stringtranslate.com

Субъединица альфа-1 калиевого канала, активируемого кальцием

Субъединица альфа-1 кальций-активируемого калиевого канала , также известная как кальций-активируемый калиевый канал большой проводимости, подсемейство M, альфа-член 1 (K Ca 1.1) или субъединица альфа-канала BK [5] представляет собой потенциалзависимый калиевый канал, кодируемый геном KCNMA1 и характеризующийся большой проводимостью ионов калия (K+) через клеточные мембраны . [6]

Функция

BK-каналы активируются (открываются) при изменении электрического потенциала мембраны и/или при увеличении концентрации внутриклеточного иона кальция (Ca 2+ ). [7] [8] Открытие BK-каналов позволяет K + пассивно течь через канал по электрохимическому градиенту . В типичных физиологических условиях это приводит к оттоку K + из клетки, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны (уменьшению электрического потенциала на клеточной мембране) и снижению возбудимости клетки (уменьшению вероятности того, что клетка будет передавать потенциал действия ).

BK-каналы необходимы для регуляции нескольких ключевых физиологических процессов, включая тонус гладких мышц и возбудимость нейронов. [6] Они контролируют сокращение гладких мышц и участвуют в электрической настройке волосковых клеток в улитке . BK-каналы также способствуют поведенческим эффектам этанола у червя C. elegans при высоких концентрациях (> 100 мМ или приблизительно 0,50% BAC). [9] Еще предстоит определить, способствуют ли BK-каналы интоксикации у людей.

Структура

Каналы BK имеют тетрамерную структуру. Каждый мономер альфа-субъединицы, образующей канал, является продуктом гена KCNMA1. Модулирующие бета-субъединицы (кодируемые KCNMB1 , KCNMB2 , KCNMB3 или KCNMB4 ) могут ассоциироваться с тетрамерным каналом. Были идентифицированы альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы. [6]

Каждая альфа-субъединица BK-канала состоит из (от N-конца к C-концу):

  1. Уникальный трансмембранный домен (S0) [10] , который предшествует 6 трансмембранным доменам (S1-S6), сохраняющимся во всех потенциал-зависимых каналах K + .
  2. Домен, чувствительный к напряжению (S1-S4).
  3. AK + канальный поровый домен (S5, селективный фильтр и S6).
  4. Цитоплазматический C-концевой домен (CTD), состоящий из пары доменов RCK, которые собираются в октамерное воротное кольцо на внутриклеточной стороне тетрамерного канала. [8] [11] [12] [13] [14] [15] [16] CTD содержит четыре основных участка связывания для Ca 2+ , называемых «кальциевыми чашами», закодированных во втором домене RCK каждого мономера. [8] [11] [15] [16]

Доступные рентгеновские структуры включают в себя:

Фармакология

Каналы BK являются фармакологическими мишенями для лечения инсульта. Различные фармацевтические компании разработали синтетические молекулы, активирующие эти каналы [17] для предотвращения чрезмерного нейротоксического входа кальция в нейроны. [18] Но молекула BMS-204352 (MaxiPost), разработанная Bristol-Myers Squibb, не смогла улучшить клинический исход у пациентов с инсультом по сравнению с плацебо . [19] Также было обнаружено, что каналы BK активируются экзогенными загрязнителями и эндогенными газотрансмиттерами оксидом углерода [20] [21] и сероводородом. [22]

Каналы BK блокируются тетраэтиламмонием (TEA), паксиллином [23] и ибериотоксином . [24]

