stringtranslate.com

Генотоксичность

Генотоксичность – это свойство химических агентов, которые повреждают генетическую информацию внутри клетки, вызывая мутации , которые могут привести к раку . Хотя генотоксичность часто путают с мутагенностью , все мутагены генотоксичны, но некоторые генотоксичные вещества не являются мутагенными. Изменение может иметь прямое или косвенное воздействие на ДНК: индукция мутаций, несвоевременная активация событий и прямое повреждение ДНК, приводящее к мутациям. Постоянные наследственные изменения могут затрагивать как соматические клетки организма, так и половые клетки и передаваться будущим поколениям. [1] Клетки предотвращают проявление генотоксической мутации либо путем восстановления ДНК , либо путем апоптоза ; однако повреждение не всегда может быть устранено, что приводит к мутагенезу .

Чтобы определить генотоксичные молекулы, исследователи исследуют повреждение ДНК в клетках, подвергшихся воздействию токсичных субстратов. Это повреждение ДНК может проявляться в форме одно- и двухцепочечных разрывов, потери эксцизионной репарации, перекрестных связей, щелочелабильных участков, точечных мутаций, а также структурных и числовых хромосомных аберраций. [2] Известно, что нарушение целостности генетического материала может вызывать рак. Как следствие, было разработано множество сложных методов, включая анализ Эймса, токсикологические тесты in vitro и in vivo , а также анализ комет, для оценки способности химических веществ вызывать повреждение ДНК, которое может привести к раку.

Механизм

Определение переходов и трансверсий . Это распространенная мутация, вызванная генотоксичными соединениями.

Генотоксичные вещества вызывают повреждение генетического материала в клетках посредством взаимодействия с последовательностью и структурой ДНК. Например, переходный металл хром взаимодействует с ДНК в высоковалентной степени окисления, вызывая повреждения ДНК, которые приводят к канцерогенезу . Метастабильная степень окисления Cr(V) достигается за счет восстановительной активации. Исследователи провели эксперимент по изучению взаимодействия ДНК с канцерогенным хромом, используя комплекс Cr(V)-Сален в определенной степени окисления. [3] Взаимодействие было специфичным для гуанинового нуклеотида в генетической последовательности. Чтобы сузить взаимодействие комплекса Cr(V)-сален с основанием гуанина, исследователи модифицировали основания до 8-оксо-G, чтобы обеспечить сайт-специфическое окисление. Реакция между двумя молекулами вызвала повреждение ДНК; два повреждения, наблюдаемые в модифицированном базовом участке, представляли собой гуанидиногидантоин и спироиминодигидантоин. При дальнейшем анализе места повреждения было замечено, что полимераза остановилась на этом месте, и аденин был неправильно включен в последовательность ДНК, противоположную основанию 8-оксо-G. Следовательно, эти поражения преимущественно содержат трансверсии G-->T . Считается, что высоковалентный хром действует как канцероген, поскольку исследователи обнаружили, что «механизм повреждения и продукты окисления оснований для взаимодействия между высоковалентным хромом и ДНК... ​​имеют отношение к образованию повреждений ДНК in vivo , приводящих к раку у людей». человеческие популяции, подвергшиеся воздействию хромата». [3] Следовательно, это показывает, как высоковалентный хром может действовать как канцероген, образуя ксенобиотики 8-оксо-G . [3]

Другим примером генотоксичного вещества, вызывающего повреждение ДНК, являются пирролизидиновые алкалоиды (ПА). Эти вещества встречаются главным образом в растениях и ядовиты для животных, в том числе для человека; около половины из них были идентифицированы как генотоксичные, а многие — как канцерогенные. В результате тестирования исследователи пришли к выводу, что при метаболической активации «PA производят аддукты ДНК, сшивку ДНК, разрывы ДНК, обмен сестринских хроматид, микроядра, хромосомные аберрации, генные и хромосомные мутации in vivo и in vitro ». [4] Наиболее распространенными мутациями внутри генов являются трансверсии G:C --> T:A и тандемная замена оснований. Пирролизидиновые алкалоиды обладают мутагенным действием in vivo и in vitro и, следовательно, ответственны за канцерогенез, главным образом в печени. [4] Окопник является примером вида растений, который содержит четырнадцать различных ПА. Активные метаболиты взаимодействуют с ДНК, вызывая повреждение ДНК, индукцию мутаций и развитие рака в эндотелиальных клетках печени и гепатоцитах . В конце концов исследователи обнаружили, что «окопник оказывает мутагенное действие на печень, а ПА, содержащийся в окопнике, по-видимому, ответственен за токсичность, вызванную окопником, и индукцию опухолей». [5]

