Гомогентисат 1,2-диоксигеназа ( оксидаза гомогентизиновой кислоты , гомогентисат оксидаза , гомогентисиказа ) — фермент , катализирующий превращение гомогентисата в 4-малеилацетоацетат . Гомогентисат 1,2-диоксигеназа или HGD участвует в катаболизме ароматических колец, а именно в расщеплении аминокислот тирозина и фенилаланина . [1] HGD появляется в метаболическом пути деградации тирозина и фенилаланина после того, как образуется молекула гомогентисата. Гомогентисат реагирует с HGD, образуя малеилацетоацетат, который затем далее используется в метаболическом пути. HGD требует использования Fe 2+ и O 2 для расщепления ароматического кольца гомогентисата. [2]
Активный центр гомогентисат-1,2-диоксигеназы был определен с помощью кристаллической структуры, которая была получена в ходе работы Титуса и др. [1]. С помощью кристаллической структуры было обнаружено, что активный центр содержит следующие остатки: His292, His335, His365, His371 и Glu341.
Гомогентисат связывается в активном центре с Glu341, His335 и His371 через атом Fe2 + . His292 связывается с гидроксильной группой ароматического кольца. His365 связывается с Glu341 через водородные связи для стабилизации боковых цепей аминокислот.
Гомегентисат 1,2 диоксигеназа участвует в типе метаболических заболеваний, называемых алкаптонурией . Это расстройство возникает из-за неспособности организма справляться с гомогентисатом, который при окислении организмом образует соединение, известное как охронотический пигмент , который вызывает черный цвет и имеет несколько негативных эффектов. [ требуется ссылка ] Первый из этих эффектов заключается в том, что ушная сера пациента начинает становиться черной или красной, в зависимости от рациона пациента, так как кровь окисляется и, таким образом, становится черной из-за избытка охронотического пигмента. Другим эффектом охронотического пигмента является то, что он может накапливаться в соединительной ткани организма, что приводит к дегенеративному артриту по мере того, как человек становится старше. [2] Алкаптонурия имеет еще один эффект, заключающийся в том, что она может также вызывать почернение мочи, если оставить ее достаточно долго для окисления, хотя это часто является методом проверки на генетический дефект. Заболевание обмена веществ является аутосомно-рецессивным , поэтому для того, чтобы у ребенка проявился дефект, оба родителя должны передать ген своим детям. [ необходима ссылка ]
Боровски и др. предлагают механизм HGD в своей статье, опубликованной в журнале Американского химического общества. Они основывают свой механизм на результатах гибридных расчетов DFT с функционалами B3LYP с использованием программ Gaussian03 и Jaguar . Раскрытие ароматического кольца в гомогентизате является многоступенчатым процессом. На первых двух этапах Fe2 + координируется с карбонильным и ортофенольным кислородом. Атом железа также координируется с His335, His371 и Glu341. Затем O2 связывается с атомом железа, [2] впоследствии реагируя с ароматическим кольцом, образуя пероксо-мостиковый промежуточный продукт.
На следующем этапе O 2 расщепляется с образованием эпоксида . Этот промежуточный эпоксид позволяет радикальным реакциям в конечном итоге раскрыть и окислить шестичленное кольцо.
