stringtranslate.com

Генная подпись

Генная сигнатура или сигнатура экспрессии гена — это отдельная или объединенная группа генов в клетке с уникально характерным паттерном экспрессии гена [1] , который возникает в результате измененного или неизмененного биологического процесса или патогенного медицинского состояния. [2] Это не следует путать с концепцией профилирования экспрессии гена . Активация путей в обычном физиологическом процессе или физиологическом ответе на стимул приводит к каскаду передачи сигнала и взаимодействий, которые вызывают измененные уровни экспрессии гена, которые классифицируются как генная сигнатура этого физиологического процесса или ответа. [3] Клиническое применение генных сигнатур подразделяется на прогностические, диагностические [4] [5] и предиктивные сигнатуры. Фенотипы, которые теоретически могут быть определены сигнатурой экспрессии гена, варьируются от тех, которые предсказывают выживание или прогноз человека с заболеванием, тех, которые используются для дифференциации различных подтипов заболевания, до тех, которые предсказывают активацию определенного пути . В идеале генные сигнатуры можно использовать для выбора группы пациентов [6], для которых определенное лечение будет эффективным. [7] [8]

Хронология обнаружения генной сигнатуры

В 1995 году два проведенных исследования выявили уникальные подходы к анализу глобальной экспрессии генов генома, которые в совокупности способствовали повышению ценности идентификации и анализа генных сигнатур для физиологической релевантности. В первом исследовании сообщается о методике, которая улучшает анализ экспрессируемых последовательностей (EST) , известный как последовательный анализ экспрессии генов (SAGE), который основывался на секвенировании и количественной оценке образцов мРНК, которые приобрели уровни экспрессии генов, которые в конечном итоге выявили характерные паттерны экспрессии генов. [9]

Второе исследование выявило метод, который теперь широко известен как микрочип , который количественно определяет гибридизацию комплементарной ДНК (кДНК) на предметном стекле для параллельного анализа экспрессии многих генов. [10] Эти исследования привлекли большее внимание к обилию информации, которую несет анализ генных сигнатур, и которая может быть или не быть физиологически значимой.

Продвигаясь вперед, последняя техника произвела революцию в исследованиях в области генетики и технологии ДНК-чипов [11], поскольку это широко применяемая техника для профилирования сигнатур экспрессии генов, так что эти физиологические реакции могут быть каталогизированы [12] в репозиториях, таких как NCBI Gene Expression Omnibus. Этот каталог прогностических, диагностических и предиктивных сигнатур экспрессии генов позволяет прогнозировать начало патогенных заболеваний у пациентов, [13] классифицировать опухоли и рак, [14] и усовершенствовать терапевтические стратегии, которые прогнозируют оптимальные целевые кандидаты субъектов и гены. [15]

Сегодня микрочипы и другие количественные методы, такие как РНК-секвенирование , которые охватывают профилирование экспрессии генов , движутся в сторону продвижения повторного анализа и интеграции большой общедоступной базы данных сигнатур и профилей экспрессии генов, чтобы раскрыть весь объем информации, которую содержат эти сигнатуры экспрессии. [16]

Типы генных сигнатур

Прогностическая генная сигнатура

Прогностический относится к прогнозированию вероятного исхода или течения заболевания. Классификация биологического фенотипа или медицинского состояния на основе определенной генной сигнатуры или нескольких генных сигнатур может служить прогностическим биомаркером для связанного фенотипа или состояния. Эта концепция, называемая прогностической генной сигнатурой , служит для того, чтобы дать представление об общем исходе состояния независимо от терапевтического вмешательства. [17] Было проведено несколько исследований с акцентом на выявление прогностических генных сигнатур в надежде на улучшение диагностических методов и терапевтических курсов, принятых в клинических условиях. Важно отметить, что прогностические генные сигнатуры не являются целью терапии; они предлагают дополнительную информацию для рассмотрения при обсуждении таких деталей, как продолжительность или дозировка или чувствительность к препаратам и т. д. при терапевтическом вмешательстве. Критерии, которым должна соответствовать генная сигнатура, чтобы считаться прогностическим маркером, включают демонстрацию ее связи с результатами состояния, воспроизводимость и подтверждение ее связи в независимой группе пациентов и, наконец, прогностическое значение должно демонстрировать независимость от других стандартных факторов в многомерном анализе. [3] Приложения этих прогностических сигнатур включают прогностические анализы для рака молочной железы , [18] [19] гепатоцеллюлярной карциномы , [20] лейкемии [21] и постоянно разрабатываются для других типов рака и заболеваний.

Диагностические генные сигнатуры

Диагностическая генная сигнатура служит биомаркером , который различает фенотипически схожие медицинские состояния, имеющие порог тяжести, состоящий из легких, умеренных или тяжелых фенотипов. [5] Установление проверенных методов диагностики клинически вялотекущих и значимых случаев позволяет практикующим врачам предоставлять более точную помощь и терапевтические варианты, которые варьируются от отсутствия терапии, профилактической помощи до симптоматического облегчения. Эти диагностические сигнатуры также позволяют более точно представлять тестовые образцы, используемые в исследованиях. [6] Подобно процедуре проверки прогностической генной сигнатуры, существует критерий для классификации генной сигнатуры как биомаркера расстройства или заболеваний, описанный Чау и др. [22] [23]

Предсказательные генные сигнатуры

Предиктивная генная сигнатура похожа на предиктивный биомаркер, где она предсказывает эффект лечения у пациентов или участников исследования, которые проявляют определенный фенотип заболевания. Предиктивная генная сигнатура в отличие от прогностической генной сигнатуры может быть целью для терапии. [17] Информация, которую предоставляют предиктивные сигнатуры, более строгая, чем у прогностических сигнатур, поскольку они основаны на группах лечения с терапевтическим вмешательством на вероятной пользе от лечения, полностью независимой от прогноза. [24] Предиктивные генные сигнатуры решают первостепенную потребность в способах персонализации и адаптации терапевтического вмешательства при заболеваниях. Эти сигнатуры имеют значение для содействия персонализированной медицине посредством идентификации более новых терапевтических целей и определения наиболее квалифицированных субъектов для оптимальной пользы от конкретных методов лечения. [3] [25] [26]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Itadani H, Mizuarai S, Kotani H (август 2008 г.). «Может ли системная биология понять активацию пути? Сигнатуры экспрессии генов как суррогатные маркеры для понимания сложности активации пути». Curr Genomics . 9 (5): 349–60. doi :10.2174/138920208785133235. PMC  2694555 . PMID  19517027.
  2. ^ Liu J, Campen A, Huang S, Peng SB, Ye X, Palakal M, Dunker AK, Xia Y, Li S (сентябрь 2008 г.). «Идентификация сигнатуры гена в пути клеточного цикла для прогнозирования рака молочной железы с использованием данных профилирования экспрессии генов». BMC Med. Genom . 1 : 39. doi : 10.1186/1755-8794-1-39 . PMC 2551605. PMID  18786252 . 
  3. ^ abc Chibon F (май 2013 г.). «Сигнатуры экспрессии генов рака — взлет и падение?». European Journal of Cancer . 49 (8): 2000–9. doi :10.1016/j.ejca.2013.02.021. PMID  23498875.
  4. ^ Warner DF (март 2016 г.). «Определение диагностической генной сигнатуры для туберкулеза». The Lancet. Респираторная медицина . 4 (3): 170–1. doi :10.1016/s2213-2600(16)00063-1. PMID  26907219.
  5. ^ ab Nguyen HG, Welty CJ, Cooperberg MR (январь 2015 г.). «Диагностические ассоциации сигнатур экспрессии генов в тканях рака простаты» (PDF) . Current Opinion in Urology . 25 (1): 65–70. doi :10.1097/mou.00000000000000131. PMID  25405934. S2CID  29746661.
  6. ^ ab Wouters BJ, Löwenberg B, Erpelinck-Verschueren CA, van Putten WL, Valk PJ, Delwel R (март 2009 г.). «Двойные мутации CEBPA, но не одиночные мутации CEBPA, определяют подгруппу острого миелоидного лейкоза с характерным профилем экспрессии генов, который однозначно связан с благоприятным исходом». Blood . 113 (13): 3088–91. doi :10.1182/blood-2008-09-179895. PMC 2662648 . PMID  19171880. 