Методы испытаний

Целью испытаний на генотоксичность является определение того, будет ли субстрат влиять на генетический материал или может ли вызвать рак. Их можно проводить в клетках бактерий, дрожжей и млекопитающих. [2] Благодаря знаниям, полученным в результате испытаний, можно контролировать раннее развитие уязвимых организмов к генотоксичным веществам. [1]

Анализ бактериальной обратной мутации

Анализ обратной мутации бактерий, также известный как анализ Эймса , используется в лабораториях для проверки мутаций генов. В этом методе используется множество различных бактериальных штаммов для сравнения различных изменений в генетическом материале. Результат теста обнаруживает большинство генотоксичных канцерогенов и генетических изменений; Типами обнаруженных мутаций являются сдвиги рамки и замены оснований. [6]

Процедура теста Эймса для проверки генных мутаций, присутствующих в различных штаммах бактерий.

токсикологические исследования in vitro

Целью тестирования in vitro является определение того, вызывают ли субстрат, продукт или фактор окружающей среды генетические повреждения. Один метод предполагает цитогенетические анализы с использованием различных клеток млекопитающих. [6] Типами аберраций , обнаруживаемых в клетках, подвергшихся воздействию генотоксичного вещества, являются разрывы хроматид и хромосом, разрывы хромосом, делеции хроматид, фрагментация, транслокация, сложные перестройки и многие другие. Кластогенные или аевгенные эффекты генотоксического повреждения вызовут увеличение частоты структурных или числовых аберраций генетического материала . [6] Это похоже на микроядерный тест и анализ хромосомных аберраций, которые выявляют структурные и численные хромосомные аберрации в клетках млекопитающих. [1]

В конкретной ткани млекопитающего можно провести анализ TK+/- лимфомы мыши , чтобы проверить изменения в генетическом материале. [6] Генные мутации обычно представляют собой точечные мутации, изменяющие только одно основание в генетической последовательности с целью изменения последующего транскрипта и аминокислотной последовательности; эти точечные мутации включают замены оснований, делеции, сдвиги рамки и перестановки. Кроме того, целостность хромосом может быть изменена за счет потери хромосом и кластогенных поражений , вызывающих множественные делеции генов и мультилокусов. Конкретный тип повреждения определяется размером колоний, различая генетические мутации (мутагены) и хромосомные аберрации (кластогены). [6]

Тест SOS/umu оценивает способность вещества вызывать повреждение ДНК; он основан на изменениях индукции SOS-ответа из-за повреждения ДНК. Преимущества этого метода заключаются в том, что это быстрый и простой метод, удобный для многих веществ. Эти методы выполняются на воде и сточных водах окружающей среды. [7]

Обзор использования ответа SOS для тестирования генотоксичности

тестирование in vivo

Целью тестирования in vivo является определение возможности повреждения ДНК, которое может повлиять на структуру хромосом или нарушить митотический аппарат , изменяющий число хромосом; Факторами, которые могут влиять на генотоксичность, являются ADME и репарация ДНК. Он также может обнаруживать генотоксические агенты, пропущенные в тестах in vitro . Положительным результатом индуцированного хромосомного повреждения является увеличение частоты микроядерных PCE. [6] Микроядро — это небольшая структура, отдельная от ядра, содержащая ядерную ДНК, возникшую из фрагментов ДНК или целых хромосом, которые не были включены в дочернюю клетку во время митоза . Причинами такой структуры являются митотическая потеря ацентрических хромосомных фрагментов (кластогенность), механические проблемы, связанные с разрушением и обменом хромосом, митотическая потеря хромосом (анегенность) и апоптоз. Микроядерный тест in vivo аналогичен тесту in vitro , поскольку он проверяет структурные и числовые хромосомные аберрации в клетках млекопитающих, особенно в клетках крови крыс. [6]

Кометный анализ

Анализы комет являются одним из наиболее распространенных тестов на генотоксичность. Этот метод включает лизис клеток с использованием детергентов и солей. ДНК, высвобождаемая из лизированной клетки, подвергается электрофорезу в агарозном геле в условиях нейтрального pH. Клетки, содержащие ДНК с повышенным количеством двухцепочечных разрывов, будут быстрее мигрировать к аноду. Преимущество этого метода заключается в том, что он обнаруживает низкие уровни повреждений ДНК, требует лишь очень небольшого количества клеток, дешевле, чем многие методы, прост в исполнении и быстро отображает результаты. Однако он не определяет механизм, лежащий в основе генотоксического эффекта, или точный химический или химический компонент, вызывающий нарушения. [8]

Рак

Генотоксические эффекты, такие как делеции, разрывы и/или перестройки, могут привести к раку, если повреждение не приводит немедленно к гибели клеток. Области, чувствительные к поломке, называемые хрупкими участками , могут быть результатом воздействия генотоксичных агентов (таких как пестициды). Некоторые химические вещества обладают способностью индуцировать хрупкие участки в участках хромосомы, где присутствуют онкогены , что может привести к канцерогенным эффектам. В соответствии с этим выводом, профессиональное воздействие некоторых смесей пестицидов положительно коррелирует с увеличением генотоксического ущерба у подвергшихся воздействию людей. Повреждения ДНК неодинаковы по степени тяжести в разных популяциях, поскольку люди различаются по своей способности активировать или детоксицировать генотоксические вещества, что приводит к вариабельности заболеваемости раком среди людей. Разница в способности детоксикации определенных соединений обусловлена ​​унаследованным полиморфизмом генов, участвующих в метаболизме химического вещества. Различия также можно объяснить индивидуальными различиями в эффективности механизмов репарации ДНК [9].

Метаболизм некоторых химических веществ приводит к образованию активных форм кислорода ( АФК), что является возможным механизмом генотоксичности. Это видно по метаболизму мышьяка , который производит гидроксильные радикалы , которые, как известно, вызывают генотоксические эффекты. [10] Аналогично, АФК вовлечены в генотоксичность, вызванную частицами и волокнами. Генотоксичность неволокнистых и волокнистых частиц характеризуется высокой продукцией АФК воспалительными клетками . [11]

Генотоксины связаны с четырьмя наиболее распространенными видами рака в мире

Выявлены основные генотоксические агенты, ответственные за четыре наиболее распространенных рака во всем мире (легких, молочной железы, толстой кишки и желудка).

Рак легких является наиболее частым раком в мире как по числу ежегодных случаев (1,61 миллиона случаев; 12,7% всех случаев рака), так и по смертности (1,38 миллиона смертей; 18,2% всех смертей от рака). [12] Табачный дым является основной причиной рака легких. Оценки риска рака легких показывают, что табачный дым является причиной 90% случаев рака легких в Соединенных Штатах. Табачный дым содержит более 5300 идентифицированных химических веществ. Наиболее значимые канцерогены в табачном дыме были определены с помощью подхода «Граница воздействия». [13] Согласно этому подходу, канцерогенными соединениями в табачном дыме были в порядке значимости акролеин , формальдегид , акрилонитрил , 1,3-бутадиен , кадмий , ацетальдегид , оксид этилена и изопрен . В целом эти соединения генотоксичны и вызывают повреждение ДНК. В качестве примеров сообщалось о повреждающем ДНК воздействии акролеина, [14] формальдегида, [15] и акрилонитрила. [16]

Рак молочной железы является вторым по распространенности раком в мире в годовом исчислении [(1,38 миллиона случаев, 10,9% всех случаев рака) и занимает 5-е место по причине смертности (458 000, 6,1% всех случаев смерти от рака)]. [12] Риск рака молочной железы связан с постоянно высоким уровнем эстрогена в крови . [17] Эстроген, вероятно, способствует канцерогенезу молочной железы посредством следующих трех процессов; (1) метаболическое преобразование эстрогена в генотоксичные, мутагенные канцерогены, (2) стимуляция роста тканей и (3) репрессия ферментов детоксикации фазы II , которые метаболизируют генотоксичные активные формы кислорода , что приводит к увеличению окислительного повреждения ДНК. [18] [19] [20] Основной человеческий эстроген, эстрадиол , может метаболизироваться до хиноновых производных, которые образуют аддукты ДНК . [21] Эти производные могут вызывать удаление оснований из фосфодиэфирного остова ДНК (например, депуринирование ). За этим удалением может последовать неточное восстановление или репликация апуринового сайта, что приводит к мутации и, в конечном итоге, к раку.

Колоректальный рак является третьим по распространенности видом рака в мире [1,23 миллиона случаев (9,7% всех случаев рака), 608 000 смертей (8,0% всех случаев смерти от рака)]. [12] В Соединенных Штатах табачный дым может быть причиной до 20% случаев колоректального рака. [22] Кроме того, согласно убедительным доказательствам, желчные кислоты являются важным генотоксическим фактором при раке толстой кишки. [23] В частности, желчная кислота дезоксихолевая кислота вызывает выработку повреждающих ДНК активных форм кислорода в эпителиальных клетках толстой кишки человека и грызунов. [23]

Рак желудка является четвертым по распространенности видом рака в мире [990 000 случаев (7,8% всех случаев рака), 738 000 смертей (9,7% всех случаев смерти от рака)]. [12] Инфекция Helicobacter pylori является основным причинным фактором рака желудка. Хроническое воспаление, вызванное H. pylori , если его не лечить, часто бывает длительным. Инфекция H. pylori эпителиальных клеток желудка вызывает повышенное производство генотоксичных активных форм кислорода (АФК). [24] [25] АФК вызывают окислительное повреждение ДНК, которое включает изменение основного основания 8-оксо-2'-дезоксигуанозина . В недавнем ретроспективном исследовании было обнаружено, что использование секвестрантов желчных кислот было связано со значительным снижением риска рака желудка, что позволяет предположить, что желчные кислоты могут быть фактором, способствующим развитию рака желудка. [26]

Генотоксическая химиотерапия

Генотоксическая химиотерапия – это лечение рака с использованием одного или нескольких генотоксичных препаратов. Лечение традиционно является частью стандартизированного режима . Используя разрушительные свойства генотоксинов, лечение направлено на повреждение ДНК раковых клеток. Любой ущерб, нанесенный раку, передается потомкам раковых клеток по мере продолжения пролиферации . Если это повреждение достаточно серьезное, оно заставит клетки подвергнуться апоптозу . [27]

Риски

Недостатком лечения является то, что многие генотоксичные препараты одинаково эффективны как на раковые, так и на нормальные клетки. Избирательность действия того или иного препарата основана на чувствительности самих клеток. Таким образом, хотя быстро делящиеся раковые клетки особенно чувствительны ко многим медикаментозным препаратам, часто поражаются нормально функционирующие клетки. [27]

Другой риск лечения заключается в том, что многие лекарства не только генотоксичны, но и обладают мутагенными и цитотоксичными свойствами . Таким образом, действие этих препаратов не ограничивается только повреждением ДНК. Кроме того, некоторые из этих препаратов, предназначенных для лечения рака, сами по себе являются канцерогенами , что повышает риск возникновения вторичного рака, такого как лейкемия . [27]

Различные методы лечения

В этой таблице показаны различные методы лечения рака, основанные на генотоксичности, а также примеры. [27]

Почка

Генотоксическое повреждение ДНК в почках связано как с острым, так и с хроническим повреждением почек , а также с почечно-клеточным раком . [28] Исследования людей с генетическими нарушениями путей восстановления ДНК показали, что их почки особенно уязвимы к повреждениям ДНК, таким как перекрестные связи ДНК, разрывы ДНК и повреждения, блокирующие транскрипцию. [28]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc Колле С (01.06.2012). «Генотоксичность и канцерогенность». BASF Химическая компания. Архивировано из оригинала 28 июня 2013 г. Проверено 16 марта 2013 г.
  2. ^ ab «Генотоксичность: проверенные альтернативы, не связанные с животными». AltTox.org. 20 июня 2011 г. Проверено 16 марта 2013 г.
  3. ^ abc Сагден К.Д., Кампо К.К., Мартин Б.Д. (сентябрь 2001 г.). «Прямое окисление гуанина и 7,8-дигидро-8-оксогуанина в ДНК комплексом высоковалентного хрома: возможный механизм генотоксичности хромата». Химические исследования в токсикологии . 14 (9): 1315–22. дои : 10.1021/tx010088+. ПМИД  11559048.
  4. ^ Аб Чен Т, Мэй Н, Фу П.П. (апрель 2010 г.). «Генотоксичность пирролизидиновых алкалоидов». Журнал прикладной токсикологии . 30 (3): 183–96. дои : 10.1002/jat.1504. ПМК 6376482 . ПМИД  20112250. 
  5. ^ Мэй Н, Го Л, Фу П.П., Фуско Дж.К., Луан Ю, Чен Т (октябрь 2010 г.). «Метаболизм, генотоксичность и канцерогенность окопника». Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды, часть B: Критические обзоры . 13 (7–8): 509–26. дои : 10.1080/10937404.2010.509013. ПМЦ 5894094 . ПМИД  21170807. 
  6. ^ abcdefg Фурман Г (17 апреля 2008 г.). «Текущая и новая практика тестирования генотоксичности фармацевтических препаратов» (PDF) . Paracelsus, Inc. Архивировано из оригинала (PDF) 16 января 2014 г. Проверено 16 марта 2013 г.
  7. ^ Кончар Х (2011). «Испытание генотоксичности in vitro». Национальный институт биологии. Архивировано из оригинала 7 марта 2013 г. Проверено 16 марта 2013 г.
  8. ^ Тайс Р.Р., Агурелл Э., Андерсон Д., Берлинсон Б., Хартманн А., Кобаяши Х. и др. (2000). «Одноклеточный гель/анализ комет: рекомендации по генетическому токсикологическому тестированию in vitro и in vivo» (PDF) . Экологический и молекулярный мутагенез . 35 (3): 206–21. doi : 10.1002/(SICI)1098-2280(2000)35:3<206::AID-EM8>3.0.CO;2-J . ПМИД  10737956.
  9. ^ Болоньези, Клаудия (июнь 2003 г.). «Генотоксичность пестицидов: обзор исследований биомониторинга человека». Мутационные исследования . 543 (3): 251–272. дои : 10.1016/S1383-5742(03)00015-2. ПМИД  12787816.
  10. ^ Лю SX, Атар М, Липпай I, Уолдрен С, Хей ТК (февраль 2001 г.). «Индукция оксирадикалов мышьяком: значение механизма генотоксичности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (4): 1643–8. Бибкод : 2001PNAS...98.1643L. дои : 10.1073/pnas.98.4.1643 . ПМК 29310 . ПМИД  11172004. 
  11. ^ Schins RP (январь 2002 г.). «Механизмы генотоксичности частиц и волокон». Ингаляционная токсикология . 14 (1): 57–78. дои : 10.1080/089583701753338631. PMID  12122560. S2CID  24802577.
  12. ^ abcd Ферлей Дж., Шин Х.Р., Брей Ф., Форман Д., Мазерс К., Паркин Д.М. (декабрь 2010 г.). «Оценки мирового бремени рака в 2008 году: GLOBOCAN 2008». Международный журнал рака. 127 (12): 2893–2917. doi:10.1002/ijc.25516. PMID 21351269. S2CID 23583962
  13. ^ Каннингем Ф.Х., Фибелькорн С., Джонсон М., Мередит С. (ноябрь 2011 г.). «Новое применение подхода предела воздействия: разделение токсикантов табачного дыма». Пищевая и химическая токсикология. 49 (11): 2921–2933. doi:10.1016/j.fct.2011.07.019. ПМИД 21802474
  14. ^ Лю Д., Ченг Ю., Тан З., Мэй Икс, Цао Х, Лю Дж. Механизм токсичности акролеина в отношении повреждения ДНК и апоптоза в клетках BEAS-2B: данные клеточной биологии и анализа молекулярного стыковки. Токсикология. 30 января 2022 г.; 466: 153083. doi: 10.1016/j.tox.2021.153083. Epub, 24 декабря 2021 г. PMID 34958888.
  15. ^ Малдерриг Л., Гарайкоэчеа Дж.И., Туонг З.К., Миллингтон К.Л., Динглер Ф.А., Фердинанд Дж.Р., Галл Л., Тадросс Дж.А., Арендс М.Дж., О'Рахилли С., Кроссан Г.П., Клатуорти М.Р., Патель К.Дж. Транскрипционный стресс, вызванный альдегидом, вызывает анорексическую реакцию повреждения ДНК. Природа. Декабрь 2021 г.;600(7887):158-163. дои: 10.1038/s41586-021-04133-7. Epub, 24 ноября 2021 г. PMID 34819667.
  16. ^ Пу X, Камендулис Л.М., Клауниг Дж.Э. Вызванный акрилонитрилом окислительный стресс и окислительное повреждение ДНК у самцов крыс Спраг-Доули. Токсикол Науч. Сентябрь 2009 г.; 111(1):64-71. doi: 10.1093/toxsci/kfp133. Epub 2009, 22 июня. PMID 19546159; PMCID: PMC2726299
  17. ^ Ягер Дж. Д., Дэвидсон Н. Е. (январь 2006 г.). «Эстрогенный канцерогенез при раке молочной железы». Медицинский журнал Новой Англии. 354 (3): 270–282. doi: 10.1056/NEJMra050776. ПМИД 16421368
  18. ^ Анселл П.Дж., Эспиноза-Николас С., Карран Э.М., Джуди Б.М., Филипс Б.Дж., Ханнинк М., Лубан Д.Б. (январь 2004 г.). «Регуляция in vitro и in vivo экспрессии генов, зависимой от элемента антиоксидантного ответа, с помощью эстрогенов». Эндокринология. 145 (1): 311–317. doi:10.1210/en.2003-0817. PMID 14551226
  19. ^ Белоус А.Р., Хачи Д.Л., Доулинг С., Руди Н., Парл Ф.Ф. (январь 2007 г.). «Метаболизм эстрогена, опосредованный цитохромом P450 1B1, приводит к образованию аддукта эстроген-дезоксирибонуклеозид». Исследования рака. 67 (2): 812–817. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-2133. ПМИД 17234793
  20. ^ Болтон Дж.Л., Тэтчер Г.Р. (январь 2008 г.). «Потенциальные механизмы эстроген-хинонового канцерогенеза». Химические исследования в токсикологии. 21 (1): 93–101. дои: 10.1021/tx700191p. ПМЦ 2556295. ПМИД 18052105
  21. ^ Юэ В., Сантэн Р.Дж., Ван Дж.П., Ли Ю., Вердераме М.Ф., Бокчинфусо В.П. и др. (сентябрь 2003 г.). «Генотоксические метаболиты эстрадиола в груди: потенциальный механизм канцерогенеза, индуцированного эстрадиолом». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии. 86 (3–5): 477–486. doi:10.1016/s0960-0760(03)00377-7. PMID 14623547. S2CID 31885800
  22. ^ Джованнуччи Э, Мартинес М.Е. (декабрь 1996 г.). «Табак, колоректальный рак и аденомы: обзор доказательств». Журнал Национального института рака. 88 (23): 1717–1730. doi:10.1093/jnci/88.23.1717. ПМИД 8944002
  23. ^ ab Бернштейн Х. Бернштейн К. Желчные кислоты как канцерогены в толстой кишке и других участках желудочно-кишечного тракта. Exp Biol Med (Мейвуд). 2022, 19 ноября: 15353702221131858. дои: 10.1177/15353702221131858. Epub перед печатью. ПМИД 36408538
  24. ^ Дин С.З., Минохара Ю., Фан XJ, Ван Дж., Рейес В.Е., Патель Дж. и др. (август 2007 г.). «Инфекция Helicobacter pylori вызывает окислительный стресс и запрограммированную гибель клеток в эпителиальных клетках желудка человека». Инфекция и иммунитет. 75 (8): 4030–4039. doi:10.1128/IAI.00172-07. ПМЦ 1952011. ПМИД 17562777
  25. ^ Ханда О, Наито Ю, Ёсикава Т (2011). «Окислительно-восстановительная биология и канцерогенез желудка: роль Helicobacter pylori». Редокс-отчет. 16 (1): 1–7. дои: 10.1179/174329211X12968219310756. ПМЦ 6837368. ПМИД
  26. ^ Ното Дж.М., Пьясуэло М.Б., Шах С.К., Ромеро-Галло Дж., Харт Дж.Л., Ди С., Кармайкл Дж.Д., Дельгадо А.Г., Халворсон А.Е., Гриви Р.А., Вроблевски Л.Е., Шарма А., Ньютон А.Б., Алламан М.М., Уилсон К.Т., Вашингтон М.К. , Калькутт М.В., Шей К.Л., Каммингс Б.П., Флинн К.Р., Закулар Дж.П., Пик Р.М. младший. Дефицит железа, связанный с измененным метаболизмом желчных кислот, способствует индуцированному Helicobacter pylori воспалительному канцерогенезу желудка. Джей Клин Инвест. 2022, 16 мая;132(10):e147822. дои: 10.1172/JCI147822. ПМИД 35316215; PMCID: PMC9106351
  27. ^ abcd Уолш Д. (18 ноября 2011 г.). «Генотоксичные препараты». Cancerquest.org . Архивировано из оригинала 02 марта 2013 г. Проверено 16 марта 2013 г.
  28. ^ аб Гарайкоэчеа Дж.И., Куинлан С., Луистербург М.С. Патологические последствия повреждения ДНК в почках. Нат преподобный Нефрол. 19 апреля 2023 г. (4): 229–243. doi: 10.1038/s41581-022-00671-z. Epub, 26 января 2023 г. PMID: 36702905.

дальнейшее чтение