Гингерол ( [6]-гингерол ) — фенольное фитохимическое соединение, содержащееся в свежем имбире , которое активирует тепловые рецепторы на языке. [1] [2] Обычно оно встречается в виде жгучего желтого масла в корневище имбиря, но может также образовывать легкоплавкое кристаллическое твердое вещество. Это химическое соединение содержится во всех членах семейства имбирных и имеет высокую концентрацию в зернах рая, а также в африканском имбире.
Приготовление имбиря превращает гингерол через обратную альдольную реакцию в зингерол , который менее острый и имеет пряно-сладкий аромат. Когда имбирь сушат или слегка нагревают, гингерол подвергается реакции дегидратации , образуя шогаолы , которые примерно в два раза острее гингерола. [3] Это объясняет, почему сушеный имбирь более острый, чем свежий имбирь. [4]
Имбирь также содержит [8]-гингерол, [10]-гингерол, [5] и [12]-гингерол, [6], которые вместе называются гингеролами .
В доклиническом метаанализе соединений гингерола были зарегистрированы противораковые, противовоспалительные, противогрибковые, [7] антиоксидантные, нейропротекторные [8] и гастропротекторные свойства, которые включают исследования in-vitro и in-vivo . [9] Несколько исследований in-vivo предположили, что гингеролы способствуют здоровой регуляции глюкозы у диабетиков. [10] [11] [12] Многие исследования были посвящены влиянию гингеролов на широкий спектр видов рака, включая лейкемию , [13] рак простаты , [14] рак молочной железы , [15] рак кожи , [16] рак яичников , [17] рак легких , [18] рак поджелудочной железы [19] и рак толстой кишки . [20] Не было проведено большого количества клинических испытаний для наблюдения за физиологическим воздействием гингеролов на людей. [21] [22]
Хотя многие химические механизмы, связанные с воздействием гингеролов на клетки, были тщательно изучены, лишь немногие из них были проведены в клинических условиях. Это связано с высокой изменчивостью природных фитохимических веществ и отсутствием эффективности в исследованиях. [21] [23] Большинство фитотерапевтических средств, включающих гингеролы, находятся под ограничениями Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, а экспериментальные методы не выдержали проверки, что снизило ценность фитохимических исследований. [23] [21] Фитотерапевтические средства не тестировались на качество, эффективность и эффективность в клинических условиях из-за отсутствия финансирования в восточных медицинских исследованиях. [21] Большинство исследований [6]-гингерола проводились либо на мышах ( in-vivo ), либо на культивируемых тканях человека ( in-vitro ) и могут быть использованы в будущем для обсуждения возможных применений для многоцелевого контроля заболеваний.
Исследование, изучающее противогрибковые свойства гингерола, показало, что африканский вид имбиря показал более высокое содержание как гингерола, так и шогаола, чем его более распространенный индонезийский родственник. [7] При тестировании противогрибковых свойств африканский имбирь боролся с 13 человеческими патогенами и был в три раза эффективнее, чем его коммерческий индонезийский аналог. [7] Считается, что соединения гингерола работают в тандеме с другими присутствующими фитохимическими веществами, включая шогаолы , парадолы и зингерон . [7]
В метаанализе, рассматривающем множество различных фитохимических эффектов на рак простаты, два конкретных исследования с использованием мышей наблюдали, что соединения [6]-гингерола вызывали апоптоз в раковых клетках путем вмешательства в митохондриальную мембрану . [14] Также были обнаружены механизмы, связанные с нарушением белков фазы G1, чтобы остановить размножение раковых клеток, что также является сопутствующим преимуществом других соответствующих противораковых исследований. [14] [20] [17] [19] Основным механизмом, посредством которого фитохимические вещества гингерола действуют на раковые клетки, по-видимому, является нарушение белка. Антиканцерогенная активность [6]-гингерола и [6]-парадола была проанализирована в исследовании, наблюдающем за клеточными механизмами, связанными с раком кожи у мышей, которые были нацелены на активаторные белки, связанные с инициацией опухоли. Соединения гингерола ингибировали трансформацию нормальных клеток в раковые клетки, блокируя белки AP-1, и когда рак действительно развивался, парадол стимулировал апоптоз из-за своей цитотоксической активности. [16] [13] [6]-Гингерол проявляет способность останавливать клеточный цикл, апоптотическое действие и деградацию рецепторов клеточной сигнализации, связанных с ферментами, в раковых клетках. Было замечено, что гингерол останавливает пролиферацию путем ингибирования трансляции белков циклина, необходимых для репликации во время фаз G1 и G2 деления клетки. [24] Для содействия апоптозу в раковых клетках цитохром C выбрасывается из митохондрий, что прекращает выработку АТФ, оставляя дисфункциональную митохондрию. Цитохром C собирает апоптосому , которая активирует каспазу-9 и инициирует каскад каспазы-исполнителя, эффективно расщепляя ДНК на гистоны и способствуя апоптозу. [6]-Гингерол также ингибирует антиапоптотические белки Bcl-2 на поверхности митохондрий, что, в свою очередь, увеличивает возможности проапоптотических белков Bcl-2 инициировать гибель клетки. Раковые клетки демонстрируют большое количество белков-активаторов гормона роста, которые экспрессируются через сигнальные пути, сопряженные с ферментами. Останавливая фосфорилирование PI-3-киназы, белок Akt не может связываться со своим доменом PH, эффективно дезактивируя нисходящий сигнал. Последовательно удерживая плохие белки связанными с антиапоптотическими белками, что не дает им способствовать росту клеток, следовательно, двойной негативный клеточный сигнальный путь для содействия апоптозу.
Культивированные клетки рака молочной железы человека подвергались воздействию различных концентраций [6]-гингерола для определения воздействия на живые клетки. Эти зависящие от концентрации результаты пришли к выводу, что при 5 мкМ воздействия не было, но при 10 мкМ наблюдалось снижение на 16%. [15] [6]-гингерол воздействовал на три специфических белка в клетках рака молочной железы, которые способствуют метастазированию , и хотя адгезия оставалась относительно неизменной, [6]-гингерол подавлял вторжение и увеличение раковых клеток в размерах. [15] Это исследование предполагает, что механизм, посредством которого был затронут рост раковых клеток, был обусловлен снижением специфической мРНК, которая транскрибирует внеклеточные деградирующие ферменты, называемые матриксными металлопротеиназами (ММП). [15] Исследование с использованием человеческих клеток in vitro продемонстрировало возможности гингерола в борьбе с окислительным стрессом. Результаты пришли к выводу, что гингерол обладает противовоспалительным действием, хотя шогаол показал наиболее многообещающие эффекты в борьбе со свободными радикалами. [22] Наблюдалась обратная зависимость дозы от концентрации, и по мере увеличения концентрации дозировки количество свободных радикалов в клетках уменьшалось. [22]
Цисплатин — это химиотерапевтический препарат, который при использовании в высоких дозах вызывает почечную недостаточность, что считается ограничивающим фактором для этого спасающего жизнь препарата. При использовании [6]-гингерола удалось предотвратить возникновение почечной недостаточности у крыс. [25] [6]-гингерол улучшил выработку глутатиона в дозозависимых результатах, что предполагает, что чем выше доза, тем сильнее эффект [6]-гингерола. [25]
Соединения гингерола , как полагают, помогают пациентам с диабетом из-за увеличения глутатиона, фактора регуляции клеточного токсина. [11] Антигипергликемические эффекты изучались на мышах с диабетом и тяжелым ожирением. Соединения гингерола увеличивали поглощение глюкозы в клетках без необходимости использования синтетического активатора инсулина, а также снижали уровень глюкозы натощак и повышали толерантность к глюкозе. [10] В другом исследовании точные метаболические механизмы, связанные с физиологическими преимуществами фитохимических веществ гингерола, пришли к выводу, что наблюдалось повышение активности ферментов (CAT) и выработки глутатиона при одновременном снижении холестерина липопротеинов и улучшении толерантности к глюкозе у мышей. [11] Кардиоаритмия является распространенным побочным эффектом у пациентов с диабетом, а противовоспалительное действие гингерола подавляло риски за счет снижения уровня глюкозы в крови in vivo . [12]
Антиоксидантные свойства [6]-гингерола считаются защитой от болезни Альцгеймера . Исследование наблюдало молекулярные механизмы, ответственные за защиту от фрагментации ДНК и ухудшения потенциала митохондриальной мембраны клеток, что предполагает нейропротекторную поддержку гингерола. [8] Это исследование показывает, что имбирь повышает выработку глутатиона в клетках, включая нервные клетки, посредством антиоксидантных свойств, что снижает риск болезни Альцгеймера в клетках нейробластомы человека и клетках гиппокампа мыши . [8]
Хотя многие исследования предполагают низкий риск использования фитохимических веществ имбиря для борьбы с окислительным повреждением клеток, есть несколько исследований, которые предполагают потенциальные генотоксические эффекты. В одном исследовании слишком высокая доза для клеток гепатомы человека привела к фрагментации ДНК, повреждению хромосом и нестабильности мембраны органелл , что может привести к апоптотическому поведению. [26] Существуют некоторые прооксидантные поведения соединений гингерола, когда концентрация достигает высоких уровней, хотя также считается, что в нормальных условиях эти фитохимические вещества обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. [26] В другом исследовании [6] - гингерол заметно подавлял скорость метаболизма у крыс при внутрибрюшинной инъекции , что вызывало гипотермическую реакцию, хотя при чрезмерном потреблении внутрь не было никаких изменений температуры тела. [27]
Предполагалось, что и имбирь ( Zingiber officinale ), и куркума ( Curcuma longa ) используют фенилпропаноидный путь и производят предполагаемые продукты поликетидсинтазы типа III на основе исследования биосинтеза 6-гингерола Денниффом и Уайтингом в 1976 году [28] и исследования Шредера в 1997 году. [29] 6-гингерол является основным гингеролом в корневищах имбиря и обладает некоторыми интересными фармакологическими свойствами, такими как анальгезирующий эффект. Хотя биосинтез 6-гингерола не полностью изучен, здесь представлены вероятные пути.
В предлагаемом биосинтетическом пути, Схема 1, L-Phe (1) используется в качестве исходного материала. Он преобразуется в коричную кислоту (2) с помощью фенилаланинаммиачной лиазы (PAL). Затем он превращается в p-кумаровую кислоту (3) с использованием циннамат-4-гидроксилазы (C4H). Затем 4-кумарат:КоА-лигаза (4CL) используется для получения p-кумароил-КоА (5). P-кумароилшикиматтрансфераза (CST) является ферментом, который отвечает за связывание шикимовой кислоты и p-кумароил-КоА. Затем комплекс (5) селективно окисляется в C3 p-кумароил-5-O-шикимат-3'-гидроксилазой (CS3'H) до спирта. При другом действии CST шикимат отщепляется от этого промежуточного соединения, тем самым давая кофеоил -КоА (7). Для того чтобы получить желаемую схему замещения в ароматическом кольце, кофеоил-КоА-О-метилтрансфераза (CCOMT) преобразует гидроксильную группу в положении C3 в метокси, как показано в ферулоил -КоА (8). До этого этапа, по словам Рамирес-Ахумады и др., активность ферментов очень активна. [30] Предполагается, что некоторые поликетидсинтазы (PKS) и редуктазы участвуют в конечном синтезе 6-гингерола (10).
Поскольку неясно, выполняется ли присоединение метоксигруппы до или после этапа конденсации поликетидсинтазы, на схеме 2 показан альтернативный путь, где метоксигруппа вводится после активности PKS. В этом альтернативном пути ферментами, участвующими, вероятно, являются цитохром p450 гидроксилазы и S-аденозил-L-метионин -зависимые O-метилтрансферазы (OMT). [30] Существует три возможности для этапа восстановления редуктазой: непосредственно после активности PKS, после активности PKS и гидроксилазы или в конце после активности PKS, гидроксилазы и OMT.