Генетическая чистка

Снижение частоты вредных аллелей посредством инбридинга

Генетическая чистка – это усиленное давление естественного отбора на вредные аллели , вызванное инбридингом . ^[1]

Очищение происходит, потому что вредные аллели, как правило, рецессивны, что означает, что они проявляют все свои вредные эффекты только тогда, когда они присутствуют в двух копиях особи (т. е. в гомозиготности). Во время инбридинга, когда родственные особи спариваются, они производят потомство, которое с большей вероятностью будет гомозиготным, так что вредные аллели проявляют все свои вредные эффекты чаще, делая особей менее приспособленными. Эти менее приспособленные особи передают меньше копий своих генов будущим поколениям. Другими словами, естественный отбор очищает рецессивные вредные аллели у инбридинговых особей.

Очищение снижает как общее количество рецессивных вредных аллелей, так и снижение средней приспособленности, вызванное инбридингом ( инбридинговая депрессия приспособленности).

Термин «очистка» иногда используется для отбора против вредоносных аллелей в общем смысле. Было бы избежать двусмысленности, если бы мы использовали « очищающий отбор » в этом общем контексте, и оставили бы «очистку» в его более строгом значении, определенном выше.

Механизм

Вредные аллели, сегрегирующие в популяциях диплоидных организмов, имеют замечательную тенденцию быть, по крайней мере, частично рецессивными. Это означает, что когда они встречаются в гомозиготе (двойные копии), они снижают приспособленность более чем в два раза, чем когда они встречаются в гетерозиготе (единственная копия). Другими словами, часть их потенциального вредного эффекта скрыта в гетерозиготе, но выражена в гомозиготе, так что отбор против них более эффективен, когда они встречаются в гомозиготе. Поскольку инбридинг увеличивает вероятность быть гомозиготным, он увеличивает долю потенциального вредного эффекта, которая выражается и, следовательно, подвергается отбору. Это вызывает некоторое увеличение селективного давления против (частично) рецессивных вредных аллелей, что известно как очистка. Конечно, это также вызывает некоторое снижение приспособленности, что известно как инбридинговая депрессия .

Очистка может снизить среднюю частоту вредных аллелей по всему геному ниже значения, ожидаемого в неинбридинговой популяции в течение длительных периодов. ^[2] что снижает негативное влияние инбридинга на приспособленность. Если инбридинг обусловлен только случайным спариванием в конечной популяции, из-за очистки средняя приспособленность снижается меньше, чем можно было бы ожидать только от инбридинга, и после некоторого начального спада она может даже восстановиться почти до своего значения до инбридинга. Другим следствием является снижение так называемой нагрузки инбридинга. Это означает, что после очистки ожидается, что дальнейший инбридинг будет менее вредным. Эффективность очистки снижается из-за генетического дрейфа, и, следовательно, в долгосрочной перспективе очистка менее эффективна в меньших популяциях. ^[1] Очистка может быть увеличена, если особи спариваются с родственниками чаще, чем ожидается при случайном спаривании.

Совместное влияние инбридинга и чистки на приспособленность

Учет чистки при прогнозировании инбридинговой депрессии важен в эволюционной генетике, поскольку снижение приспособленности, вызванное инбридингом, может быть определяющим в эволюции диплоидии , полового размножения и других основных биологических признаков. Это также важно в разведении животных и, конечно, в генетике сохранения , поскольку инбридинговая депрессия может быть важным фактором, определяющим риск вымирания находящихся под угрозой исчезновения популяций, и поскольку программы сохранения могут позволить некоторую обработку разведения для контроля инбридинга. ^[3]

Вкратце: из-за чистки инбридинговая депрессия не зависит от стандартной меры инбридинга (коэффициента инбридинга Райта F ), поскольку эта мера применима только к нейтральным аллелям. Вместо этого, снижение приспособленности зависит от "коэффициента очищенного инбридинга" g , который учитывает, как вредные аллели очищаются.

Очистка снижает инбридинговую депрессию двумя способами: во-первых, она замедляет ее прогресс; во-вторых, она снижает общую инбридинговую депрессию, ожидаемую в долгосрочной перспективе. Чем медленнее прогресс инбридинга, тем эффективнее очистка.

Более подробное объяснение

При отсутствии естественного отбора можно было бы ожидать, что средняя приспособленность будет снижаться экспоненциально по мере увеличения инбридинга, где инбридинг измеряется с использованием коэффициента инбридинга Райта F ^[4] (причина, по которой снижение экспоненциально по F, а не линейно, заключается в том, что приспособленность обычно считается мультипликативным признаком). Скорость, с которой приспособленность снижается по мере увеличения F (скорость инбридинговой депрессии δ ), зависит от частот и пагубных эффектов аллелей, присутствовавших в популяции до инбридинга.

Вышеуказанный коэффициент F является стандартной мерой инбридинга и дает вероятность того, что в любом заданном нейтральном локусе особь унаследовала две копии одного и того же гена общего предка (т. е. вероятность быть гомозиготным «по происхождению»). В простых условиях F можно легко вычислить с точки зрения размера популяции или генеалогической информации. F часто обозначается с использованием строчных букв ( f ), но его не следует путать с коэффициентом ко-наследственности.

Однако приведенное выше предсказание снижения приспособленности редко применимо, поскольку оно было получено при условии отсутствия отбора, а приспособленность — это именно целевой признак естественного отбора . Таким образом, коэффициент инбридинга Райта F для нейтральных локусов не применим к вредным аллелям, если только инбридинг не увеличивается настолько быстро, что изменение частоты генов регулируется только случайной выборкой (т. е. генетическим дрейфом ).

Таким образом, согласно модели, снижение приспособленности можно предсказать, используя вместо стандартного коэффициента инбридинга F «коэффициент очищенного инбридинга» ( g ), который дает вероятность быть гомозиготным по происхождению для (частично) рецессивных вредных аллелей, принимая во внимание, как их частота снижается при очищении. ^[1] Из-за очищения приспособленность снижается с той же скоростью δ, что и при отсутствии отбора, но как функция g вместо F.

Этот очищенный коэффициент инбридинга g также может быть вычислен с хорошим приближением с использованием простых выражений в терминах размера популяции или генеалогии особей (см. ВСТАВКУ 1). Однако для этого требуется некоторая информация о величине пагубных эффектов, которые скрыты в гетерозиготном состоянии, но становятся выраженными в гомозиготе. Чем больше эта величина, обозначенная как коэффициент очищения d , тем более эффективна очистка.

Интересным свойством очистки является то, что во время инбридинга, в то время как F увеличивается, приближаясь к конечному значению F = 1 , g может приближаться к гораздо меньшему конечному значению. Следовательно, очистка не только замедляет снижение приспособленности, но и снижает общую потерю приспособленности, вызванную инбридингом в долгосрочной перспективе. Это проиллюстрировано ниже для экстремального случая инбридинговой депрессии, вызванной рецессивными летальными аллелями, которые являются аллелями, вызывающими смерть до размножения, но только когда они встречаются в гомозиготе. Очистка менее эффективна против умеренно вредных аллелей, чем против летальных, но, в целом, чем медленнее увеличивается инбридинг F , тем меньше становится конечное значение очищенного коэффициента инбридинга g и, следовательно, конечное снижение приспособленности. Это подразумевает, что если инбридинг прогрессирует достаточно медленно, то в долгосрочной перспективе не ожидается никакой значимой инбридинговой депрессии. подразумевает, например, что средняя приспособленность популяции, которая была умеренно небольшой в течение длительного времени, может быть очень похожа на приспособленность большой популяции с большим генетическим разнообразием. В генетике сохранения было бы очень полезно установить максимальную скорость увеличения инбридинга, которая допускает такую ​​эффективную чистку.

Прогностическая модель совместного воздействия инбридинга и выбраковки, вызванной сокращением численности популяции

Рассмотрим большую неинбридинговую популяцию со средней приспособленностью W. Затем размер популяции уменьшается до нового меньшего значения N (фактически здесь следует использовать эффективный размер популяции ), что приводит к прогрессивному увеличению инбридинга.

Тогда инбридинговая депрессия происходит со скоростью δ из-за (частично) рецессивных вредных аллелей, которые присутствовали с низкой частотой в различных локусах. Это означает, что при отсутствии отбора ожидаемое значение для средней приспособленности после t поколений инбридинга будет:

${\displaystyle W_{t}=We^{-\delta F_{t}}}$

где — среднее значение коэффициента инбридинга Райта после t поколений инбридинга. ^[4] ${\displaystyle F_{t}}$

Однако, поскольку отбор действует на приспособленность, среднюю приспособленность следует прогнозировать с учетом как инбридинга, так и выбраковки, поскольку

${\displaystyle W_{t}=We^{-\delta g_{t}}}$

В приведенном выше уравнении — средний «коэффициент очищенного инбридинга» после t поколений инбридинга. ^[1] Он зависит от «коэффициента очищения» d , который представляет собой пагубные эффекты, скрытые при гетерозиготности, но проявляющиеся при гомозиготности. ${\displaystyle g_{t}}$

Средний «коэффициент очищенного инбридинга» можно приблизительно рассчитать с помощью рекуррентного выражения

${\displaystyle g_{t}=\left[\left(1-{\frac {1}{2N}}\right)g_{t-1}+{\frac {1}{2N}}\right]\left[1-2dF_{t-1}\right]}$

Существуют также прогностические уравнения, которые можно использовать с генеалогической информацией.