Сопутствующие условия

Исследователи выявили редкое заболевание у людей, вызванное мутациями в гене. Каналопатия, связанная с KCNMA1, может вызывать неврологические состояния, такие как судороги и двигательные расстройства. [25] Эпизод телешоу Diagnosis , основанный на колонке в New York Times, был о молодой девушке с расстройством KCNMA1, которое вызывало кратковременные эпизоды мышечной слабости. [26]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000156113 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000063142 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "HomoloGene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov .
  6. ^ abc "Ген Entrez: калиевый канал большой проводимости KCNMA1, активируемый кальцием, подсемейство M, альфа-член 1".
  7. ^ Миллер С. (2000). «Обзор семейства калиевых каналов». Геномная биология . 1 (4): REVIEWS0004. doi : 10.1186 /gb-2000-1-4-reviews0004 . PMC 138870. PMID  11178249. 
  8. ^ abcd Юань П, Леонетти МД, Пико АР, Хсиунг И, МакКиннон Р (июль 2010 г.). «Структура аппарата активации Ca2+-канала BK человека при разрешении 3,0 А». Science . 329 (5988): 182–6. Bibcode :2010Sci...329..182Y. doi :10.1126/science.1190414. PMC 3022345 . PMID  20508092. 
  9. ^ Davies AG, Pierce-Shimomura JT, Kim H, VanHoven MK, Thiele TR, Bonci A и др. (декабрь 2003 г.). «Центральная роль калиевого канала BK в поведенческих реакциях на этанол у C. elegans». Cell . 115 (6): 655–66. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00979-6 . PMID  14675531. S2CID  8120562.
  10. ^ Wallner M, Meera P, Toro L (декабрь 1996 г.). «Определитель регуляции бета-субъединицы в высокопроводящих, активируемых напряжением и чувствительных к Ca(2+) каналах K+: дополнительная трансмембранная область на N-конце». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (25): 14922–7. Bibcode : 1996PNAS...9314922W. doi : 10.1073/pnas.93.25.14922 . PMC 26238. PMID  8962157 . 
  11. ^ abc Wu Y, Yang Y, Ye S, Jiang Y (июль 2010 г.). "Структура кольца ворот из человеческого канала Ca(2+)-gated K(+) большой проводимости". Nature . 466 (7304): 393–7. Bibcode :2010Natur.466..393W. doi :10.1038/nature09252. PMC 2910425 . PMID  20574420. 
  12. ^ Jiang Y, Pico A, Cadene M, Chait BT, MacKinnon R (март 2001 г.). «Структура домена RCK из канала K+ E. coli и демонстрация его присутствия в канале BK человека». Neuron . 29 (3): 593–601. doi : 10.1016/S0896-6273(01)00236-7 . PMID  11301020. S2CID  17880955.
  13. ^ Пико А. 2003. Модель домена RCK активации кальция в каналах BK. Кандидатская диссертация. Университет Рокфеллера, Нью-Йорк.
  14. ^ Юсифов Т., Савалли Н., Ганди CS, Оттолия М., Олсесе Р. (январь 2008 г.). «Домен RCK2 человеческого канала BKCa является сенсором кальция». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (1): 376–81. Bibcode : 2008PNAS..105..376Y. doi : 10.1073/pnas.0705261105 . PMC 2224220. PMID  18162557 . 
  15. ^ ab Schreiber M, Salkoff L (сентябрь 1997 г.). "Новый домен, чувствительный к кальцию, в канале BK". Biophysical Journal . 73 (3): 1355–63. Bibcode :1997BpJ....73.1355S. doi :10.1016/S0006-3495(97)78168-2. PMC 1181035 . PMID  9284303. 
  16. ^ abc Yuan P, Leonetti MD, Hsiung Y, MacKinnon R (декабрь 2011 г.). «Открытая структура кольца Ca2+-gating в высокопроводящем Ca2+-активируемом канале K+». Nature . 481 (7379): 94–7. Bibcode :2012Natur.481...94Y. doi :10.1038/nature10670. PMC 3319005 . PMID  22139424. 
  17. ^ Грибкофф В.К., Винквист Р.Дж. (май 2005 г.). «Модуляторы потенциалзависимых катионных каналов для лечения инсульта». Экспертное мнение по исследуемым препаратам . 14 (5): 579–92. doi :10.1517/13543784.14.5.579. PMID  15926865. S2CID  10236998.
  18. ^ Грибкофф В.К., Старретт Дж.Э., Дворецки СИ. (апрель 2001 г.). «Макси-К-калиевые каналы: форма, функция и модуляция класса эндогенных регуляторов внутриклеточного кальция». The Neuroscientist . 7 (2): 166–77. doi :10.1177/107385840100700211. PMID  11496927. S2CID  8791803.
  19. ^ Jensen BS (2002). «BMS-204352: открыватель калиевых каналов, разработанный для лечения инсульта». CNS Drug Reviews . 8 (4): 353–60. doi :10.1111/j.1527-3458.2002.tb00233.x. PMC 6741660. PMID  12481191 . 
  20. ^ Dubuis E, Potier M, Wang R, Vandier C (февраль 2005 г.). «Постоянное вдыхание оксида углерода ослабляет развитие гипоксической легочной гипертензии, предположительно, за счет активации каналов BKCa». Cardiovascular Research . 65 (3): 751–61. doi : 10.1016/j.cardiores.2004.11.007 . PMID  15664403.
  21. ^ Hou S, Xu R, Heinemann SH, Hoshi T (март 2008 г.). «Сенсор RCK1 с высоким сродством к Ca2+ придает каналам Slo1 BK чувствительность к оксиду углерода». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (10): 4039–43. Bibcode : 2008PNAS..105.4039H. doi : 10.1073/pnas.0800304105 . PMC 2268785. PMID  18316727 . 
  22. ^ Sitdikova GF, Weiger TM, Hermann A (февраль 2010 г.). «Сероводород увеличивает активность кальций-активируемых калиевых (BK) каналов в клетках опухоли гипофиза крыс». Pflügers Archiv . 459 (3): 389–97. doi :10.1007/s00424-009-0737-0. PMID  19802723. S2CID  23073556.
  23. ^ "Паксиллин от Fermentek". Январь 2005 г.
  24. ^ Candia S, Garcia ML, Latorre R (август 1992). "Mode of action of iberiotoxin, a powerful blocker of the large Conductance Ca(2+)-activated K+ channel". Biophysical Journal . 63 (2): 583–90. Bibcode :1992BpJ....63..583C. doi :10.1016/S0006-3495(92)81630-2. PMC 1262182 . PMID  1384740. 
  25. ^ Бейли CS, Молденхауэр HJ, Парк SM, Керос S, Мередит AL (октябрь 2019 г.). «KCNMA1-связанная каналопатия». Журнал общей физиологии . 151 (10): 1173–1189. doi :10.1085/jgp.201912457. PMC 6785733. PMID  31427379 . 
  26. ^ Сандерс Л. (2018-09-11). «Обновление диагноза: новая информация о редком генетическом заболевании молодой девушки». The New York Times . Получено 2019-11-02 .

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки