOE3 с двумя остатками лизина, заменяющими остатки глутаминовой кислоты в положениях 244 и 245. [27]

Многое еще предстоит узнать об изоформах APOE, включая взаимодействие других защитных генов. [58] Действительно, изоформа аполипопротеина ε4 в некоторых случаях более защищена от снижения когнитивных способностей, чем другие изоформы, [58] поэтому рекомендуется проявлять осторожность, прежде чем делать определяющие заявления о влиянии полиморфизмов APOE на познание, развитие болезни Альцгеймера, сердечно-сосудистых заболеваний, укорочение теломер и т. д. Многие из цитируемых исследований, которые подразумевают эти неблагоприятные исходы, взяты из отдельных исследований, которые не были воспроизведены, и исследование основано на непроверенных предположениях об этой изоформе. По состоянию на 2007 год не было никаких доказательств того, что полиморфизмы APOE влияют на познание в более молодых возрастных группах (кроме возможного увеличения способности к эпизодической памяти и нейронной эффективности в более молодых возрастных группах APOE4), а также того, что изоформа APOE4 подвергает людей повышенному риску каких-либо инфекционных заболеваний. [59]

Однако было показано, что связь между аллелем APOE4 и болезнью Альцгеймера слабее в группах меньшинств по сравнению с их европейскими коллегами. [9] У испаноязычных/латиноамериканцев и афроамериканцев , гомозиготных по аллелю APOE4, вероятность развития болезни Альцгеймера была в 2,2 и 5,7 раза выше соответственно. [60] [9] Аллель APOE4 оказывает еще более сильное влияние на популяции Восточной Азии , при этом у японских популяций вероятность была в 33 раза выше по сравнению с другими популяциями. [61] У европеоидов, гомозиготных по аллелю, вероятность была в 12,5 раза выше. [60] [9]

Функция

Как компонент системы транспорта липидов липопротеинов, APOE облегчает транспорт липидов , жирорастворимых витаминов и холестерина через кровь. Он взаимодействует с рецептором ЛПНП, способствуя эндоцитозу остатков ЛПОНП. Он синтезируется в основном в печени , но также был обнаружен в других тканях, таких как мозг , почки и селезенка . [21] APOE, синтезируемый в печени, ассоциируется с ЛПВП , которые затем могут распределять его по вновь образованным частицам ЛПОНП или хиломикронов , способствуя их последующему поглощению печенью.

В нервной системе ненейрональные типы клеток, в первую очередь астроглия и микроглия , являются основными производителями APOE, в то время как нейроны преимущественно экспрессируют рецепторы для APOE. [62] В настоящее время идентифицировано семь млекопитающих рецепторов для APOE, которые принадлежат к эволюционно консервативному семейству LDLR. [63]

Первоначально APOE был признан важным для метаболизма липопротеинов и сердечно-сосудистых заболеваний . Дефекты APOE приводят к семейной дисбеталипопротеинемии , также известной как гиперлипопротеинемия III типа (HLP III), при которой повышенный уровень холестерина и триглицеридов в плазме является следствием нарушения клиренса хиломикронов , ЛПОНП и ЛПНП . [64] [7] Совсем недавно он был изучен на предмет его роли в нескольких биологических процессах, не связанных напрямую с транспортом липопротеинов, включая болезнь Альцгеймера (БА), иммунорегуляцию и познание . [5] Хотя точные механизмы еще предстоит выяснить, изоформа 4 APOE, кодируемая аллелем APOE, связана с повышенным уровнем ионов кальция и апоптозом после механической травмы. [65]

В области иммунной регуляции все больше исследований указывают на взаимодействие APOE со многими иммунологическими процессами, включая подавление пролиферации Т-клеток , регуляцию функционирования макрофагов , облегчение презентации липидного антигена (с помощью CD1 ) [66] естественным киллерам Т-клеткам, а также модуляцию воспаления и окисления . [67] APOE вырабатывается макрофагами, и было показано, что секреция APOE ограничена классическими моноцитами в PBMC, а секреция APOE моноцитами снижается под действием воспалительных цитокинов и повышается под действием TGF-бета. [68]

Клиническое значение

болезнь Альцгеймера

По состоянию на 2012 год вариант E4 был крупнейшим известным генетическим фактором риска для спорадической болезни Альцгеймера (БА) с поздним началом в различных этнических группах. [69] Однако вариант E4 не коррелирует с риском в каждой популяции. У нигерийцев самая высокая наблюдаемая частота аллеля APOE4 в популяциях мира, [70] но БА среди них встречается редко. [70] [71] Это может быть связано с их низким уровнем холестерина. [70] [71] [72] [ 73] У белых и японских носителей двух аллелей E4 риск развития БА к 75 годам в 10–30 раз выше, чем у тех, кто не несет ни одного аллеля E4. Это может быть вызвано взаимодействием с амилоидом . [74] Болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением агрегатов пептида бета -амилоида . Аполипопротеин E усиливает протеолитическое расщепление этого пептида как внутри клеток, так и между ними. Изоформа APOE-ε4 не так эффективна, как другие, в продвижении этих реакций, что приводит к повышенной уязвимости к AD у людей с этой вариацией гена. [75]