Пример инбридинговой депрессии, вызванной рецессивными летальными генами

Средняя популяционная приспособленность ( W ) против числа поколений ( t ) поддержания при размере популяции N=10, когда в исходной популяции каждая гамета несла в среднем одну редкую рецессивную летальную клетку. Эволюция W ожидалась только от инбридинга (красная линия) или от инбридинга и чистки (синяя линия).

В качестве примера генетической чистки рассмотрим большую популяцию, в которой рецессивные летальные аллели сегрегируют с очень низкой частотой во многих локусах, так что каждая гамета несет в среднем один из этих аллелей. Хотя около 63% гамет несут по крайней мере один из этих летальных аллелей, почти ни одна особь не несет две копии одного и того же летального аллеля. Следовательно, поскольку летальные аллели считаются полностью рецессивными (т. е. они безвредны в гетерозиготном состоянии), они почти не вызывают смертей. Теперь предположим, что размер популяции уменьшается до небольшого значения (скажем, N = 10) и остается таким малым в течение многих поколений. По мере увеличения инбридинга вероятность быть гомозиготным по одному (или более) из этих летальных аллелей также увеличивается, что приводит к снижению приспособленности. Однако, поскольку эти летальные аллели начинают встречаться в гомозиготном состоянии, естественный отбор начинает их вычищать. Рисунок справа показывает ожидаемое снижение приспособленности в зависимости от числа поколений, принимая во внимание только увеличение инбридинга F (красная линия) или как инбридинг, так и чистку (синяя линия, вычисленная с использованием коэффициента очищенного инбридинга g ). Этот пример показывает, что чистка может быть очень эффективной для предотвращения инбридинговой депрессии. Однако для нелетальных вредных аллелей эффективность чистки будет ниже, и для преодоления генетического дрейфа могут потребоваться более крупные популяции.

Значение для эволюции репродуктивных систем

Инбридинговая депрессия и очистка играют важную роль в эволюции репродуктивных систем. Например, они определяют, когда самоопыление становится преимуществом по сравнению с ауткроссингом. ^{[5] [6]} Другим примером является геномное обновление у дрожжей. Saccharomyces cerevisiae и Saccharomyces paradoxus имеют жизненный цикл, который чередуется между длительными периодами бесполого размножения как диплоид, заканчивающимися мейозом , который обычно следует сразу за самоопылением , с редким ауткроссингом . ^[7] Рецессивные вредные мутации накапливаются во время фазы диплоидного расширения и очищаются во время самоопыления: эта очистка была названа «обновлением генома». ^{[8] [9]}

Доказательства и проблемы

Когда ранее стабильная популяция подвергается инбридингу, если ничего больше не меняется, естественный отбор должен в основном состоять из чистки. Совместные последствия инбридинга и чистки для приспособленности различаются в зависимости от многих факторов: предыдущей истории популяции, скорости увеличения инбридинга, суровости окружающей среды или конкурентных условий и т. д. Эффекты чистки были впервые отмечены Дарвином ^[10] у растений и были обнаружены в лабораторных экспериментах и ​​в популяциях позвоночных, подвергающихся инбридингу в зоопарках или в дикой природе, а также у людей. ^[11] Обнаружение чистки часто затушевывается многими факторами, но есть последовательные доказательства того, что в соответствии с предсказаниями, объясненными выше, медленный инбридинг приводит к более эффективной чистке, так что заданный инбридинг F приводит к меньшей угрозе жизнеспособности популяции, если он был произведен медленнее. ^{[12] [13]}

Тем не менее, в практических ситуациях генетическое изменение приспособленности также зависит от многих других факторов, помимо инбридинга и чистки. Например, адаптация к изменяющимся условиям окружающей среды часто вызывает соответствующие генетические изменения во время инбридинга. Кроме того, если инбридинг вызван сокращением численности популяции, отбор против новых вредных мутаций может стать менее эффективным, и это может вызвать дополнительное снижение приспособленности в среднесрочной и долгосрочной перспективе.

Кроме того, часть инбридинговой депрессии может быть вызвана не вредными аллелями, а внутренним преимуществом гетерозиготности по сравнению с гомозиготностью по любому доступному аллелю, что известно как сверхдоминирование. Инбридинговая депрессия, вызванная сверхдоминированием, не может быть устранена, но, по-видимому, является второстепенной причиной общей инбридинговой депрессии, хотя ее фактическое значение все еще является предметом споров. ^[14]

Таким образом, предсказание фактической эволюции приспособленности во время инбридинга является весьма неуловимым. Однако компонент снижения приспособленности, ожидаемый от инбридинга и удаления вредных аллелей, можно предсказать с помощью g .

Понимание генетической чистки и прогнозирование ее последствий имеет большое значение в эволюционной и природоохранной генетике. Исчезающие популяции подвергаются инбридингу из-за сокращения численности, и чистка может играть важную роль в определении риска их вымирания и успешности стратегий сохранения. ^[15]

Ссылки

1. Гарсия-Дорадо, А (2012). «Понимание и прогнозирование снижения приспособленности сокращающихся популяций: инбридинг, чистка, мутация и стандартный отбор». Генетика . 190 (4): 1461–1476. doi :10.1534/genetics.111.135541. PMC  3316656. PMID  22298709 .
2. Кляйнман-Руис, Д., Лусена-Перес, М., Вильянуэва, Б., Фернандес, Дж., Савельев, А.П., Раткевич, М., ... и Годой, Дж.А. (2022). Очистка от вредного бремени находящейся под угрозой исчезновения иберийской рыси. Труды Национальной академии наук, 119 (11), e2110614119.
3. Frankham, R (2005). «Генетика и вымирание». Biological Conservation . 126 (2): 131–140. Bibcode : 2005BCons.126..131F. doi : 10.1016/j.biocon.2005.05.002.
4. Кроу, Дж. Ф.; Кимура, М. (1970). Введение в теорию популяционной генетики . Нью-Йорк: Harper & Row.
5. Porcher, E., & Lande, R. (2013). Оценка простого приближения к моделированию совместной эволюции самооплодотворения и инбридинговой депрессии. Эволюция, 67(12), 3628-3635.
6. Гарсия-Дорадо, Аврора. Явная модель инбридинговой нагрузки в эволюционном анализе самоопыления. Эволюция, 2017, т. 71, № 5, стр. 1381-1389.
7. Tsai, IJ; Bensasson, D.; Burt, A.; Koufopanou, V. (14 марта 2008 г.). «Популяционная геномика диких дрожжей Saccharomyces paradoxus: количественная оценка жизненного цикла». Труды Национальной академии наук . 105 (12): 4957–4962. Bibcode : 2008PNAS..105.4957T. doi : 10.1073/pnas.0707314105 . PMC 2290798. PMID  18344325 . 
8. Мортимер, Роберт К.; Романо, Патриция; Суцци, Джованна; Полсинелли, Марио (декабрь 1994 г.). «Обновление генома: новый феномен, выявленный в ходе генетического исследования 43 штаммов Saccharomyces cerevisiae, полученных в результате естественной ферментации виноградного сусла». Yeast . 10 (12): 1543–1552. doi :10.1002/yea.320101203. PMID  7725789. S2CID  11989104.
9. Masel, Joanna ; Lyttle, David N. (декабрь 2011 г.). «Последствия редкого полового размножения посредством самоопыления у видов, в противном случае клонально воспроизводящихся». Теоретическая популяционная биология . 80 (4): 317–322. Bibcode :2011TPBio..80..317M. doi :10.1016/j.tpb.2011.08.004. PMC 3218209 . PMID  21888925. 
10. Дарвин, CR (1876). Эффекты перекрестного и самоопыления в растительном мире . Лондон: Джон Мюррей.
11. Crnokrak, P.; Barrett, SCH (2002). «Очистка генетического груза: обзор экспериментальных данных». Эволюция . 56 (12): 2347–2358. doi : 10.1111/j.0014-3820.2002.tb00160.x . PMID  12583575. S2CID  20689054.
12. Leberg, PL; Firmin, BD (2008). «Роль инбридинговой депрессии и чистки в программах разведения и восстановления в неволе». Молекулярная экология . 17 (1): 334–343. Bibcode : 2008MolEc..17..334L. doi : 10.1111/j.1365-294x.2007.03433.x . PMID  18173505. S2CID  28421723.
13. Гарсия-Дорадо, А. (2015). О последствиях игнорирования чистки генетических рекомендаций для правил минимальной жизнеспособной популяции. Наследственность, 115(3), 185.
14. Кроу, Дж. Ф. (2008). «Противоречия середины века в популяционной генетике». Annual Review of Genetics . 42 : 1–16. doi : 10.1146/annurev.genet.42.110807.091612. PMID  18652542.
15. Хедрик, П. В. и Гарсия-Дорадо, А. (2016). Понимание инбридинговой депрессии, чистки и генетического спасения. Тенденции в экологии и эволюции, 31(12), 940-952.