stringtranslate.com

Опухолевая гипоксия

Опухолевая строма и внеклеточный матрикс при гипоксии

Гипоксия опухоли — это ситуация, когда опухолевые клетки лишены кислорода . По мере роста опухоли она быстро перерастает свое кровоснабжение, оставляя части опухоли с областями, где концентрация кислорода значительно ниже, чем в здоровых тканях. Гипоксическая микросреда в солидных опухолях является результатом потребления доступного кислорода в пределах 70–150 мкм сосудистой сети опухоли быстро пролиферирующими опухолевыми клетками, тем самым ограничивая количество кислорода, доступного для дальнейшей диффузии в опухолевую ткань. Для того чтобы поддерживать непрерывный рост и пролиферацию в сложных гипоксических условиях, раковые клетки, как обнаружено, изменяют свой метаболизм. Кроме того, известно, что гипоксия изменяет поведение клеток и связана с ремоделированием внеклеточного матрикса и повышенным миграционным и метастатическим поведением. [1] [2]

Изменения в гликолитическом пути

Определенное изменение метаболизма, исторически известное как эффект Варбурга [3], приводит к высоким показателям гликолиза как в нормоксических , так и в гипоксических раковых клетках. Экспрессия генов, ответственных за гликолитические ферменты и транспортеры глюкозы, усиливается многочисленными онкогенами, включая RAS, SRC и MYC. [4] [5]

HIF-1 вызвал изменения в экспрессии генов

HIF регулирует взаимодействие раковых клеток с ВКМ и биосинтез ВКМ

Во время прогрессирования рака опухолевые клетки приобретают комплексное метаболическое перепрограммирование, а гипоксия тканей является характерной чертой солидных опухолей, что приводит к адаптивным изменениям клеточного метаболизма. Фактор-1α, индуцируемый гипоксией (HIF-1α), является ключевым активатором транскрипции, регулируемым кислородом, играющим фундаментальную роль в адаптации опухолевых клеток к гипоксии, повышая транскрипцию целевых генов, связанных с множественными биологическими процессами, включая выживание клеток, пролиферацию, ангиогенез и антиапоптоз. Значительная экспрессия HIF1A была отмечена в большинстве исследованных солидных опухолей, включая рак желудка и толстой кишки. [6]

Эти гены включают: семейство переносчиков растворенных веществ 2 ( GLUT1 ), гексокиназу (HK), фосфоглюкозоизомеразу (PGI), фосфофруктокиназу (PFKL), фруктозобисфосфатальдолазу (ALDO), глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу (GAPDH), фосфоглицераткиназу (PGK), фосфоглицератмутазу (PGM), енолазу 1 (ENOA), пируваткиназу (PK), киназу пируватдегидрогеназы , изозим 1 (PDK1) и лактатдегидрогеназу A (LDH-A). [7]

В дополнение к изменениям концентрации кислорода, связанным с гипоксической микросредой, градиенты концентрации глюкозы, обнаруженные в опухолях, также влияют на скорость аэробного и анаэробного гликолиза. Элемент углеводного ответа (ChoRE) отвечает за регулирование экспрессии генов гликолитических ферментов в ответ на изменение концентрации глюкозы посредством связывающего взаимодействия в той же консенсусной последовательности, что и HIF-1. Взаимодействие HIF-1 и ChoRE с последовательностью ДНК 5'-RCGTG-3' приводит к повышению экспрессии генов, перечисленных выше. [8]

Экспрессия транспортера GLUT1

GLUT1 Транспортер глюкозы

GLUT1 является членом семейства транспортеров GLUT из 14 транспортеров гексоз, ответственных за облегчение транспорта гексозных сахаров по градиенту концентрации. GLUT1 является наиболее широко экспрессируемым из семейства, которое, как полагают, поддерживает базальный транспорт глюкозы почти во всех типах клеток. Было показано, что уровни GLUT1 в ответ на гипоксические условия увеличиваются с изменениями как на уровне мРНК, так и на уровне белка. [9] Более того, было показано, что транспорт GLUT1 увеличивается в этих гипоксических условиях. С ролью транспортировки сахаров из внеклеточной во внутриклеточную среду GLUT1, наряду с другими членами семейства GLUT, может контролировать скорость клеточного гликолитического метаболизма. Повышенный уровень GLUT1 в случае гипоксических опухолей увеличивает поток глюкозы в клетки, обеспечивая более высокую скорость гликолиза и, таким образом, больший риск метастазирования (как подробно описано ниже). [10]

Экспрессия гексокиназы 2

Гексокиназа (HK) является первым ферментом в гликолитическом пути, преобразующим глюкозу в глюкозо-6-фосфат через событие фосфорилирования, зависящее от АТФ. Важно, чтобы гликолиз продолжался, реакция гексокиназы активирует глюкозу для последующих этапов. В гипоксических опухолях значительно увеличивается количество мРНК гексокиназы, а также уровень белка. [11] Повышенная экспрессия гексокиназы 2, в некоторых случаях почти в 10 раз, обеспечивает повышенный поток глюкозы через гликолитический путь после повышенного поглощения GLUT1.< [12]


Экспрессия фосфоглюкозоизомеразы

Фосфоглюкозоизомераза (PGI) — это цитозольный фермент, выполняющий функции как в гликолизе, так и в глюконеогенезе. Он отвечает за катализ взаимопревращения глюкозо-6-фосфата и фруктозо-6-фосфата. Внеклеточно PGI известен как аутокринный фактор подвижности (AMF), вызывающий митогенные, мотогенные, дифференцировочные функции, а также прогрессирование опухоли и метастазирование. [13] Активация PGI посредством предполагаемых механизмов, индуцированных HIF-1, приводит к увеличению превращения глюкозо-6-фосфата во фруктозо-6-фосфат, а также способствует подвижности клеток и инвазии при метастазировании рака.


Экспрессия 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бисфосфатазы

Регуляторный путь PFK-1 с помощью фруктозо-2,6-бисфосфата

6-Фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бисфосфатазы (PFKFB) относятся к семейству бифункциональных АТФ-зависимых ферментов, ответственных за контроль уровня промежуточного продукта гликолиза фруктозо-1,6-бисфосфата. Индуцированная HIF-1 экспрессия этих ферментов (PFK-2/FBPase-2) впоследствии изменяет баланс фруктозо-2,6-бисфосфата, который играет важную роль в качестве аллостерического активатора фосфофруктокиназы 1 (PFK-1). PFK-1 — это фермент, который контролирует один из наиболее критических этапов гликолиза. Регулирование PFK-1 также опосредовано клеточным энергетическим статусом в результате ингибирующего эффекта АТФ. Большее количество фруктозо-2,6-бисфосфата в раковых клетках в результате экспрессии HIF-1 PFK-2/FBPase-2, таким образом, активирует PFK-1, что позволяет увеличить гликолитический поток, преобразующий фруктозо-6-фосфат в фруктозо-1,6-бисфосфат. Аллостерическая регуляция гликолиза фруктозо-2,6-бисфосфатом позволяет раковым клеткам поддерживать гликолитический баланс, соответствующий их биоэнергетическим и биосинтетическим потребностям. [14]


Экспрессия фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы

Фруктозо-1,6-бисфосфат альдолаза (ALDO) принадлежит к семейству, включающему альдолазу A, B и C. Уникальные в гликолизе ферменты альдолаза расщепляют фруктозо-1,6-бисфосфат на две молекулы 3-C, включая глицеральдегид-3-фосфат (GAP) и дигидроксиацетонфосфат (DHAP). При опосредованной HIF-1 экспрессии альдолазы A в гипоксических условиях катализ фруктозо-2,6-бисфосфата в глицеральдегид-3-фосфат и дигидроксиацетонфосфат увеличивается, что приводит к увеличению гликолитического потока. [15]

Экспрессия глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы

Гликолитический фермент глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH) отвечает за окислительное превращение глицеральдегид-3-фосфата (GADP) в 1,3-бисфосфоглицерат (1,3BPG). Повышение экспрессии глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы максимально (в 4-5 раз) после гипоксических условий продолжительностью ~24 часа в эндотелиальных клетках сосудов. [16] Были предложены различные модели точных механизмов активации глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы.


Экспрессия фосфоглицераткиназы 1

Было показано, что гипоксия вызывает 10-кратное накопление мРНК фосфоглицераткиназы 1 (PGK-1) в клетках мышиной гепатомы (Hepa 1c1c7). Фосфоглицераткиназа 1 — это фермент, участвующий в превращении 1,3-бисфосфоглицерата (1,3-BPG) в 3-фосфоглицерат (3-PG), что приводит к образованию АТФ из АДФ. Считается, что индукция экспрессии генов HIF-1 зависит от присутствия ядерного транслокатора ароматического углеводородного рецептора (ARNT1). Считается, что N-концевая область Arnt и HIF-1 работают вместе, чтобы вызвать транскрипцию фосфоглицераткиназы 1. [17]


Экспрессия фосфоглицератмутазы

Фосфоглицератмутаза B (PGM-B) является одним из последних гликолитических ферментов, ответственных за преобразование 3-фосфоглицерата (3PG) в 2-фосфоглицерат (2PG). Было показано, что уровни белка и мРНК увеличиваются в 2-3 раза в исследованиях, подвергающих фибробласты легких плода крысы гипоксическим условиям. Повышенные уровни, по-видимому, регулируются на уровне транскрипции, как и многие другие гликолитические ферменты. Максимальная регуляция была показана через 16 часов, что подтверждает ее роль в содействии увеличению гликолитического потока для адаптации клеток к гипоксии. [18]


Экспрессия енолазы 1

Энолаза 1, также известная как α-енолаза, кодируется геном ENOA и отвечает за преобразование 2-фосфоглицерата в фосфоенолпируват в гликолитическом пути. Как сверхэкспрессия энолазы 1, так и ее посттрансляционные модификации могут иметь ценность для диагностической и прогностической работы в отношении рака. Хотя точные роли посттрансляционных модификаций не были полностью выяснены, показаны закономерности между определенными типами раковых клеток, предполагающие, что они могут иметь важное влияние на функцию, локализацию и иммуногенность. [19] Помимо своей роли в содействии гликолитическому потоку и анаэробной выработке энергии, было показано, что она вызывает специфический гуморальный и клеточный иммунный ответ. На всех уровнях вызванная гипоксией сверхэкспрессия энолазы 1 может играть важную роль в гипоксических опухолях, включая наиболее прямолинейное увеличение анаэробного дыхания.



Экспрессия пируваткиназы

HIF-1 активирует пируваткиназу M в нескольких изоформах, известных как PKM1 и PKM2. Показано, что пируваткиназа преобразует фосфоенолпируват в пируват, образуя АТФ из АДФ. Наряду с фосфофруктокиназой 1, пируваткиназа также аллостерически активируется фруктозо-2,6-бисфосфатом. Было показано, что в раковых клетках пируваткиназа M2 напрямую взаимодействует с HIF-1α, усиливая связывание HIF-1 и привлечение p300 к элементам ответа на гипоксию. Эта положительная обратная связь приводит к трансактивации HIF-1 и усилению влияния на метаболизм глюкозы. [20]

Пируваткиназу M2 часто считают основным регулятором метаболизма рака, играющим роль в различных параллельных, прямых, положительных и отрицательных механизмах обратной связи. Генетическое различие между пируваткиназой M1 и пируваткиназой M2 составляет всего 22 из 531 аминокислот, что имеет огромное значение. Пируваткиназа M2 имеет метаболическую активность, регулируемую посттрансляционными модификациями, включая ацетилирование, окисление, фосфорилирование, гидроксилирование и сумоилирование. Эти различные модификации могут вызывать переход от метаболически активной тетрамерной формы к неактивной мономерной форме. Показано, что хорошо известная EGFR-активируемая внеклеточная регулируемая сигналом киназа 2 (ERK2) и ассоциированная со смертью протеинкиназа связывают и напрямую фосфорилируют пируваткиназу M2, что приводит к повышению активности в пути гликолиза. [21] В гипоксических условиях, обнаруженных в солидной опухоли, пируваткиназа M2 играет большую роль в содействии анаэробной выработке энергии.



Экспрессия киназы пируватдегидрогеназы

Красным показаны области, окружающие участки фосфорилирования пируватдегидрогеназы. Фосфорилирование этих участков пируватдегидрогеназной киназой приводит к снижению активности дегидрогеназы.

Пируватдегидрогеназа напрямую следует гликолитическому пути и отвечает за превращение пирувата в ацетил-КоА, который входит в цикл TCA. Цикл TCA, хотя и не требует непосредственно кислорода, требует циклирования NADH в NAD+, которое выполняется цепью переноса электронов в аэробных условиях. В анаэробных условиях, таких как те, которые обнаруживаются в гипоксических опухолях, цикл TCA обеспечивает небольшой выход АТФ из-за отсутствия функции цепи переноса электронов. Для того чтобы направить гликолитически произведенный пируват из цикла TCA, киназа пируватдегидрогеназы сверхэкспрессируется в ответ на гипоксические условия. Киназа пируватдегидрогеназы не является гликолитическим ферментом, а скорее гликолитическим регулятором. Киназы пируватдегидрогеназы, транскрипционно активируемые HIF-1 в гипоксических условиях, отвечают за фосфорилирование субъединицы E1 пируватдегидрогеназы, в конечном итоге подавляя ее функцию. [22] При ингибировании этого специфического пути продукты гликолиза направляются из митохондриального цикла трикарбоновых кислот в сторону лактатдегидрогеназы. [23]

Экспрессия лактатдегидрогеназы

Активированная экспрессия лактатдегидрогеназы A (LDH-A), параллельная деактивации пируватдегидрогеназы, опосредованной киназой пируватдегидрогеназы. Последующая инактивация пируватдегидрогеназы после фосфорилирования и повышенная экспрессия лактатдегидрогеназы A отводит пируват от митохондриального цикла TCA. Во многих различных типах опухолей лактатдегидрогеназа A обнаруживается на повышенных уровнях и даже связана с плохим прогнозом и большим метастатическим потенциалом [24] Высокие уровни продукции лактата поднимают вопрос о том, оказывает ли лактат какое-либо влияние на агрессивное поведение, наблюдаемое в гипоксических опухолях.


Обзор гликолитических изменений и последствий

Обзор влияния HIF-1 на экспрессию гликолитических ферментов

Повышенная экспрессия почти каждого гликолитического фермента наблюдается в гипоксических опухолевых состояниях. Повышенная экспрессия этих белков опосредована HIF-1 и полностью изменяет нормальный клеточный метаболизм. При снижении скорости митохондриального окисления начинают накапливаться лактат и протоны. Высокий уровень гликолиза и выработка лактата, как показано в гипоксических опухолевых клетках, является отличительной чертой раковых клеток даже в присутствии кислорода.

Чтобы избавить опухолевые клетки от ацидоза , карбоангидразы, по-видимому, снова высоко экспрессируются ниже активации HIF-1. Эти ферменты катализируют обратимую гидратацию углекислого газа в бикарбонат и протоны. Они также помогают подкислять внеклеточную среду и поддерживать слегка щелочные внутриклеточные отсеки, способствуя выживанию опухолевых клеток. [25] Лактат из гипоксических опухолевых клеток выделяется в окружающую среду карбоангидразой 9 и натрий-водородным обменником 1 MCT4. Предполагается, что местные аэробные раковые клетки поглощают этот лактат, образуя метаболический симбиоз. [26]

Лактат и рак

Структура молочной кислоты

Общепризнанно, что раковые клетки (как гипоксические, так и нормоксические ) вырабатывают большое количество лактата в результате большого метаболического сдвига от окислительного фосфорилирования к измененному гликолизу. Высокие уровни высвобождаемого лактата способствуют иммунному ускользанию опухолевых клеток. Активированные Т-клетки используют гликолиз в качестве источника энергии и, таким образом, должны регулировать свои собственные уровни лактата. Традиционно это делается методом секреции, иммунные клетки в среде, богатой лактатом, не могут избавиться от своего собственного лактата из-за градиента концентрации. Считается, что лейкоциты могут быть асфиксированы лактатом, в то время как низкие внеклеточные pH могут также снижать цитотоксическую функцию Т-клеток. [27]

В эндотелиальных клетках также было показано, что лактат стимулирует выработку фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что приводит к усилению клеточной миграции в результате ангиогенеза, вызванного лактатом [28]. Недавние исследования также выявили, что поглощение лактата MCT-1 в эндотелиальных клетках стимулирует активацию NF-κB и, таким образом, экспрессию IL-8. Высвобождение лактата из опухолевых клеток через MCT-4 было достаточным для стимуляции ангиогенеза и роста опухоли через механизм, зависимый от IL-8.

Лактат продемонстрировал способность увеличивать выработку гиалуронана, что приводит к повышенной экспрессии CD44. Гиалуронан — это гликозаминогликановый полимер, критически важный для поддержания целостности внеклеточного матрикса и модуляции межклеточных взаимодействий. Гиалуронан прикреплен к клеточным поверхностям с помощью CD44, которые закреплены в липидных плотах, богатых кавеолином. Расщепление и дальнейшая деградация гиалуронана облегчаются Hyal2 и Hyal1 соответственно. [29] Повышенные уровни гиалуронана, окружающие карциномы, приводят к стимуляции клеточного роста и подвижности. Был идентифицирован чувствительный к лактату элемент ответа для генов в фибробластах, участвующих в метаболизме гиалуронана.

Наконец, стоит также отметить, что концентрации лактата положительно коррелируют с радиорезистентностью . Многие противораковые терапии, включая ионизирующее излучение и многие химиотерапевтические препараты, полагаются на перепроизводство активных форм кислорода, чтобы вызвать геномную нестабильность. Лактат, как антиоксидант, может действовать, чтобы вычищать уровни активных форм кислорода, тем самым повышая устойчивость к радиации и химиотерапии. [30]

Кислотная микросреда и метастазы

Считается, что низкий pH гипоксических опухолей в результате высокого уровня молочной кислоты может способствовать инвазии опухолевых клеток путем разрушения прилегающих нераковых тканей. [31] Карбоангидраза 9, участвующая в поддержании слегка щелочного внутриклеточного pH, делает это путем удаления карбоната из внеклеточного пространства, в результате чего подкисляется окружающая среда клеток. Более того, перекачка протонов из гипоксических опухолевых клеток еще больше снижает окружающий pH. С другой стороны, как кратко обсуждалось выше, аутокринная функция фосфоглюкозоизомеразы также способствует подвижности клеток и метастазированию.

Метаболический симбиоз

Схематическое изображение метаболического симбиоза, образованного между гипоксическими и нормоксическими опухолевыми клетками.

Поскольку гипоксические опухолевые клетки потребляют большое количество глюкозы для поддержания энергетического гомеостаза , опухоль нашла способ использовать свои ресурсы наиболее эффективно. Конечный гликолитический продукт гипоксических опухолей, лактат, транспортируется из гипоксической клетки монокарбоксилатным транспортером 4 (MCT4), который является транспортером, индуцируемым гипоксией. Свободный лактат во внеклеточном пространстве затем поглощается монокарбоксилатным транспортером 1 (MCT1), который является негипоксией индуцируемым транспортером, обнаруженным на поверхности аэробных клеток. Этот транспортер позволяет аэробным раковым клеткам эффективно поглощать лактат, преобразовывать его обратно в пируват с помощью кислородзависимой экспрессии лактатдегидрогеназы B (LDH-B) и использовать его в качестве источника энергии. Это освобождает эти клетки от необходимости в больших количествах глюкозы, позволяя гипоксическим клеткам поглощать большую часть доступных ресурсов.

Опухолевые клетки также продемонстрировали замечательную способность адаптироваться к региональным изменениям доступности кислорода. Раковые клетки демонстрируют способность быть гипоксическими в один момент времени и аэробными в следующий. [32] Это показывает циклические изменения в оксигенации, подразумевающие динамическую регуляцию метаболического симбиоза между состояниями, продуцирующими и потребляющими лактат.

Пентозофосфатный путь

Чтобы удовлетворить потребности быстрого роста опухоли, опухоль должна найти способы поддержать синтез полноценной дочерней клетки, сталкиваясь с истощением запасов питательных веществ. Они должны координировать производство предшественников для макромолекулярного синтеза, а также поддерживать клеточную биоэнергетику, не нарушая рост, пролиферацию и жизнеспособность клеток. Одним из способов сделать это является перетасовка гликолитических промежуточных продуктов, таких как глюкозо-6-фосфат, в пентозофосфатный путь для получения рибозо-5-фосфата и НАДФН. Рибозо-5-фосфат действует как промежуточное вещество для производства нуклеотидов, тем самым обеспечивая связь между гликолизом и синтезом нуклеотидов в гипоксических опухолевых клетках. В случаях, когда гликолиз остается высокоактивным в нормоксических условиях, НАДФН действует как медиатор антиоксидантных реакций для защиты клеток от окислительного повреждения. [33]

Лечение рака и гипоксия опухолей

Радиотерапия

Наличие или отсутствие кислорода оказывает сильное влияние на ионизирующее излучение, вызывая гибель опухолевых и нормальных клеток. [34] Это называется кислородным эффектом . В условиях гипоксии было показано, что клетки приобретают радиорезистентность через механизмы, опосредованные HIF-1. Чтобы преодолеть эту проблему, радиационные онкологи разработали мощные инструменты и подходы, такие как одновременная интегрированная усиленная лучевая терапия с модулированной интенсивностью (SIB-IMRT), которая позволяет доставлять усиленную дозу радиации к небольшим целевым фракциям в злокачественной опухоли, селективные к гипоксии цитотоксины/препараты и ингибиторы HIF-1. [35] Более того, можно лечить гипоксическую опухоль с помощью ионной лучевой терапии, в частности, с помощью ионов углерода. [36] Поскольку повреждение ионами является прямым, OER ( коэффициент усиления кислорода ) равен 1, поэтому влияние кислорода не имеет значения.

Важным подходом к лечебным вмешательствам, связанным с гипоксией, является процедура, называемая дозовой окраской, при которой более высокая доза облучения направляется на гипоксические субобъемы опухоли. [37] Однако одной из основных проблем является отсутствие клинически применимого метода для обнаружения гипоксии опухоли. [38] Соответственно, оценка неинвазивных методов обнаружения гипоксии, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), была предметом интенсивных исследований в течение нескольких лет. ПЭТ-визуализация является предпочтительным методом в клиническом использовании, [39] и наиболее исследованными ПЭТ-радиофармами для визуализации гипоксии опухоли являются 18F- FMISO , 18F-EF5 , 18F-FAZA и 18F-HX4. [40] Возможность дозовой окраски гипоксии на основе ПЭТ уже оценивается в нескольких интервенционных клинических испытаниях. [41] [42]

Другие варианты лечения

Биоредуктивные пролекарства играют важную роль в борьбе с этими типами клеток: они могут избирательно убивать клетки опухоли с дефицитом кислорода как пролекарства, активируемые гипоксией . Примерами препаратов являются Тирапазамин и Эвофосфамид . Изучение опухолей в таких условиях было начато доктором Л. Х. Греем .

Нацеливание на гипоксию опухоли для преодоления метастазов

Связь между гипоксией опухоли и метастатическим прогрессированием была показана в многочисленных публикациях. [43] [44]

Разработка лекарств

Для решения проблемы гипоксии опухолей было предпринято несколько подходов. Некоторые компании пытались разработать препараты, которые активируются в гипоксической среде (Novacea, Inc. Proacta, Inc и Threshold Pharmaceuticals, Inc), в то время как другие в настоящее время пытаются уменьшить гипоксию опухолей (Diffusion Pharmaceuticals, Inc. и NuvOx Pharma, LLC).

Несколько компаний пытались разработать препараты, которые активируются в гипоксической среде. Эти кандидаты на препараты нацелены на уровни гипоксии, которые распространены в опухолях, но редки в нормальных тканях. Гипоксические зоны опухолей, как правило, уклоняются от традиционных химиотерапевтических агентов и в конечном итоге способствуют рецидиву. В литературе было показано, что гипоксия связана с худшим прогнозом, что делает ее определяющим фактором прогрессирования рака и терапевтического ответа [43] Несколько обзорных статей суммируют текущий статус гипоксических цитотоксинов ( пролекарств, активируемых гипоксией ). [45] [46] [47] Компании, которые пробовали препараты, активируемые гипоксической средой, включали Novacea, Inc. Proacta и Threshold Pharmaceuticals. Novacea Inc прекратила разработку своего препарата, активируемого гипоксией. [48] Препарат PR610 компании Proacta не прошел клиническое испытание I фазы из-за токсичности. [49] Threshold Pharmaceuticals прекратила выпуск гипоксически активируемого пролекарства TH-302 после того, как испытания фазы III не продемонстрировали статистически значимой общей выживаемости. [50]

Ниацинамид , активная форма витамина B3 , действует как химио- и радиосенсибилизирующий агент, усиливая кровоток в опухоли, тем самым уменьшая гипоксию опухоли. Ниацинамид также ингибирует поли(АДФ-рибоза) полимеразы (PARP-1), ферменты, участвующие в восстановлении разрывов цепей ДНК, вызванных радиацией или химиотерапией. [51] По состоянию на август 2016 года клинические испытания по этому показанию, по-видимому, не проводились.

Другой подход к лечению опухолевой гипоксии заключается в использовании соединения, усиливающего диффузию кислорода, для реоксигенации гипоксических зон опухолей. Разработчик соединений, усиливающих диффузию кислорода, Diffusion Pharmaceuticals , протестировал свое ведущее соединение, транс-натрий кроцетинат (TSC), в клиническом исследовании фазы II на 59 пациентах с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой . [52] Результаты фазы II показали, что 36% пациентов, которым была введена полная доза TSC, были живы в течение 2 лет, по сравнению с историческими значениями выживаемости в диапазоне от 27% до 30% для стандартного лечения. [53] Главной конечной точкой исследования была выживаемость в течение двух лет, а не общая выживаемость. [52]

Еще один разрабатываемый препарат, предназначенный для снижения гипоксии опухоли, — это NVX-108 компании NuvOx Pharma. NVX-108 — это формула перфторуглерода , додекафторпентана (DDFPe). NVX-108 вводится внутривенно, проходит через легкие и захватывает кислород, затем проходит через артерии и выделяет кислород в присутствии гипоксической ткани. В настоящее время проводится клиническое исследование фазы Ib/II для недавно диагностированной мультиформной глиобластомы. [54] Первые результаты показали устранение гипоксии опухоли, и исследование продолжает развиваться. [55]

Другой подход к нацеливанию на гипоксию заключается в использовании наночастиц, покрытых или загруженных специфическими целевыми группами. Хотя путь гиалуроновой кислоты CD44 для нацеливания на рак и метастазы рака был исследован ранее; Альмустафа и др. продемонстрировали, что нацеливание рецепторов CD44 с помощью наночастиц, покрытых гиалуроновой кислотой, снижает лекарственную устойчивость к доксорубицину по сравнению со свободным препаратом и нецелевыми наночастицами. Однако необходимо провести больше доклинических исследований с использованием моделирования гипоксии in vitro и in vivo. [56]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Gilkes DM, Semenza GL, Wirtz D (июнь 2014 г.). «Гипоксия и внеклеточный матрикс: факторы метастазирования опухолей». Nature Reviews. Cancer . 14 (6): 430–9. doi :10.1038/nrc3726. PMC  4283800. PMID  24827502 .
  2. ^ Spill F, Reynolds DS, Kamm RD, Zaman MH (август 2016 г.). «Влияние физической микросреды на прогрессирование опухоли и метастазы». Current Opinion in Biotechnology . 40 : 41–48. doi :10.1016/j.copbio.2016.02.007. PMC 4975620. PMID  26938687 . 
  3. ^ Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (май 2009). «Понимание эффекта Варбурга: метаболические требования пролиферации клеток». Science . 324 (5930): 1029–33. Bibcode :2009Sci...324.1029V. doi :10.1126/science.1160809. PMC 2849637 . PMID  19460998. 
  4. ^ Flier JS, Mueckler MM, Usher P, Lodish HF (март 1987). «Повышенные уровни транспорта глюкозы и транспортной информационной РНК индуцируются онкогенами ras или src». Science . 235 (4795): 1492–5. Bibcode :1987Sci...235.1492F. doi :10.1126/science.3103217. PMID  3103217.
  5. ^ Osthus RC, Shim H, Kim S, Li Q, Reddy R, Mukherjee M, et al. (Июль 2000). «Дерегуляция транспортера глюкозы 1 и экспрессии гликолитического гена с помощью c-Myc». Журнал биологической химии . 275 (29): 21797–800. doi : 10.1074/jbc.C000023200 . PMID  10823814.
  6. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Somi MH, Samadi N, Rasaee, MJ (май 2019). «Клиническое значение FASN в отношении HIF-1α и SREBP-1c при аденокарциноме желудка». Life Sciences . 224 : 169–176. doi :10.1016/j.lfs.2019.03.056. PMID  30914315. S2CID  85532042.
  7. ^ Канехиса М (2013). «Молекулярный сетевой анализ заболеваний и лекарств в KEGG». Интеллектуальный анализ данных для системной биологии . Методы в молекулярной биологии. Том 939. С. 263–75. doi :10.1007/978-1-62703-107-3_17. ISBN 978-1-62703-106-6. PMID  23192552.
  8. ^ Dang CV, Semenza GL (февраль 1999). «Онкогенные изменения метаболизма». Trends in Biochemical Sciences . 24 (2): 68–72. doi : 10.1016/S0968-0004(98)01344-9 . PMID  10098401. S2CID  18162447.
  9. ^ Zhang JZ, Behrooz A, Ismail-Beigi F (июль 1999). «Регуляция транспорта глюкозы гипоксией». Американский журнал заболеваний почек . 34 (1): 189–202. doi :10.1016/s0272-6386(99)70131-9. PMID  10401038.
  10. ^ Airley R, Loncaster J, Davidson S, Bromley M, Roberts S, Patterson A и др. (апрель 2001 г.). «Экспрессия транспортера глюкозы glut-1 коррелирует с гипоксией опухоли и предсказывает выживаемость без метастазов при запущенной карциноме шейки матки». Clinical Cancer Research . 7 (4): 928–34. PMID  11309343.
  11. ^ Ясуда, Сейичи и др. «Экспрессия гексокиназы II и VEGF в опухолях печени: корреляция с индуцируемым гипоксией фактором-1α и ее значение». Журнал гепатологии 40.1 (2004): 117-123.
  12. ^ Natsuizaka M, Ozasa M, Darmanin S, Miyamoto M, Kondo S, Kamada S, et al. (сентябрь 2007 г.). «Синергическая регуляция гексокиназы-2, переносчиков глюкозы и ангиогенных факторов в клетках рака поджелудочной железы при дефиците глюкозы и гипоксии». Experimental Cell Research . 313 (15): 3337–48. doi :10.1016/j.yexcr.2007.06.013. hdl : 2115/29921 . PMID  17651733.
  13. ^ Funasaka T, Yanagawa T, Hogan V, Raz A (сентябрь 2005 г.). «Регуляция экспрессии фосфоглюкозоизомеразы/аутокринного фактора подвижности при гипоксии». FASEB Journal . 19 (11): 1422–30. doi : 10.1096/fj.05-3699com . PMID  16126909. S2CID  45054626.
  14. ^ Рос С., Шульце А. (февраль 2013 г.). «Балансировка гликолитического потока: роль 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бисфосфатаз в метаболизме рака». Рак и метаболизм . 1 (1): 8. doi : 10.1186 /2049-3002-1-8 . PMC 4178209. PMID  24280138. 
  15. ^ Lorentzen E, Siebers B, Hensel R, Pohl E (март 2005 г.). «Механизм образования фруктозо-1,6-бисфосфат-альдолазы на основе Шиффа: структурный анализ промежуточных продуктов реакции». Биохимия . 44 (11): 4222–9. doi :10.1021/bi048192o. PMID  15766250.
  16. ^ Graven KK, McDonald RJ, Farber HW (февраль 1998). "Гипоксическая регуляция эндотелиальной глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы". Американский журнал физиологии . 274 (2): C347-55. doi :10.1152/ajpcell.1998.274.2.C347. PMID  9486123.
  17. ^ Li H, Ko HP, Whitlock JP (август 1996 г.). «Индукция экспрессии гена фосфоглицераткиназы 1 гипоксией. Роли Arnt и HIF1alpha». Журнал биологической химии . 271 (35): 21262–7. doi : 10.1074/jbc.271.35.21262 . PMID  8702901.
  18. ^ Takahashi Y, Takahashi S, Yoshimi T, Miura T (июнь 1998). «Вызванная гипоксией экспрессия фосфоглицератмутазы B в фибробластах». European Journal of Biochemistry . 254 (3): 497–504. doi :10.1046/j.1432-1327.1998.2540497.x. PMID  9688259.
  19. ^ Capello M, Ferri-Borgogno S, Cappello P, Novelli F (апрель 2011 г.). «α-Энолаза: перспективная терапевтическая и диагностическая мишень для опухолей». Журнал FEBS . 278 (7): 1064–74. doi : 10.1111/j.1742-4658.2011.08025.x . hdl : 2318/87800 . PMID  21261815.
  20. ^ Luo W, Hu H, Chang R, Zhong J, Knabel M, O'Meally R и др. (май 2011 г.). «Пируваткиназа M2 является стимулируемым PHD3 коактиватором фактора 1, индуцируемого гипоксией». Cell . 145 (5): 732–44. doi :10.1016/j.cell.2011.03.054. PMC 3130564 . PMID  21620138. 
  21. ^ Филипп ФВ (2013). «Раковый метаболизм встречается с системной биологией: изоформа пируваткиназы PKM2 является главным регулятором метаболизма». Журнал канцерогенеза . 12 : 14. doi : 10.4103/1477-3163.115423 . PMC 3746496. PMID  23961261 . 
  22. ^ Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Sivridis E, Gatter KC, Harris AL (январь 2005 г.). «Экспрессия пируватдегидрогеназы и киназы пируватдегидрогеназы при немелкоклеточном раке легких и опухолеассоциированной строме». Neoplasia . 7 (1): 1–6. doi :10.1593/neo.04373. PMC 1490315 . PMID  15736311. 
  23. ^ Ким JW, Данг CV (сентябрь 2006 г.). «Молекулярная тяга к сладкому у рака и эффект Варбурга». Cancer Research . 66 (18): 8927–30. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-1501 . PMID  16982728.
  24. ^ Serganova I, Rizwan A, Ni X, Thakur SB, Vider J, Russell J, et al. (Октябрь 2011). «Метаболическая визуализация: связь между лактатдегидрогеназой A, лактатом и фенотипом опухоли». Clinical Cancer Research . 17 (19): 6250–6261. doi :10.1158/1078-0432.CCR-11-0397. PMC 4217119. PMID  21844011 . 
  25. ^ Chiche J, Ilc K, Laferrière J, Trottier E, Dayan F, Mazure NM и др. (январь 2009 г.). «Индуцированные гипоксией карбоангидразы IX и XII способствуют росту опухолевых клеток, противодействуя ацидозу посредством регуляции внутриклеточного pH». Cancer Research . 69 (1): 358–68. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2470 . PMID  19118021.
  26. ^ Sonveaux P, Végran F, Schroeder T, Wergin MC, Verrax J, Rabbani ZN и др. (декабрь 2008 г.). «Нацеливание дыхания, подпитываемого лактатом, селективно убивает гипоксические опухолевые клетки у мышей». Журнал клинических исследований . 118 (12): 3930–42. doi :10.1172/JCI36843. PMC 2582933. PMID  19033663 . 
  27. ^ Фишер К, Хоффманн П, Фёлькл С, Мейденбауэр Н, Аммер Дж, Эдингер М и др. (Май 2007 г.). «Ингибирующее действие молочной кислоты, полученной из опухолевых клеток, на Т-клетки человека». Кровь . 109 (9): 3812–9. doi : 10.1182/blood-2006-07-035972 . PMID  17255361. S2CID  2015271.
  28. ^ Беккерт С., Фаррахи Ф., Аслам РС., Шойенштуль Х., Кенигсрайнер А., Хуссейн М.З., Хант ТК. (2006). «Лактат стимулирует миграцию эндотелиальных клеток». Восстановление и регенерация ран . 14 (3): 321–4. doi :10.1111/j.1743-6109.2006.00127.x. PMID  16808811. S2CID  30136711.
  29. ^ Stern R (август 2008). «Гиалуронидазы в биологии рака». Семинары по биологии рака . 18 (4): 275–80. doi :10.1016/j.semcancer.2008.03.017. PMID  18485730.
  30. ^ Sattler UG, Mueller-Klieser W (ноябрь 2009 г.). «Антиоксидантная способность гликолиза опухолей». International Journal of Radiation Biology . 85 (11): 963–71. doi :10.3109/09553000903258889. PMID  19895273. S2CID  33215098.
  31. ^ Горт Э.Х., Грут А.Дж., ван дер Валл Э., ван Дист П.Дж., Воойс М.А. (февраль 2008 г.). «Гипоксическая регуляция метастазирования с помощью факторов, индуцируемых гипоксией». Современная молекулярная медицина . 8 (1): 60–7. дои : 10.2174/156652408783565568. ПМИД  18289014.
  32. ^ Карденас-Навиа LI, Мейс D, Ричардсон RA, Уилсон DF, Шан S, Дьюхерст MW (июль 2008 г.). «Распространенное присутствие флуктуирующей оксигенации в опухолях». Cancer Research . 68 (14): 5812–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6387 . PMID  18632635.
  33. ^ DeBerardinis RJ (ноябрь 2008 г.). «Является ли рак болезнью аномального клеточного метаболизма? Новые углы зрения на старую идею». Genetics in Medicine . 10 (11): 767–77. doi :10.1097/GIM.0b013e31818b0d9b. PMC 2782690. PMID  18941420 . 
  34. ^ Gray LH, Conger AD, Ebert M, Hornsey S, Scott OC (декабрь 1953 г.). «Концентрация кислорода, растворенного в тканях во время облучения, как фактор в радиотерапии». The British Journal of Radiology . 26 (312): 638–48. doi : 10.1259/0007-1285-26-312-638 . PMID  13106296.
  35. ^ Харада Х (2011). «Как преодолеть гипоксию опухоли при лучевой терапии?». Журнал радиационных исследований . 52 (5): 545–56. Bibcode : 2011JRadR..52..545H. doi : 10.1269/jrr.11056 . hdl : 2433/148022 . PMID  21952313.
  36. ^ Schlaff CD, Krauze A, Belard A, O'Connell JJ, Camphausen KA (март 2014 г.). «Привнесение тяжелого: терапия ионами углерода в радиобиологическом и клиническом контексте». Radiation Oncology . 9 (1): 88. doi : 10.1186/1748-717X-9-88 . PMC 4002206. PMID  24679134 . 
  37. ^ Bentzen SM, Gregoire V (апрель 2011 г.). «Окраска дозы на основе молекулярной визуализации: новая парадигма для назначения лучевой терапии». Семинары по радиационной онкологии . 21 (2): 101–10. doi :10.1016/j.semradonc.2010.10.001. PMC 3052283. PMID  21356478 . 
  38. ^ Busk M, Overgaard J, Horsman MR (ноябрь 2020 г.). «Визуализация гипоксии опухоли для лучевой терапии: текущее состояние и будущие направления». Семинары по ядерной медицине . 50 (6): 562–583. doi :10.1053/j.semnuclmed.2020.05.003. PMID  33059825. S2CID  222822277.
  39. ^ Fleming IN, Manavaki R, Blower PJ, West C, Williams KJ, Harris AL и др. (январь 2015 г.). «Визуализация гипоксии опухоли с помощью позитронно-эмиссионной томографии». British Journal of Cancer . 112 (2): 238–50. doi :10.1038/bjc.2014.610. PMC 4453462. PMID  25514380. 
  40. ^ Хан Р., Сельцер М. (август 2020 г.). «ПЭТ-визуализация опухолевой гипоксии при раке головы и шеи: руководство для нейрорадиологов». Neuroimaging Clinics of North America . 30 (3): 325–339. doi : 10.1016/j.nic.2020.05.003. PMID  32600634. S2CID  220272658.
  41. ^ Университетская больница Тюбингена (2015-01-30). «Рандомизированное исследование фазы II по повышению дозы при местнораспространенной плоскоклеточной карциноме головы и шеи, леченной радиохимиотерапией». Клинические испытания Gov.
  42. ^ Технический университет Мюнхена (2016-02-08). "Фаза III A проспективное, рандомизированное, слепое для экспертов, многоцентровое интервенционное клиническое исследование. Влияют ли селективное увеличение дозы облучения и статус гипоксии опухоли на локорегиональный контроль опухоли после радиохимиотерапии опухолей головы и шеи?". Клинические испытания Gov 4 .
  43. ^ ab Hockel M, Schlenger K, Aral B, Mitze M, Schaffer U, Vaupel P (октябрь 1996 г.). «Связь между гипоксией опухоли и злокачественным прогрессированием при запущенном раке шейки матки». Cancer Research . 56 (19): 4509–15. PMID  8813149.
  44. ^ Vergis R, Corbishley CM, Norman AR, Bartlett J, Jhavar S, Borre M и др. (апрель 2008 г.). «Внутренние маркеры гипоксии опухоли и ангиогенеза при локализованном раке простаты и результаты радикального лечения: ретроспективный анализ двух рандомизированных испытаний лучевой терапии и одного хирургического когортного исследования». The Lancet. Онкология . 9 (4): 342–51. doi : 10.1016/S1470-2045(08)70076-7 . PMID  18343725.
  45. ^ Brown JM, Wilson WR (июнь 2004 г.). «Использование гипоксии опухолей при лечении рака». Nature Reviews. Cancer . 4 (6): 437–47. doi :10.1038/nrc1367. PMID  15170446. S2CID  3105010.
  46. ^ Ahn GO, Brown M (май 2007). «Воздействие на опухоли с помощью цитотоксинов, активируемых гипоксией». Frontiers in Bioscience . 12 (8–12): 3483–501. doi : 10.2741/2329 . PMID  17485316.
  47. ^ McKeown SR, Cowen RL, Williams KJ (август 2007 г.). «Биоредуктивные препараты: от концепции до клиники». Клиническая онкология . 19 (6): 427–42. doi :10.1016/j.clon.2007.03.006. PMID  17482438.
  48. ^ «Transcept Pharmaceuticals объединится с Novacea, чтобы продвинуть снотворное». bizjournals.com. Август 2016 г.
  49. ^ «Исследование эскалации дозы PR610 для лечения пациентов с солидными опухолями». ClinicalTrials.gov . Август 2016 г.
  50. ^ "Threshold Pharmaceuticals объявляет о сокращении рабочей силы". Fierce Biotech . Декабрь 2015 г.
  51. ^ "Определение ниацинамида - Словарь лекарственных препаратов Национального института рака - Национальный институт рака". Cancer.gov. 2011-02-02 . Получено 2011-12-21 .
  52. ^ ab "Исследование безопасности и эффективности транс-натрийкроцетината (TSC) с сопутствующей лучевой терапией и темозоломидом при впервые диагностированной глиобластоме (GBM)". ClinicalTrials.gov . Ноябрь 2011 г.
  53. ^ Gainer JL, Sheehan JP, Larner JM, Jones DR (февраль 2017 г.). «Транс-натрий кроцетинат с темозоломидом и лучевая терапия мультиформной глиобластомы». Журнал нейрохирургии . 126 (2): 460–466. doi : 10.3171/2016.3.JNS152693 . PMID  27177177.
  54. ^ «Эффекты NVX-108 как сенсибилизатора радиации при глиобластоме (GBM)». ClinicalTrials.gov . Август 2016 г.
  55. ^ «NuvOx сообщает о благоприятных данных по клиническому исследованию фазы Ib при глиобластоме». AZBio. Июль 2015 г.
  56. ^ Almoustafa HA, Alshawsh MA, Chik Z (август 2021 г.). «Целевая полимерная наночастица для доставки антрациклина при вызванной гипоксией лекарственной устойчивости в метастатических клетках рака груди». Противораковые препараты . 32 (7): 745–754. doi :10.1097/CAD.00000000000001065. PMID  33675612. S2CID  232135776.

Дальнейшее чтение