Недавно амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера была подвергнута сомнению, и в статье в журнале Science утверждалось, что «так же, как удаление дыма не тушит пожар, уменьшение амилоидных бляшек может не повлиять на течение болезни Альцгеймера». [76] Роль, которую несет вариант E4, все еще может быть полностью объяснена даже при отсутствии обоснованной амилоидной гипотезы, учитывая тот факт, что сигнализация рилина оказывается одним из ключевых процессов, вовлеченных в болезнь Альцгеймера [77] , и показано, что вариант E4 взаимодействует с ApoER2 , одним из нейрональных рецепторов рилина, тем самым препятствуя сигнализации рилина. [77]

Хотя 40–65% пациентов с болезнью Альцгеймера имеют по крайней мере одну копию аллеля ε4, APOE4 не является определяющим фактором заболевания. По крайней мере треть пациентов с болезнью Альцгеймера имеют отрицательный APOE4 , а некоторые гомозиготы APOE4 никогда не заболевают. Тем не менее, у тех, у кого есть два аллеля ε4, риск развития болезни Альцгеймера в 20 раз выше. [78] Также есть доказательства того, что аллель APOE2 может играть защитную роль при болезни Альцгеймера. [79] Таким образом, генотип, наиболее подверженный риску болезни Альцгеймера и в более раннем возрасте, — это APOE4,4. Используя генотип APOE3,3 в качестве ориентира (при этом лица с этим генотипом считаются имеющими уровень риска 1,0) и только для белой популяции, люди с генотипом APOE4,4 имеют отношение шансов развития болезни Альцгеймера 14,9. У людей с генотипом APOE3,4 отношение шансов составляет 3,2, а у людей с копией аллеля 2 и аллеля 4 (APOE2,4) отношение шансов составляет 2,6. У людей с одной копией аллеля 2 и аллеля 3 (APOE2,3) отношение шансов составляет 0,6. У людей с двумя копиями аллеля 2 (APOE2,2) отношение шансов также составляет 0,6. [80]

Хотя было обнаружено, что ApoE4 значительно увеличивает вероятность развития у человека болезни Альцгеймера, исследование 2002 года пришло к выводу, что у людей с любой комбинацией аллелей APOE высокий уровень общего холестерина в сыворотке и высокое кровяное давление в среднем возрасте являются независимыми факторами риска, которые вместе могут почти утроить риск того, что у человека позже разовьется болезнь Альцгеймера. [73] Прогнозируя на основе своих данных, некоторые исследователи предположили, что снижение уровня холестерина в сыворотке может снизить риск развития у человека болезни Альцгеймера, даже если у него два аллеля ApoE4, тем самым снижая риск с девяти или десятикратного увеличения вероятности развития болезни Альцгеймера до всего лишь двукратного увеличения вероятности. [73]

Женщины более склонны к развитию AD, чем мужчины, в большинстве возрастов и генотипов APOE. Преморбидные женщины с аллелем ε4 имеют значительно больше неврологических дисфункций, чем мужчины. [81]

APOE-ε4 увеличивает риск не только болезни Альцгеймера, но и деменции при чистых альфа-синуклеинопатиях. [82] Было высказано предположение, что влияние APOE -ε4 на атрофию гиппокампа более преобладает на ранних стадиях болезни Альцгеймера на более легких стадиях до более распространенной нейродегенерации. [40]

Атеросклероз

Нокаутированные мыши , у которых отсутствует ген аполипопротеина-E (APOE −/− ), развивают экстремальную гиперхолестеринемию при кормлении пищей с высоким содержанием жиров. [83]

Малярия

У мышей с нокаутом APOE −/− наблюдается заметное ослабление церебральной малярии и повышение выживаемости, а также снижение секвестрации паразитов и Т-клеток в мозге, вероятно, из-за защиты гематоэнцефалического барьера . [84] Исследования на людях показали, что полиморфизм APOE2 коррелирует с более ранней инфекцией, а полиморфизмы APOE3/4 увеличивают вероятность тяжелой малярии. [85]

болезнь Лайма

Borrelia burgdorferi , возбудитель болезни Лайма , является патогеном, адаптированным к хозяину, который приобретает холестерин окружающей среды для формирования гликолипидов для использования в поддержании клеточной мембраны. В одном эксперименте в 2015 году мыши, сконструированные с дефицитом apoE, были инфицированы спирохетами Borrelia . Нокаутированные мыши страдали от повышенной нагрузки спирохетами в суставах, а также от воспаления лодыжек по сравнению с мышами дикого типа. Это исследование предполагает, что дефицит apoE (и потенциально другие гиперлипидемии) могут быть фактором риска патогенности болезни Лайма.

Взаимодействия

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «Statin_Pathway_WP430».

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000130203 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000002985 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Stolerman IP, ред. (2010). Энциклопедия психофармакологии (онлайн-ред.). Берлин: Springer. ISBN 978-3540686989.
  6. ^ Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y (апрель 2009 г.). «Аполипопротеин E: структура определяет функцию, от атеросклероза до болезни Альцгеймера и СПИДа». Journal of Lipid Research . 50 (Suppl): S183–S188. doi : 10.1194/jlr.R800069-JLR200 . PMC 2674716. PMID  19106071 . 
  7. ^ ab "Ген Энтреза: аполипопротеин E APOE".
  8. ^ Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB (август 2021 г.). «Регуляция продукции бета-амилоида в нейронах холестерином, полученным из астроцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (33): 2020.06.18.159632. Bibcode : 2021PNAS..11802191W. bioRxiv 10.1101/2020.06.18.159632 . doi : 10.1073 /pnas.2102191118 . PMC 8379952. PMID  34385305. S2CID  220044671.  
  9. ^ abcdefg Liu CC, Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G (февраль 2013 г.). «Аполипопротеин E и болезнь Альцгеймера: риск, механизмы и терапия». Nature Reviews. Neurology . 9 (2): 106–118. doi :10.1038/nrneurol.2012.263. PMC 3726719 . PMID  23296339. 
  10. ^ Puglielli L, Tanzi RE, Kovacs DM (апрель 2003 г.). «Болезнь Альцгеймера: связь с холестерином». Nature Neuroscience . 6 (4): 345–351. doi :10.1038/nn0403-345. PMID  12658281. S2CID  5407666.
  11. ^ Yin C, Ackermann S, Ma Z, Mohanta SK, Zhang C, Li Y и др. (март 2019 г.). «ApoE ослабляет неразрешимое воспаление путем образования комплекса с активированным C1q». Nature Medicine . 25 (3): 496–506. doi :10.1038/s41591-018-0336-8. PMC 6420126 . PMID  30692699. 
  12. ^ Babin PJ, Thisse C, Durliat M, Andre M, Akimenko MA, Thisse B (август 1997 г.). «Оба гена аполипопротеина E и AI присутствуют у позвоночных, не относящихся к млекопитающим, и в значительной степени экспрессируются во время эмбрионального развития». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (16): 8622–8627. Bibcode : 1997PNAS ...94.8622B. doi : 10.1073/pnas.94.16.8622 . PMC 23048. PMID  9238027. 
  13. ^ ab Huebbe P, Rimbach G (август 2017 г.). «Эволюция изоформ человеческого аполипопротеина E (APOE): структура гена, функция белка и взаимодействие с диетическими факторами». Ageing Research Reviews . 37 : 146–161. doi : 10.1016/j.arr.2017.06.002. PMID  28647612. S2CID  3758905.
  14. ^ McIntosh AM, Bennett C, Dickson D, Anestis SF, Watts DP, Webster TH и др. (2012). «Ген аполипопротеина E (APOE) функционально мономорфен у шимпанзе (Pan troglodytes)». PLOS ONE . ​​7 (10): e47760. Bibcode :2012PLoSO...747760M. doi : 10.1371/journal.pone.0047760 . PMC 3480407 . PMID  23112842. 
  15. ^ Finch CE, Stanford CB (март 2004 г.). «Гены, адаптивные к мясу, и эволюция более медленного старения у людей». The Quarterly Review of Biology . 79 (1): 3–50. doi :10.1086/381662. PMID  15101252. S2CID  14225962.
  16. ^ Чавла А., Бойсверт В.А., Ли Ч., Лаффит Б.А., Барак Ю., Джозеф С.Б. и др. (январь 2001 г.). «Путь PPAR гамма-LXR-ABCA1 в макрофагах участвует в оттоке холестерина и атерогенезе». Молекулярная клетка . 7 (1): 161–171. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00164-2 . ПМИД  11172721.
  17. ^ Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO и др. (декабрь 2008 г.). «Новые цели MITF, идентифицированные с использованием двухэтапной стратегии ДНК-микрочипов». Pigment Cell & Melanoma Research . 21 (6): 665–676. doi : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . PMID  19067971. S2CID  24698373.
  18. ^ Phillips MC (сентябрь 2014 г.). «Изоформы аполипопротеина E и метаболизм липопротеинов». IUBMB Life . 66 (9): 616–623. doi :10.1002/iub.1314. PMID  25328986. S2CID  6159310.
  19. ^ Singh PP, Singh M, Mastana SS (2006). «Распределение APOE в популяциях мира с новыми данными из Индии и Великобритании». Annals of Human Biology . 33 (3): 279–308. doi :10.1080/03014460600594513. PMID  17092867. S2CID  34696595.
  20. ^ Eisenberg DT, Kuzawa CW, Hayes MG (сентябрь 2010 г.). «Всемирные частоты аллелей гена человеческого аполипопротеина E: климат, локальные адаптации и эволюционная история». American Journal of Physical Anthropology . 143 (1): 100–111. doi :10.1002/ajpa.21298. PMID  20734437.
  21. ^ ab Baars HF, van der Smagt JJ, Doevandans PA (2011). Клиническая кардиогенетика . Лондон: Спрингер. ISBN 978-1849964715.
  22. ^ Ghebranious N, Ivacic L, Mallum J, Dokken C (октябрь 2005 г.). «Обнаружение аллелей ApoE E2, E3 и E4 с использованием масс-спектрометрии MALDI-TOF и технологии однородного расширения массы». Nucleic Acids Research . 33 (17): e149. doi :10.1093/nar/gni155. PMC 1243648. PMID 16204452  . 
  23. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): изоформа APOE3, гиперлипопротеинемия, тип III, аутосомно-рецессивный - 107741#0015
  24. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): изоформа APOE3, APOE, CYS112 и ARG158 - 107741#0001
  25. ^ Zuo L, van Dyck CH , Luo X, Kranzler HR, Yang BZ, Gelernter J (апрель 2006 г.). «Изменение локусов APOE и STH и болезнь Альцгеймера». Behavioral and Brain Functions . 2 (1): 13. doi : 10.1186/1744-9081-2-13 . PMC 1526745. PMID  16603077 . 
  26. ^ Yamanouchi Y, Arinami T, Tsuchiya S, Miyazaki R, Takaki H, Takano T и др. (сентябрь 1994 г.). «Аполипопротеин E5 и E7 у внешне здоровых японских мужчин: частоты и связь с уровнями липидов в плазме». Японский журнал генетики человека . 39 (3): 315–324. doi : 10.1007/BF01874050 . PMID  7841442. S2CID  20361600.
  27. ^ Dong J, Balestra ME, Newhouse YM, Weisgraber KH (ноябрь 2000 г.). «Человеческий аполипопротеин E7: мутации лизина в карбокси-концевом домене напрямую ответственны за преимущественное связывание с липопротеинами очень низкой плотности». Journal of Lipid Research . 41 (11): 1783–1789. doi : 10.1016/S0022-2275(20)31971-4 . PMID  11060347.
  28. ^ Weisgraber KH, Innerarity TL, Mahley RW (март 1982). «Аномальная активность связывания рецептора липопротеина человеческого E-апопротеина из-за обмена цистеина и аргинина в одном месте». Журнал биологической химии . 257 (5): 2518–2521. doi : 10.1016/S0021-9258(18)34954-8 . PMID  6277903.
  29. ^ Breslow JL, Zannis VI, SanGiacomo TR, Third JL, Tracy T, Glueck CJ (ноябрь 1982 г.). «Исследования семейной гиперлипопротеинемии III типа с использованием в качестве генетического маркера фенотипа apoE E2/2». Journal of Lipid Research . 23 (8): 1224–1235. doi : 10.1016/S0022-2275(20)38060-3 . PMID  7175379.
  30. ^ Feussner G, Feussner V, Hoffmann MM, Lohrmann J, Wieland H, März W (1998). «Молекулярная основа гиперлипопротеинемии III типа в Германии». Human Mutation . 11 (6): 417–423. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:6<417::AID-HUMU1>3.0.CO;2-5 . PMID  9603433. S2CID  39103399.
  31. ^ Чивейра Ф, Покови М, Сенарро А, Касао Э, Вилелла Э, Ховен Дж и др. (декабрь 1996 г.). «Варианты Апо Е у пациентов с гиперлипопротеинемией III типа». Атеросклероз . 127 (2): 273–282. дои : 10.1016/S0021-9150(96)05969-2. ПМИД  9125318.
  32. ^ Хуан X, Чэнь PC, Пул C (июнь 2004 г.). «APOE-[epsilon]2 allele associated with higher frequency of spadodic Parkinson disease». Неврология . 62 (12): 2198–2202. doi :10.1212/01.wnl.0000130159.28215.6a. PMID  15210882. S2CID  10445412.
  33. ^ Федерофф М., Хименес-Роландо Б., Наллс МА., Синглтон АБ. (май 2012 г.). «Большое исследование не выявило связи между APOE и болезнью Паркинсона». Нейробиология заболеваний . 46 (2): 389–392. doi :10.1016/j.nbd.2012.02.002. PMC 3323723. PMID  22349451 . 
