stringtranslate.com

Удар, чтобы стать лидером

Hit to Lead ( H2L ), также известный как генерация лидов, представляет собой этап раннего открытия лекарств , на котором оцениваются и подвергаются ограниченной оптимизации небольшие молекулярные попадания из высокопроизводительного скрининга (HTS) для выявления перспективных соединений-лидеров . [1] [2] Эти соединения-лидеры подвергаются более обширной оптимизации на последующем этапе открытия лекарств, называемом оптимизацией лидов (LO). [3] [4] Процесс открытия лекарств обычно следует следующему пути, который включает этап hit to Lead:

Этап «от попадания к лидерству» начинается с подтверждения и оценки начальных скрининговых хитов и за ним следует синтез аналогов (расширение хитов). Обычно начальные скрининговые хиты демонстрируют связывающее сродство к своей биологической цели в микромолярном (10−6 молярная концентрация ) диапазоне. Благодаря ограниченной оптимизации H2L сродство хитов часто улучшается на несколько порядков до наномолярного (10−9 М ) диапазона. Хиты также проходят ограниченную оптимизацию для улучшения метаболического периода полураспада , чтобы соединения можно было тестировать на животных моделях заболеваний, а также для улучшения селективности в отношении связывания с другими биологическими целями , что может привести к нежелательным побочным эффектам.

В среднем только одно из 5000 соединений, прошедших стадию доклинической разработки, становится одобренным лекарством. [5]

Подтверждение попадания

После того, как с помощью высокопроизводительного скрининга были идентифицированы совпадения, они подтверждаются и оцениваются с использованием следующих методов:

Расширение хита

После подтверждения попадания будут выбраны несколько составных кластеров в соответствии с их характеристиками в ранее определенных тестах. Идеальный составной кластер будет содержать элементы, которые обладают:

Команда проекта обычно выбирает от трех до шести серий соединений для дальнейшего изучения. Следующий шаг позволит провести тестирование аналогичных соединений для определения количественной связи структура-активность (QSAR). Аналоги можно быстро выбрать из внутренней библиотеки или приобрести из коммерчески доступных источников («SAR по каталогу» или «SAR по покупке»). Медицинские химики также начнут синтезировать родственные соединения, используя различные методы, такие как комбинаторная химия , высокопроизводительная химия или более классический синтез органической химии .

Фаза оптимизации лидов

Целью этой фазы открытия лекарств является синтез ведущих соединений , новых аналогов с улучшенной эффективностью, сниженной нецелевой активностью и физико-химическими/метаболическими свойствами, предполагающими разумную фармакокинетику in vivo . Эта оптимизация достигается посредством химической модификации структуры хита, причем модификации выбираются с использованием знания о взаимосвязи структура-активность (SAR), а также структурно-ориентированного дизайна, если доступна структурная информация о цели.

Оптимизация свинца связана с экспериментальным тестированием и подтверждением соединения на основе моделей эффективности животных и инструментов ADMET ( in vitro и in situ ), за которыми может следовать идентификация цели и проверка цели.

Лучшие практики поиска совпадений

В образовательных целях Европейская федерация медицинской химии и химической биологии (EFMC) провела серию вебинаров, включая «Лучшие практики поиска совпадений», а также «Исследования случаев генерации совпадений». [7]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Депре-Пулен Р., Депре Б. (2004). «Факты, цифры и тенденции в генерации лидов». Текущие темы в медицинской химии . 4 (6): 569–80. doi :10.2174/1568026043451168. PMID  14965294.
  2. ^ Fruber M, Narjes F, Steele J (2013). «Lead Generation». В Davis A, Ward SE (ред.). Handbook of Medicinal Chemistry: Principles and Practice . RSC Books. стр. 505–528. ISBN 978-1849736251.
  3. ^ Кесеру ГМ, Макара ГМ (август 2006 г.). «Подходы обнаружения хитов и поиска лидеров». Drug Discovery Today . 11 (15–16): 741–8. doi :10.1016/j.drudis.2006.06.016. PMID  16846802.
  4. ^ Bleicher KH, Böhm HJ, Müller K, Alanine AI (май 2003 г.). «Генерация хитов и лидов: за пределами высокопроизводительного скрининга». Nature Reviews. Drug Discovery . 2 (5): 369–78. doi :10.1038/nrd1086. PMID  12750740. S2CID  4859609.
  5. ^ Ezekiel J. Emanuel . "Решение проблемы цен на лекарства". New York Times . В среднем только одно из 5000 соединений, которые фармацевтические компании открывают и подвергают доклиническим испытаниям, становится одобренным лекарством. Из лекарств, начавших клинические испытания на людях, только 10 процентов получают одобрение FDA. ...
  6. ^ Cockbain J (2007). «Права интеллектуальной собственности и патенты». В Triggle JB, Taylor DJ (ред.). Comprehensive Medicinal Chemistry . Том 1 (2-е изд.). Амстердам: Elsevier. стр. 779–815. doi :10.1016/B0-08-045044-X/00031-6. ISBN 978-0-08-045044-5.
  7. ^ «Генерация хитов».