Гомогентизат-1,2-диоксигеназа ( гомогентизиновая кислотаоксидаза , гомогентизатоксидаза , гомогентисиказа ) — фермент , катализирующий превращение гомогентизата в 4-малеилацетоацетат . Гомогентизат-1,2-диоксигеназа или HGD участвует в катаболизме ароматических колец, точнее, в расщеплении аминокислот тирозина и фенилаланина . [1] HGD появляется в метаболическом пути деградации тирозина и фенилаланина после образования гомогентизата молекулы. Гомогентизат реагирует с HGD с образованием малеилацетоацетата, который затем далее используется в метаболическом пути. HGD требует использования Fe 2+ и O 2 для того, чтобы расщепить ароматическое кольцо гомогентизата. [2]
Активный центр гомогентизат-1,2-диоксигеназы был определен по кристаллической структуре, которая была зафиксирована в работе Titus et al. [1] Было обнаружено, что кристаллическая структура активного центра содержит следующие остатки; His292, His335, His365, His371 и Glu341.
Гомогентизат связывается в активном центре с Glu341, His335 и His371 через атом Fe 2+ . His292 связывается с гидроксильной группой ароматического кольца. His365 связывается с Glu341 посредством водородных связей, стабилизируя боковые цепи аминокислот.
Гомегентизат-1,2-диоксигеназа участвует в типе метаболических заболеваний, называемых алкаптонурией . Это заболевание возникает из-за неспособности организма справиться с гомогентизатом, который при окислении в организме образует соединение, известное как охронотический пигмент , который вызывает черный цвет и имеет ряд негативных последствий. [ нужна цитата ] Этот первый из этих эффектов заключается в том, что ушная сера пациента начнет чернеть или краснеть, в зависимости от диеты пациента, поскольку кровь окисляется и, таким образом, становится черной из-за избытка охронотического пигмента. Другим эффектом охронотического пигмента является то, что он может накапливаться в соединительной ткани организма, что приводит к дегенеративному артриту по мере взросления человека. [2] Алкаптонурия имеет еще один эффект: моча может почернеть, если ее оставить достаточно долго, чтобы она окислилась, хотя часто это метод проверки генетического дефекта. Метаболическое заболевание является аутосомно-рецессивным , поэтому оба родителя должны передать ген своим детям, чтобы у ребенка был дефект. [ нужна цитата ]
Боровский и др. предложили механизм HGD в своей статье, опубликованной в Журнале Американского химического общества. Свой механизм они основывают на результатах гибридных расчетов ДПФ с функционалами B3LYP с использованием программ Gaussian03 и Jaguar . Раскрытие ароматического кольца в гомогентизате представляет собой многостадийный процесс. На первых двух стадиях Fe 2+ координируется с карбонильными и ортофенольными атомами кислорода. Атом железа также координирован с His335, His371 и Glu341. Затем O 2 связывается с атомом железа, [2] впоследствии реагируя с ароматическим кольцом с образованием промежуточного соединения с пероксо-мостиком.
На следующем этапе O 2 расщепляется с образованием эпоксида . Этот эпоксидный промежуточный продукт позволяет радикальным реакциям в конечном итоге раскрыть и окислить шестичленное кольцо.