  34. ^ Phillips MC (сентябрь 2014 г.). «Изоформы аполипопротеина E и метаболизм липопротеинов». IUBMB Life . 66 (9): 616–623. doi :10.1002/iub.1314. PMID  25328986. S2CID  6159310.
  35. ^ Mahley RW, Rall SC (2000). «Аполипопротеин E: гораздо больше, чем белок переноса липидов». Annual Review of Genomics and Human Genetics . 1 : 507–537. doi : 10.1146/annurev.genom.1.1.507 . PMID  11701639.
  36. ^ Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW и др. (август 1993 г.). «Генная доза аллеля аполипопротеина E типа 4 и риск болезни Альцгеймера в семьях с поздним началом». Science . 261 (5123): 921–923. Bibcode :1993Sci...261..921C. doi :10.1126/science.8346443. PMID  8346443.
  37. ^ Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, Pericak-Vance M, Enghild J, Salvesen GS и др. (март 1993 г.). «Аполипопротеин E: высокоавидное связывание с бета-амилоидом и повышенная частота аллеля типа 4 при позднем начале семейной болезни Альцгеймера». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (5): 1977–1981. Bibcode : 1993PNAS...90.1977S. doi : 10.1073 /pnas.90.5.1977 . PMC 46003. PMID  8446617. 
  38. ^ Deary IJ, Whiteman MC, Pattie A, Starr JM, Hayward C, Wright AF и др. (август 2002 г.). «Когнитивные изменения и аллель APOE epsilon 4». Nature . 418 (6901): 932. doi :10.1038/418932a. hdl : 1842/702 . PMID  12198535. S2CID  4418270.
  39. ^ Farlow MR, He Y, Tekin S, Xu J, Lane R, Charles HC (ноябрь 2004 г.). «Влияние APOE на легкие когнитивные нарушения». Neurology . 63 (10): 1898–1901. doi :10.1212/01.wnl.0000144279.21502.b7. PMID  15557508. S2CID  21131734.
  40. ^ ab Saeed U, Desmarais P, Masellis M (август 2021 г.). « Вариант APOE ε4 и атрофия гиппокампа при болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви: систематический обзор исследований магнитно-резонансной томографии и терапевтической значимости». Expert Review of Neurotherapeutics . 21 (8): 851–870. doi :10.1080/14737175.2021.1956904. PMID  34311631. S2CID  236451232.
  41. ^ Burt TD, Agan BK, Marconi VC, He W, Kulkarni H, Mold JE и др. (июнь 2008 г.). «Аполипопротеин (апо) E4 усиливает проникновение клеток ВИЧ-1 in vitro, а генотип APOE epsilon4/epsilon4 ускоряет прогрессирование заболевания ВИЧ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (25): 8718–8723. doi : 10.1073/pnas.0803526105 . PMC 2438419. PMID  18562290 . 
  42. ^ Chapman J, Vinokurov S, Achiron A, Karussis DM, Mitosek-Szewczyk K, Birnbaum M и др. (февраль 2001 г.). «Генотип APOE является основным предиктором долгосрочного прогрессирования инвалидности при рассеянном склерозе». Neurology . 56 (3): 312–316. doi :10.1212/wnl.56.3.312. PMID  11171894. S2CID  40761206.
  43. ^ Schmidt S, Barcellos LF, DeSombre K, Rimmler JB, Lincoln RR, Bucher P, et al. (март 2002 г.). «Связь полиморфизмов в области аполипопротеина E с восприимчивостью к рассеянному склерозу и его прогрессированием». American Journal of Human Genetics . 70 (3): 708–717. doi :10.1086/339269. PMC 384947 . PMID  11836653. 
  44. ^ Фридман Г., Фрум П., Сазбон Л., Гринблатт И., Шочина М., Центер Дж. и др. (январь 1999 г.). «Генотип аполипопротеина E-эпсилон4 предсказывает плохой исход у выживших после черепно-мозговой травмы». Неврология . 52 (2): 244–248. дои : 10.1212/wnl.52.2.244. PMID  9932938. S2CID  131908791.
  45. ^ McCarron MO, Delong D, Alberts MJ (октябрь 1999 г.). «Генотип APOE как фактор риска ишемического цереброваскулярного заболевания: метаанализ». Neurology . 53 (6): 1308–1311. doi :10.1212/wnl.53.6.1308. PMID  10522889. S2CID  23443430.
  46. ^ Kadotani H, Kadotani T, Young T, Peppard PE, Finn L, Colrain IM и др. (июнь 2001 г.). «Связь между аполипопротеином E epsilon4 и нарушением дыхания во время сна у взрослых». JAMA . 285 (22): 2888–2890. doi :10.1001/jama.285.22.2888. PMID  11401610.