  7. ^ Hassane DC, Guzman ML, Corbett C, Li X, Abboud R, Young F, Liesveld JL, Carroll M, Jordan CT (июнь 2008 г.). «Открытие агентов, которые уничтожают стволовые клетки лейкемии с использованием скрининга in silico данных об экспрессии публичных генов». Blood . 111 (12): 5654–62. doi :10.1182/blood-2007-11-126003. PMC 2424160 . PMID  18305216. 
  8. ^ Corsello SM, Roti G, Ross KN, Chow KT, Galinsky I, DeAngelo DJ, Stone RM, Kung AL, Golub TR, Stegmaier K (июнь 2009 г.). «Идентификация модуляторов AML1-ETO с помощью химической геномики». Blood . 113 (24): 6193–205. doi :10.1182/blood-2008-07-166090. PMC 2699238 . PMID  19377049. 
  9. ^ Velculescu VE, Zhang L, Vogelstein B, Kinzler KW (октябрь 1995 г.). «Серийный анализ экспрессии генов». Science . 270 (5235): 484–7. doi :10.1126/science.270.5235.484. PMID  7570003. S2CID  16281846.
  10. ^ Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO (октябрь 1995 г.). «Количественный мониторинг паттернов экспрессии генов с помощью комплементарного ДНК-микрочипа». Science . 270 (5235): 467–70. doi :10.1126/science.270.5235.467. PMID  7569999. S2CID  6720459.
  11. ^ Куриан К. М., Уотсон К. Дж., Уайли А. Х. (февраль 1999 г.). «Технология ДНК-чипов». Журнал патологии . 187 (3): 267–71. doi :10.1002/(SICI)1096-9896(199902)187:3<267::AID-PATH275>3.0.CO;2-#. PMID  10398077. S2CID  196540833.
  12. ^ Lamb J, Crawford ED, Peck D, Modell JW, Blat IC, Wrobel MJ, Lerner J, Brunet JP, Subramanian A, Ross KN, Reich M, Hieronymus H, Wei G, Armstrong SA, Haggarty SJ, Clemons PA, Wei R, Carr SA, Lander ES, Golub TR (сентябрь 2006 г.). «Карта связей: использование сигнатур экспрессии генов для соединения малых молекул, генов и болезней». Science . 313 (5795): 1929–35. doi :10.1126/science.1132939. PMID  17008526. S2CID  8728079.
  13. ^ Руссо, Антонио; Якобелли, Стефано; Йованна, Хуан (2012). Руссо, Антонио; Якобелли, Стефано; Йованна, Хуан (ред.). Диагностическая, прогностическая и терапевтическая ценность сигнатур генов | СпрингерЛинк . дои : 10.1007/978-1-61779-358-5. hdl : 10447/110836. ISBN 978-1-61779-357-8.
  14. ^ Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, Hastie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Thorsen T, Quist H, Matese JC, Brown PO, Botstein D, Lønning PE, Børresen-Dale AL (сентябрь 2001 г.). «Шаблоны экспрессии генов карцином молочной железы различают подклассы опухолей с клиническими последствиями». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (19): 10869–74. doi : 10.1073/pnas.191367098 . PMC 58566. PMID  11553815 . 
  15. ^ Шерф Ю, Росс Д.Т., Уолтем М., Смит Л.Х., Ли Дж.К., Танабе Л., Кон К.В., Рейнхольд В.К., Майерс Т.Г., Эндрюс Д.Т., Скудьеро Д.А., Эйзен М.Б., Сосвилл Э.А., Помье Ю., Ботштейн Д., Браун П.О., Вайнштейн JN (март 2000 г.). «База данных экспрессии генов для молекулярной фармакологии рака». Природная генетика . 24 (3): 236–44. дои : 10.1038/73439. PMID  10700175. S2CID  1494000.
  16. ^ Ван З, Монтейро КД, Ягодник КМ, Фернандес НФ, Гундерсен ГВ, Руйяр А.Д. и др. (сентябрь 2016 г.). «Извлечение и анализ сигнатур из Gene Expression Omnibus толпой». Nature Communications . 7 : 12846. doi :10.1038/ncomms12846. PMC 5052684 . PMID  27667448. 
  17. ^ ab Oldenhuis CN, Oosting SF, Gietema JA, de Vries EG (май 2008 г.). «Прогностическая и прогностическая ценность биомаркеров в онкологии». Европейский журнал рака . 44 (7): 946–53. doi :10.1016/j.ejca.2008.03.006. ПМИД  18396036.
  18. ^ Nielsen T, Wallden B, Schaper C, Ferree S, Liu S, Gao D, Barry G, Dowidar N, Maysuria M, Storhoff J (март 2014 г.). «Аналитическая валидация анализа прогностической генной сигнатуры рака молочной железы Prosigna на основе PAM50 и системы анализа nCounter с использованием образцов опухоли молочной железы, фиксированных формалином и залитых парафином». BMC Cancer . 14 : 177. doi : 10.1186/1471-2407-14-177 . PMC 4008304 . PMID  24625003. 
  19. ^ Liu R, Wang X, Chen GY, Dalerba P, Gurney A, Hoey T, Sherlock G, Lewicki J, Shedden K, Clarke MF (январь 2007 г.). «Прогностическая роль генной сигнатуры опухолеобразующих клеток рака молочной железы». The New England Journal of Medicine . 356 (3): 217–26. doi : 10.1056/nejmoa063994 . PMID  17229949.
  20. ^ Хошида Ю, Вильянуэва А, Санджованни А, Соле М, Хур С, Андерссон К.Л., Чунг RT, Гулд Дж, Кодзима К, Гупта С, Тейлор Б, Креншоу А, Габриэль С, Мингес Б, Иавароне М, Фридман С.Л., Коломбо М., Лловет Дж.М., Голуб Т.Р. (май 2013 г.). «Прогностическая характеристика экспрессии генов у пациентов с циррозом печени на ранней стадии, связанным с гепатитом С». Гастроэнтерология . 144 (5): 1024–30. doi :10.1053/j.gastro.2013.01.021. ПМЦ 3633736 . ПМИД  23333348. 
  21. ^ Верхаак Р.Г., Гаудсваард К.С., ван Путтен В., Байл М.А., Сандерс М.А., Хьюгенс В., Уиттерлинден А.Г., Эрпелинк К.С., Делвел Р., Левенберг Б., Валк П.Дж. (декабрь 2005 г.). «Мутации нуклеофосмина (NPM1) при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ): связь с другими генными аномалиями и ранее установленными признаками экспрессии генов и их благоприятное прогностическое значение». Кровь . 106 (12): 3747–54. doi : 10.1182/blood-2005-05-2168. ПМИД  16109776.
  22. ^ Chau CH, Rixe O, McLeod H, Figg WD ​​(октябрь 2008 г.). «Валидация аналитических методов для биомаркеров, используемых при разработке лекарств». Clinical Cancer Research . 14 (19): 5967–76. doi :10.1158/1078-0432.ccr-07-4535. PMC 2744124. PMID  18829475 . 
  23. ^ Pepe MS, Feng Z, Janes H, Bossuyt PM, Potter JD (октябрь 2008 г.). «Основная оценка точности биомаркера, используемого для классификации или прогнозирования: стандарты для дизайна исследования». Журнал Национального института рака . 100 (20): 1432–8. doi :10.1093/jnci/djn326. PMC 2567415. PMID  18840817 . 
  24. ^ Бейкер СГ, Крамер БС (август 2015 г.). «Оценка суррогатных конечных точек, прогностических маркеров и предиктивных маркеров: некоторые простые темы». Клинические испытания . 12 (4): 299–308. doi :10.1177/1740774514557725. PMC 4451440. PMID  25385934 . 
  25. ^ Grob JJ, Mortier L, D'Hondt L, Grange F, Baurain JF, Dréno B, Lebbe C, Robert C, Dompmartin A, Neyns B, Gillet M, Louahed J, Jarnjak S, Lehmann FF (2017-11-01). «Безопасность и иммуногенность иммунотерапии рака MAGE-A3 с дакарбазином у пациентов с метастатической меланомой кожи, положительной по MAGE-A3: открытое исследование фазы I/II с первой оценкой предсказательной генной сигнатуры». ESMO Open . 2 (5): e000203. doi :10.1136/esmoopen-2017-000203. PMC 5687540. PMID  29177094 . 
  26. ^ Тавассоли, Иман; Ху, Юань; Чжао, Шань; Мариоттини, Кьяра; Боран, Эйслин; Чэнь, Ибан; Ли, Лиза; Толентино, Роза Э.; Джаяраман, Гомати; Голдфарб, Джозеф; Галло, Джеймс (2019). «Геномные сигнатуры, определяющие восприимчивость к аллопуринолу и комбинированной терапии рака легких, выявленные с помощью системных терапевтических анализов». Молекулярная онкология . 13 (8): 1725–1743. doi :10.1002/1878-0261.12521. ISSN  1878-0261. PMC 6670022. PMID 31116490  .