stringtranslate.com

Гефирин

Гефирин — это белок , который у людей кодируется геном GPHN . [ 5] [6] [7] [8] [9]

Этот ген кодирует белок нейронной сборки , который прикрепляет ингибирующие нейротрансмиттерные рецепторы к постсинаптическому цитоскелету посредством высокоаффинного связывания с доменом субъединицы рецептора и димерами тубулина . В ненейрональных тканях кодируемый белок также необходим для биосинтеза кофактора молибдена . Мутации в этом гене могут быть связаны с неврологическим состоянием гиперэкплексия , а также приводить к дефициту кофактора молибдена .

Ген

Было описано множество альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов, кодирующих различные изоформы; однако, полная природа всех вариантов транскриптов в настоящее время неизвестна. [8] На производство альтернативно сплайсированных вариантов влияют некодирующие области внутри гена. Была идентифицирована некодирующая пара последовательностей «инь-ян», охватывающая гефирин . [10] Эти последовательности являются противоположностями друг друга - состоят из сотен расходящихся нуклеотидных состояний. Оба эти шаблона являются уникальными для человека и быстро эволюционировали после отделения от их предкового шаблона ДНК. Последовательности инь и ян гефирина сегодня распространены в популяциях, представляющих все основные человеческие предки.

Функция

Гефирин — это многофункциональный белок массой 93 кДа , который является компонентом постсинаптической белковой сети ингибирующих синапсов . Он состоит из 3 доменов : N-концевого домена G, C-концевого домена E и большого неструктурированного линкерного домена, который их соединяет. Хотя существуют структуры для тримерных доменов G и димерных доменов E, для полноразмерного белка структуры не существует, что может быть связано с большой неструктурированной областью, из-за которой белок трудно кристаллизовать. Но недавнее исследование полноразмерного гефирина методом малоуглового рентгеновского рассеяния показывает, что он преимущественно образует тримеры, и что из-за своей длинной линкерной области он может существовать либо в компактном состоянии, либо в одном из двух расширенных состояний. [11]

Положительное окрашивание антителами гефирина в синапсе в большинстве случаев соответствует присутствию рецепторов глицина и/или ГАМК А. Тем не менее, могут иметь место некоторые исключения, как в нейронах ганглиев задних корешков , где гефирин отсутствует, несмотря на присутствие рецепторов ГАМК А. [9] Гефирин считается основным белком-подложкой в ​​ингибирующих синапсах, аналогичным по своей функции PSD-95 в глутаматергических синапсах . [12] [13] Гефирин был идентифицирован по его взаимодействию с рецептором глицина , основным рецепторным белком ингибирующих синапсов в спинном мозге и стволе мозга. В дополнение к его взаимодействию с рецептором глицина недавние публикации показали , что гефирин также взаимодействует с внутриклеточной петлей между трансмембранными спиралями TM3 и TM4 альфа- и бета-субъединиц рецептора ГАМК А. [ 14]

Гефирин вытесняет рецепторы ГАМК из комплекса GABARAP / P130 , а затем переносит рецепторы в синапс. [15] Попав в синапс, белок связывается с коллибистином [16] и нейролигином 2. [ 17] В клетках гефирин, по-видимому, образует олигомеры, состоящие по крайней мере из трех субъединиц. Было описано несколько вариантов сплайсинга , которые предотвращают эту олигомеризацию, не влияя на сродство к рецепторам. Тем не менее, они влияют на состав ингибирующих синапсов и даже могут играть роль в таких заболеваниях, как эпилепсия. [18]

Белок гефирин также необходим для вставки молибдена в молибдоптерин . [19]

Как уже упоминалось, гефирин также катализирует два терминальных этапа биосинтеза Moco. На предпоследнем этапе N-терминальный домен G аденилирует апо-форму молибдоптерина, образуя промежуточный аденилированный молибдоптерин. На терминальном этапе C-терминальный домен E катализирует деаденилирование, а также механизм вставки металла.

Клиническое значение

У людей с височной эпилепсией были обнаружены аномально низкие уровни гефирина в височных долях. [20] В животных моделях полное отсутствие гефирина приводит к ригидности мышц и смерти сразу после рождения. Ригидность мышц также является симптомом болезни испуга , которая может быть вызвана мутацией в гене гефирина. И если у человека вырабатываются аутоантитела против гефирина, это может даже привести к синдрому ригидного человека . [18]

Последовательности Инь-Ян

Последовательности ДНК инь-ян, охватывающие ген гефирина человека . Гаплотипы инь-ян возникают, когда участок ДНК эволюционирует, представляя две расходящиеся формы. На этом изображении показаны состояния для ~1000 маркеров в геномной области, сосредоточенной на гефирине, для 934 индивидуумов в восьми мировых популяциях. Люди несут пары хромосом, поэтому каждый индивидуум обладает двумя копиями гена гефирина . Темно-синие и красные горизонтальные линии в области инь-ян представляют индивидуумов, несущих два инь- и два ян-гаплотипа соответственно, а светло-голубые представляют индивидуумов, несущих как инь-, так и ян-гаплотип.

В какой-то момент истории человечества существовала последовательность ДНК, охватывающая гефирин , которая разделилась и последовала за двумя расходящимися эволюционными путями. [10] Эти типы расщеплений могут происходить, когда две популяции становятся изолированными друг от друга или когда хромосомный регион не испытывает событий рекомбинации . Две последовательности, которые отделились от предковой последовательности, приобрели более сотни мутаций, которые впоследствии стали общими. Это произошло за относительно короткое время в эволюционном масштабе, поскольку сотни мутаций были зафиксированы в отдельных последовательностях «инь» и «ян» до миграции человека в Азию. Сообщалось, что в настоящее время азиаты несут почти равное количество последовательностей инь и ян, а мировые популяции, представляющие каждую основную человеческую родословную, обладают как последовательностями инь, так и ян. [10] Существование этого массивного паттерна инь-ян предполагает, что два полностью расходящихся эволюционных пути быстро прогрессировали в течение истории человечества, предположительно достигая общей цели усиления регуляции гефирина .

Взаимодействия

Было показано, что GPHN взаимодействует с мишенью рапамицина у млекопитающих [6] и ARHGEF9 . [16]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000171723 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000047454 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Prior P, Schmitt B, Grenningloh G, Pribilla I, Multhaup G, Beyreuther K, Maulet Y, Werner P, Langosch D, Kirsch J (июль 1992 г.). «Первичная структура и альтернативные варианты сплайсинга гефирина, предполагаемого белка-линкера глицинового рецептора-тубулина». Neuron . 8 (6): 1161–70. doi : 10.1016/0896-6273(92)90136-2 . PMID  1319186.
  6. ^ ab Sabatini DM, Barrow RK, Blackshaw S, Burnett PE, Lai MM, Field ME, Bahr BA, Kirsch J, Betz H, Snyder SH (июнь 1999 г.). «Взаимодействие RAFT1 с гефирином, необходимое для чувствительной к рапамицину сигнализации». Science . 284 (5417): 1161–4. Bibcode :1999Sci...284.1161S. doi :10.1126/science.284.5417.1161. PMID  10325225.
  7. ^ Fritschy JM, Harvey RJ, Schwarz G (май 2008 г.). «Гефирин: где мы находимся, куда мы идем?». Trends Neurosci . 31 (5): 257–64. doi :10.1016/j.tins.2008.02.006. PMID  18403029. S2CID  6885626.
  8. ^ ab "Ген Энтреза: GPHN гефирин".
  9. ^ ab Lorenzo LE, Godin AG, Wang F, St-Louis M, Carbonetto S, Wiseman PW, Ribeiro-da-Silva A, De Koninck Y (июнь 2014 г.). «Кластеры гефирина отсутствуют в первичных афферентных терминалах малого диаметра, несмотря на наличие рецепторов ГАМКA». J. Neurosci . 34 (24): 8300–17. doi :10.1523/JNEUROSCI.0159-14.2014. PMC 6608243 . PMID  24920633. 
  10. ^ abc Climer S, Templeton AR, Zhang W (2015). «Человеческий гефирин заключен в гигантских функциональных некодирующих последовательностях инь-ян». Nature Communications . 6 : 6534. Bibcode :2015NatCo...6.6534C. doi :10.1038/ncomms7534. PMC 4380243 . PMID  25813846. *Резюме можно найти в статье: «Большие данные позволяют компьютерным инженерам находить генетические подсказки у людей». ScienceDaily . 27 марта 2015 г.
  11. ^ Sander B, Tria G, Shkumatov AV, Kim EY, Grossmann JG, Tessmer I, Svergun DI, Schindelin H (октябрь 2013 г.). «Структурная характеристика гефирина с помощью АСМ и SAXS выявляет смесь компактных и протяженных состояний». Acta Crystallographica Section D. 69 ( Pt 10): 2050–60. doi :10.1107/S0907444913018714. PMID  24100323.
  12. ^ Giesemann T, Schwarz G, Nawrotzki R, Berhörster K, Rothkegel M, Schlüter K, Schrader N, Schindelin H, Mendel RR, Kirsch J, Jockusch BM (сентябрь 2003 г.). «Образование комплекса между постсинаптическим белком каркаса gephyrin, profilin и Mena: возможная связь с системой микрофиламентов». J. Neurosci . 23 (23): 8330–9. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-23-08330.2003. PMC 6740687 . PMID  12967995. 
  13. ^ Ehrensperger MV, Hanus C, Vannier C, Triller A, Dahan M (май 2007 г.). «Множественные состояния ассоциации между рецепторами глицина и гефирином, выявленные с помощью анализа SPT». Biophys. J . 92 (10): 3706–18. Bibcode :2007BpJ....92.3706E. doi :10.1529/biophysj.106.095596. PMC 1853151 . PMID  17293395. 
  14. ^ Maric HM, Mukherjee J, Tretter V, Moss SJ, Schindelin H (декабрь 2011 г.). «Кластеризация рецепторов γ-аминомасляной кислоты типа A и глицина, опосредованная гефирином, опирается на общий сайт связывания». J. Biol. Chem . 286 (49): 42105–14. doi : 10.1074/jbc.M111.303412 . PMC 3234978. PMID  22006921 . 
  15. ^ Thiriet M (2013). Внутриклеточные сигнальные медиаторы в кровеносной и дыхательной системах . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Springer New York. стр. 605. ISBN 978-1-4614-4370-4.
  16. ^ ab Kins S, Betz H, Kirsch J (январь 2000 г.). «Коллибистин, недавно идентифицированный специфический для мозга GEF, индуцирует субмембранную кластеризацию гефирина». Nat. Neurosci . 3 (1): 22–9. doi :10.1038/71096. PMID  10607391. S2CID  24878249.
  17. ^ Poulopoulos A, Aramuni G, Meyer G, Soykan T, Hoon M, Papadopoulos T, Zhang M, Paarmann I, Fuchs C, Harvey K, Jedlicka P, Schwarzacher SW, Betz H, Harvey RJ, Brose N, Zhang W, Varoqueaux F (сентябрь 2009 г.). «Нейролигин 2 управляет постсинаптической сборкой в ​​перисоматических ингибирующих синапсах через гефирин и коллибостин». Neuron . 63 (5): 628–42. doi : 10.1016/j.neuron.2009.08.023 . PMID  19755106. S2CID  15911502.
  18. ^ ab Tretter V, Mukherjee J, Maric HM, Schindelin H, Sieghart W, Moss SJ (2012). "Gephyrin, загадочный организатор ГАМКергических синапсов". Front Cell Neurosci . 6 : 23. doi : 10.3389/fncel.2012.00023 . PMC 3351755 . PMID  22615685. 
  19. ^ Рейсс Дж., Джонсон Дж. Л. (июнь 2003 г.). «Мутации в генах биосинтеза кофактора молибдена MOCS1, MOCS2 и GEPH». Hum. Mutat . 21 (6): 569–76. doi : 10.1002/humu.10223 . PMID  12754701. S2CID  41013043.
  20. ^ Fang M, Shen L, Yin H, Pan YM, Wang L, Chen D, Xi ZQ, Xiao Z, Wang XF, Zhou SN (октябрь 2011 г.). «Понижение регуляции гефирина в нейронах височной эпилепсии у людей и крысиной модели». Synapse . 65 (10): 1006–14. doi :10.1002/syn.20928. PMID  21404332. S2CID  12025675.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки