stringtranslate.com

Код гистона

Гистоновый код — это гипотеза о том, что транскрипция генетической информации, закодированной в ДНК , частично регулируется химическими модификациями (известными как гистоновые метки ) гистоновых белков, в первую очередь на их неструктурированных концах. Вместе с аналогичными модификациями, такими как метилирование ДНК, он является частью эпигенетического кода . [1] Гистоны связываются с ДНК , образуя нуклеосомы , которые сами по себе связываются в хроматиновые волокна, которые, в свою очередь, составляют более знакомую хромосому . Гистоны — это глобулярные белки с гибким N-концом (считающимся хвостом), который выступает из нуклеосомы. Многие модификации гистонового хвоста очень хорошо коррелируют со структурой хроматина, и как состояние модификации гистона, так и структура хроматина хорошо коррелируют с уровнями экспрессии генов. Критическая концепция гипотезы гистонового кода заключается в том, что модификации гистонов служат для привлечения других белков путем специфического распознавания модифицированного гистона через белковые домены, специализированные для таких целей, а не просто путем стабилизации или дестабилизации взаимодействия между гистоном и лежащей в основе ДНК. Эти рекрутированные белки затем действуют, активно изменяя структуру хроматина или способствуя транскрипции. Подробности регуляции экспрессии генов с помощью модификаций гистонов см. в таблице ниже.

Гипотеза

Гипотеза заключается в том, что взаимодействия хроматина и ДНК направляются комбинациями модификаций гистонов. Хотя принято считать, что модификации (такие как метилирование , ацетилирование , АДФ-рибозилирование , убиквитинирование , цитруллинирование , SUMO -илирование [2] и фосфорилирование ) гистоновых хвостов изменяют структуру хроматина, полное понимание точных механизмов, посредством которых эти изменения гистоновых хвостов влияют на взаимодействия ДНК и гистонов, остается неясным. Однако некоторые конкретные примеры были детально проработаны. Например, фосфорилирование остатков серина 10 и 28 на гистоне H3 является маркером хромосомной конденсации. Аналогично, сочетание фосфорилирования остатка серина 10 и ацетилирования остатка лизина 14 на гистоне H3 является явным признаком активной транскрипции .

Схематическое изображение модификаций гистонов. Основано на Rodriguez-Paredes and Esteller, Nature, 2011

Модификации

Хорошо охарактеризованные модификации гистонов включают: [3]

Однако существует гораздо больше модификаций гистонов, и чувствительные методы масс-спектрометрии в последнее время значительно расширили этот каталог. [7]

Ниже приведено краткое изложение кода гистонов для определения статуса экспрессии генов (номенклатура гистонов описана здесь ):

Гистон H2B

Гистон H3

Гистон H4

Сложность

В отличие от этой упрощенной модели, любой реальный гистоновый код может быть потенциально очень сложным; каждый из четырех стандартных гистонов может быть одновременно модифицирован в нескольких различных местах с несколькими различными модификациями. Чтобы дать представление об этой сложности, гистон H3 содержит девятнадцать лизинов, которые, как известно, метилированы — каждый может быть не-, моно-, ди- или триметилированным. Если модификации независимы, это допускает потенциально 4,19 или 280 миллиардов различных схем метилирования лизина, что намного больше максимального количества гистонов в геноме человека (6,4 Гб / ~150 п.н. = ~44 миллиона гистонов, если они очень плотно упакованы). И это не включает ацетилирование лизина (известное для H3 по девяти остаткам), метилирование аргинина (известное для H3 по трем остаткам) или фосфорилирование треонина/серина/тирозина (известное для H3 по восьми остаткам), не говоря уже о модификациях других гистонов. [ необходима цитата ]

Каждая нуклеосома в клетке может, таким образом, иметь различный набор модификаций, что поднимает вопрос о том, существуют ли общие закономерности модификаций гистонов. Исследование около 40 модификаций гистонов в промоторах человеческих генов обнаружило более 4000 различных используемых комбинаций, более 3000 из которых происходят только на одном промоторе. Однако были обнаружены закономерности, включающие набор из 17 модификаций гистонов, которые присутствуют вместе в более чем 3000 генах. [16] Основанная на масс-спектрометрии нисходящая протеомика дала больше информации об этих закономерностях, поскольку позволила отличить совместное появление отдельных молекул от совместной локализации в геноме или на той же нуклеосоме. [17] Были использованы различные подходы для изучения подробных биохимических механизмов, которые демонстрируют важность взаимодействия между модификациями гистонов. Таким образом, определенные закономерности модификаций гистонов встречаются чаще, чем другие. Эти закономерности функционально важны, но они сложны и трудны для изучения. В настоящее время мы обладаем наилучшим биохимическим пониманием важности относительно небольшого числа дискретных модификаций и нескольких комбинаций.

Структурные детерминанты распознавания гистонов читателями, писателями и стирателями гистонового кода выявляются на основе растущего объема экспериментальных данных. [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Jenuwein T, Allis C (2001). «Трансляция кода гистонов». Science . 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX  10.1.1.453.900 . doi :10.1126/science.1063127. PMID  11498575. S2CID  1883924.
  2. ^ ab Shiio, Yuzuru; Eisenman, Robert N. (11 ноября 2003 г.). «Сумоилирование гистонов связано с репрессией транскрипции». Труды Национальной академии наук . 100 (23): 13225–13230. doi : 10.1073/pnas.1735528100 . PMC 263760. PMID  14578449 . 
  3. ^ Strahl B, Allis C (2000). «Язык ковалентных модификаций гистонов». Nature . 403 (6765): 41–5. Bibcode :2000Natur.403...41S. doi :10.1038/47412. PMID  10638745. S2CID  4418993.
  4. ^ abcd Розенфельд, Джеффри А.; Ван, Жибин; Шоунс, Дастин; Чжао, Кейджи; ДеСалль, Роб; Чжан, Майкл К. (31 марта 2009 г.). «Определение обогащенных модификаций гистонов в негенных частях генома человека». BMC Genomics . 10 : 143. doi : 10.1186/1471-2164-10-143 . PMC 2667539 . PMID  19335899. 
  5. ^ Хублиц, Филипп; Альберт, Марейке; Петерс, Антуан (28 апреля 2009 г.). «Механизмы репрессии транскрипции метилированием лизина гистона». Международный журнал биологии развития . 10 (1387). Базель: 335–354. doi : 10.1387/ijdb.082717ph . ISSN  1696-3547. PMID  19412890.
  6. ^ ab Wei S, Li C, Yin Z, Wen J, Meng H, Xue L, Wang J (2018). «Метилирование гистонов в репарации ДНК и клинической практике: новые открытия за последние 5 лет». J Cancer . 9 (12): 2072–2081. doi :10.7150/jca.23427. PMC 6010677 . PMID  29937925. 
  7. ^ Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E и др. (2011). «Идентификация 67 гистоновых меток и гистонового лизина кротонилирования как нового типа модификации гистонов». Cell . 146 (6): 1016–28. doi :10.1016/j.cell.2011.08.008. PMC 3176443 . PMID  21925322. 
  8. ^ Беневоленская EV (август 2007). «Деметилазы гистона H3K4 необходимы для развития и дифференциации». Biochem. Cell Biol . 85 (4): 435–43. doi :10.1139/o07-057. PMID  17713579.
  9. ^ abcdefghi Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K (май 2007 г.). "Высокоразрешающее профилирование метилирования гистонов в геноме человека". Cell . 129 (4): 823–37. doi : 10.1016/j.cell.2007.05.009 . PMID  17512414.
  10. ^ abc Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR (апрель 2008 г.). «Рекрутмент DOT1L/KMT4 и метилирование H3K79 повсеместно связаны с транскрипцией генов в клетках млекопитающих». Mol. Cell. Biol . 28 (8): 2825–39. doi :10.1128/MCB.02076-07. PMC 2293113. PMID  18285465 . 
  11. ^ abc Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I (июнь 2007 г.). «Ландшафт модификаций гистонов в 1% генома человека в пяти линиях клеток человека». Genome Res . 17 (6): 691–707. doi :10.1101/gr.5704207. PMC 1891331. PMID 17567990  . 
  12. ^ Creyghton, MP (декабрь 2010 г.). «Гистон H3K27ac отделяет активные энхансеры от готовых и предсказывает состояние развития». Proc Natl Acad Sci USA . 107 (50): 21931–6. doi : 10.1073/pnas.1016071107 . PMC 3003124 . PMID  21106759. 
  13. ^ Pradeepa, Madapura M.; Grimes, Graeme R.; Kumar, Yatendra; Olley, Gabrielle; Taylor, Gillian CA; Schneider, Robert; Bickmore, Wendy A. (18.04.2016). «Ацетилирование глобулярного домена гистона H3 определяет новый класс энхансеров». Nature Genetics . 48 (6): 681–686. doi :10.1038/ng.3550. ISSN  1546-1718. PMC 4886833 . PMID  27089178. 
  14. ^ Liang, G (2004). «Отчетливая локализация ацетилирования гистона H3 и метилирования H3-K4 в местах начала транскрипции в геноме человека». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (19): 7357–7362. Bibcode : 2004PNAS..101.7357L . doi : 10.1073/pnas.0401866101 . PMC 409923. PMID  15123803. 
  15. ^ Джеронимо, Селия; Пуатрас, Кристиан; Роберт, Франсуа (30 июля 2019 г.). «Повторное использование гистонов FACT и Spt6 во время транскрипции предотвращает перемешивание модификаций гистонов». Cell Reports . 28 (5): 1206–1218.e8. doi : 10.1016/j.celrep.2019.06.097 . PMID  31365865.
  16. ^ Wang Z, Zang C, Rosenfeld JA, Schones DE, Barski A, Cuddapah S и др. (2008). «Комбинаторные паттерны ацетилирования и метилирования гистонов в геноме человека». Nat Genet . 40 (7): 897–903. doi :10.1038/ng.154. PMC 2769248 . PMID  18552846. 
  17. ^ Taylor BC, Young NL (10 февраля 2021 г.). «Комбинации посттрансляционных модификаций гистонов». Biochemical Journal . 487 (3): 511–532. doi :10.1042/BCJ20200170. PMID  33567070.
  18. ^ Wang M, Mok MW, Harper H, Lee WH, Min J, Knapp S, Oppermann U, Marsden B, Schapira M (24 августа 2010 г.). «Структурная геномика распознавания хвоста гистонов». Bioinformatics . 26 (20): 2629–2630. doi :10.1093/bioinformatics/btq491. PMC 2951094 . PMID  20739309. 

Внешние ссылки