  47. ^ Gottlieb DJ, DeStefano AL, Foley DJ, Mignot E, Redline S, Givelber RJ и др. (август 2004 г.). «APOE epsilon4 ассоциируется с обструктивным апноэ/гипопноэ сна: исследование здоровья сердца во сне». Неврология . 63 (4): 664–668. doi :10.1212/01.wnl.0000134671.99649.32. PMID  15326239. S2CID  12280483.
  48. ^ Jacobs EG, Kroenke C, Lin J, Epel ES, Kenna HA, Blackburn EH и др. (февраль 2013 г.). «Ускоренное старение клеток у женщин-носителей APOE-ε4: последствия для использования гормональной терапии». PLOS ONE . ​​8 (2): e54713. Bibcode :2013PLoSO...854713J. doi : 10.1371/journal.pone.0054713 . PMC 3572118 . PMID  23418430. 
  49. ^ Wikgren M, Karlsson T, Nilbrink T, Nordfjäll K, Hultdin J, Sleegers K и др. (февраль 2012 г.). «APOE ε4 связан с более длинными теломерами, а более длинные теломеры среди носителей ε4 предсказывают худшую эпизодическую память». Neurobiology of Aging . 33 (2): 335–344. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2010.03.004. PMID  20395015. S2CID  27820056.
  50. ^ Honig LS, Schupf N, Lee JH, Tang MX, Mayeux R (август 2006 г.). «Более короткие теломеры связаны со смертностью у людей с APOE epsilon4 и деменцией». Annals of Neurology . 60 (2): 181–187. doi :10.1002/ana.20894. PMID  16807921. S2CID  73120632.
  51. ^ Dhillon VS, Deo P, Chua A, Thomas P, Fenech M (сентябрь 2020 г.). «Более короткая длина теломер у носителей APOE-ε4 и высокая концентрация глюкозы, глиоксаля и других конечных продуктов гликирования (AGE) в плазме». Журналы геронтологии. Серия A, Биологические науки и медицинские науки . 75 (10): 1894–1898. doi :10.1093/gerona/glz203. PMID  31541246.
  52. ^ Raber J (май 2008). «AR, apoE и когнитивная функция». Гормоны и поведение . 53 (5): 706–715. doi :10.1016/j.yhbeh.2008.02.012. PMC 2409114. PMID  18395206 . 
  53. ^ Куо CL, Пиллинг LC, Аткинс Дж.Л., Масоли Дж.А., Дельгадо Дж., Кучел Г.А. и др. (октябрь 2020 г.). «Генотип APOE e4 предсказывает тяжелую форму COVID-19 в когорте сообщества биобанков Великобритании» . Журналы геронтологии. Серия А, Биологические и медицинские науки . 75 (11): 2231–2232. дои : 10.1093/gerona/glaa131 . ПМЦ 7314139 . ПМИД  32451547. 
  54. ^ Huebbe P, Nebel A, Siegert S, Moehring J, Boesch-Saadatmandi C, Most E и др. (сентябрь 2011 г.). «APOE ε4 связан с более высокими уровнями витамина D у мышей и людей, которым была назначена заместительная терапия». FASEB Journal . 25 (9): 3262–3270. doi : 10.1096/fj.11-180935 . PMID  21659554. S2CID  22483645.
  55. ^ Jasienska G, Ellison PT, Galbarczyk A, Jasienski M, Kalemba-Drozdz M, Kapiszewska M и др. (март 2015 г.). «Полиморфизм аполипопротеина E (ApoE) связан с различиями в потенциальной фертильности у женщин: случай антагонистической плейотропии?». Труды. Биологические науки . 282 (1803): 20142395. doi :10.1098/rspb.2014.2395. PMC 4345437. PMID  25673673 . 
  56. ^ Oriá RB, Patrick PD, Oriá MO, Lorntz B, Thompson MR, Azevedo OG и др. (март 2010 г.). «Полиморфизмы ApoE и исходы диареи у детей из бразильских трущоб». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas . 43 (3): 249–256. doi :10.1590/s0100-879x2010007500003. PMC 3057459. PMID  20401432 . 
  57. ^ Becher JC, Keeling JW, Bell J, Wyatt B, McIntosh N (август 2008 г.). «Аполипопротеин E e4 и его распространенность в ранней детской смертности из-за синдрома внезапной детской смерти или по признанным причинам». Early Human Development . 84 (8): 549–554. doi :10.1016/j.earlhumdev.2008.01.002. PMID  18280677.
  58. ^ ab Sundermann EE, Wang C, Katz M и др. Генотип белка-переносчика эфиров холестерина изменяет влияние аполипопротеина ε4 на ухудшение памяти у пожилых людей. Neurobiol Aging. 2016;41:200.e7-200.e12. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2016.02.006
  59. ^ Mondadori CR, de Quervain DJ, Buchmann A, Mustovic H, Wollmer MA, Schmidt CF и др. (август 2007 г.). «Лучшая память и нейронная эффективность у молодых носителей аполипопротеина E epsilon4». Cerebral Cortex . 17 (8): 1934–1947. doi : 10.1093/cercor/bhl103 . hdl : 20.500.11850/5720 . PMID  17077159.
  60. ^ ab Huynh RA, Mohan C (2017). «Болезнь Альцгеймера: биомаркеры в геноме, крови и спинномозговой жидкости». Frontiers in Neurology . 8 : 102. doi : 10.3389/fneur.2017.00102 . PMC 5357660. PMID  28373857. 
  61. ^ Мияшита А., Кикучи М., Хара Н., Икеучи Т. (март 2023 г.). «Генетика болезни Альцгеймера: восточноазиатская перспектива». Журнал генетики человека . 68 (3): 115–124. doi :10.1038/s10038-022-01050-z. PMC 9968656. PMID  35641666 . 
  62. ^ Zhang Z, Mu J, Li J, Li W, Song J (январь 2013 г.). «Аберрантная экспрессия аполипопротеина E и когнитивная дисфункция у пациентов с постинсультной депрессией». Генетическое тестирование и молекулярные биомаркеры . 17 (1): 47–51. doi :10.1089/gtmb.2012.0253. PMC 3525887. PMID 23171142  . 
  63. ^ Rogers JT, Weeber EJ (август 2008 г.). «Действия рилина и апоЕ на передачу сигнала, синаптическую функцию и формирование памяти». Neuron Glia Biology . 4 (3): 259–270. doi :10.1017/S1740925X09990184. PMID  19674510.
  64. ^ Sacks FM (февраль 2015 г.). «Важнейшие роли аполипопротеинов E и C-III в метаболизме липопротеинов apoB при нормолипидемии и гипертриглицеридемии». Current Opinion in Lipidology . 26 (1): 56–63. doi :10.1097/MOL.00000000000000146. PMC 4371603. PMID  25551803 . 
  65. ^ Jiang L, Zhong J, Dou X, Cheng C, Huang Z, Sun X (август 2015 г.). «Влияние ApoE на внутриклеточные уровни кальция и апоптоз нейронов после механической травмы». Neuroscience . 301 : 375–383. doi :10.1016/j.neuroscience.2015.06.005. PMID  26073697. S2CID  42716198.
  66. ^ van den Elzen P, Garg S, León L, Brigl M, Leadbetter EA, Gumperz JE и др. (октябрь 2005 г.). «Пути презентации липидных антигенов, опосредованные аполипопротеином». Nature . 437 (7060): 906–910. Bibcode :2005Natur.437..906E. doi :10.1038/nature04001. PMID  16208376. S2CID  3109596.
  67. ^ Zhang HL, Wu J, Zhu J (2010). «Роль аполипопротеина E при синдроме Гийена-Барре и экспериментальном аутоиммунном неврите». Журнал биомедицины и биотехнологии . 2010 : 357412. doi : 10.1155/2010/357412 . PMC 2825561. PMID  20182542 . 
  68. ^ Braesch-Andersen S, Paulie S, Smedman C, Mia S, Kumagai-Braesch M (2013). «Продукция ApoE в человеческих моноцитах и ​​ее регуляция воспалительными цитокинами». PLOS ONE . 8 (11): e79908. Bibcode : 2013PLoSO...879908B. doi : 10.1371/journal.pone.0079908 . PMC 3828220. PMID  24244577 . 
  69. ^ Садиг-Этегад С., Талеби М., Фархуди М. (октябрь 2012 г.). «Связь аллеля аполипопротеина E epsilon 4 со спорадической болезнью Альцгеймера с поздним началом. Метаанализ». Neurosciences . 17 (4): 321–326. PMID  23022896.
  70. ^ abc Sepehrnia B, Kamboh MI, Adams-Campbell LL, Bunker CH, Nwankwo M, Majumder PP и др. (октябрь 1989 г.). «Генетические исследования человеческих аполипопротеинов. X. Влияние полиморфизма аполипопротеина E на количественные уровни липопротеинов у нигерийских чернокожих». American Journal of Human Genetics . 45 (4): 586–591. PMC 1683508. PMID  2491016 . 
  71. ^ ab Ноткола И.Л., Сулкава Р., Пекканен Дж., Эркиньюнтти Т., Энхольм С., Кивинен П. и др. (1 января 1998 г.). «Общий холестерин в сыворотке, аллель аполипопротеина E-эпсилон 4 и болезнь Альцгеймера». Нейроэпидемиология . 17 (1): 14–20. дои : 10.1159/000026149. PMID  9549720. S2CID  71543885.
  72. ^ Petanceska SS, DeRosa S, Sharma A, Diaz N, Duff K, Tint SG и др. (2003-01-01). «Изменения в экспрессии аполипопротеина E в ответ на диетическую и фармакологическую модуляцию холестерина». Journal of Molecular Neuroscience . 20 (3): 395–406. doi :10.1385/JMN:20:3:395. PMID  14501024. S2CID  35969696.
  73. ^ abc Kivipelto M, Helkala EL, Laakso MP, Hänninen T, Hallikainen M, Alhainen K и др. (август 2002 г.). «Аллель аполипопротеина E epsilon4, повышенный уровень общего холестерина в среднем возрасте и высокое систолическое артериальное давление в среднем возрасте являются независимыми факторами риска болезни Альцгеймера в пожилом возрасте». Annals of Internal Medicine . 137 (3): 149–155. doi :10.7326/0003-4819-137-3-200208060-00006. PMID  12160362. S2CID  23780605.
  74. ^ Wisniewski T, Frangione B (февраль 1992 г.). «Аполипопротеин E: патологический шаперонный белок у пациентов с церебральным и системным амилоидом». Neuroscience Letters . 135 (2): 235–238. doi : 10.1016/0304-3940(92)90444-C . PMID  1625800. S2CID  8839627.
  75. ^ Jiang Q, Lee CY, Mandrekar S, Wilkinson B, Cramer P, Zelcer N и др. (июнь 2008 г.). «ApoE способствует протеолитической деградации Abeta». Neuron . 58 (5): 681–693. doi :10.1016/j.neuron.2008.04.010. PMC 2493297 . PMID  18549781. 
    • Краткое содержание: «Механизм объясняет связь между аполипопротеином E и болезнью Альцгеймера». ScienceDaily (пресс-релиз). 13 июня 2008 г.
  76. ^ Thambisetty M, Howard R, Glymour MM, Schneider LS (октябрь 2021 г.). «Лекарства от болезни Альцгеймера: работают ли препараты для снижения амилоида?». Science . 374 (6567): 544–545. Bibcode :2021Sci...374..544T. doi :10.1126/science.abl8366. PMID  34709898. S2CID  240152869.
  77. ^ ab Kovács KA (декабрь 2021 г.). «Значимость новой модели эпизодических воспоминаний на уровне контуров для болезни Альцгеймера». International Journal of Molecular Sciences . 23 (1): 462. doi : 10.3390/ijms23010462 . PMC 8745479. PMID  35008886 . 
  78. ^ Hauser PS, Ryan RO (октябрь 2013 г.). «Влияние аполипопротеина E на болезнь Альцгеймера». Current Alzheimer Research . 10 (8): 809–817. doi :10.2174/15672050113109990156. PMC 3995977. PMID  23919769 . 
  79. ^ Corder EH, Saunders AM, Risch NJ, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC и др. (июнь 1994 г.). «Защитный эффект аллеля аполипопротеина E типа 2 при позднем начале болезни Альцгеймера». Nature Genetics . 7 (2): 180–184. doi :10.1038/ng0694-180. PMID  7920638. S2CID  11137478.
  80. ^ ab Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R и др. (1997). «Влияние возраста, пола и этнической принадлежности на связь между генотипом аполипопротеина E и болезнью Альцгеймера. Метаанализ. Консорциум метаанализа APOE и болезни Альцгеймера». JAMA . 278 (16): 1349–1356. doi :10.1001/jama.1997.03550160069041. PMID  9343467.
  81. ^ Damoiseaux JS, Seeley WW, Zhou J, Shirer WR, Coppola G, Karydas A и др. (июнь 2012 г.). «Гендер модулирует эффект APOE ε4 у здоровых пожилых людей: конвергентные доказательства из функциональных связей мозга и уровней тау в спинномозговой жидкости». Журнал нейронауки . 32 (24): 8254–8262. doi :10.1523/JNEUROSCI.0305-12.2012. PMC 3394933. PMID  22699906 . 
  82. ^ Tsuang D, Leverenz JB, Lopez OL, Hamilton RL, Bennett DA, Schneider JA и др. (февраль 2013 г.). «APOE ε4 увеличивает риск деменции при чистых синуклеинопатиях». JAMA Neurology . 70 (2): 223–228. doi :10.1001/jamaneurol.2013.600. PMC 3580799 . PMID  23407718. 
  83. ^ McNeill E, Channon KM, Greaves DR (март 2010 г.). «Воспалительный набор клеток при сердечно-сосудистых заболеваниях: мышиные модели и потенциальное клиническое применение». Clinical Science . 118 (11): 641–655. doi :10.1042/CS20090488. PMID  20210786.
  84. ^ Kassa FA, Van Den Ham K, Rainone A, Fournier S, Boilard E, Olivier M (сентябрь 2016 г.). «Отсутствие аполипопротеина E защищает мышей от церебральной малярии». Scientific Reports . 6 : 33615. Bibcode :2016NatSR...633615K. doi :10.1038/srep33615. PMC 5028887 . PMID  27647324. 
  85. ^ Возняк MA, Райли EM, Ицхаки RF (март 2004 г.). «Полиморфизмы аполипопротеина E и риск малярии». Журнал медицинской генетики . 41 (3): 145–146. doi :10.1136/jmg.2003.014613. PMC 1735716. PMID  14985370 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки