Гомологичная десенсибилизация происходит, когда рецептор снижает реакцию на агонист в высокой концентрации. [1] Это процесс, посредством которого после длительного воздействия агониста рецептор отделяется от своего сигнального каскада и, таким образом, клеточный эффект активации рецептора ослабляется. [2]
Гомологичную десенсибилизацию отличают от гетерологичной десенсибилизации , процесса, при котором повторная стимуляция рецептора агонистом приводит к десенсибилизации стимулируемого рецептора, а также других, обычно неактивных, рецепторов в той же клетке. Их иногда обозначают как агонист-зависимую и агонист-независимую десенсибилизацию соответственно. В то время как гетерологичная десенсибилизация происходит быстро при низких концентрациях агониста, гомологичная десенсибилизация демонстрирует дозозависимый ответ и обычно начинается при значительно более высоких концентрациях. [3] [4]
Гомологичная десенсибилизация служит механизмом тахифилаксии и помогает организмам поддерживать гомеостаз . Процесс гомологичной десенсибилизации был тщательно изучен с использованием рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). [3] [5] Хотя различные механизмы десенсибилизации все еще изучаются, в настоящее время известно четыре механизма: отсоединение рецепторов от связанных G-белков , эндоцитоз , деградация и подавление . Деградация и подавление рецепторов часто также связаны с толерантностью к лекарственным препаратам , поскольку она начинается позже, от нескольких часов до нескольких дней. [6] Было показано, что эти механизмы могут действовать независимо друг от друга, но они также влияют друг на друга. Кроме того, один и тот же рецептор, экспрессируемый в разных типах клеток, может быть десенсибилизирован по разным механизмам. [5]
Обычно для GPCR каждый механизм гомологичной десенсибилизации начинается с фосфорилирования рецептора связанной с G-белком рецепторной киназой (GRK). GRK избирательно модифицируют активированные рецепторы таким образом, что не происходит гетерогенной десенсибилизации. Это фосфорилирование затем приводит к привлечению других белков, таких как аррестины , которые участвуют в одном или нескольких из следующих механизмов.
Развязка/фосфорилирование рецепторов является наиболее быстрой формой десенсибилизации, происходящей внутри клетки, поскольку ее эффект проявляется в течение нескольких секунд или минут после применения агониста. [5] β2 - адренергический рецептор был первым, десенсибилизация которого была изучена и охарактеризована. Механизм десенсибилизации включает действие специфической ГРК, обозначаемой βARK , а также β-аррестинов. β-аррестины проявляют высокое сродство к рецепторам, которые как фосфорилированы, так и активированы, но все же способны связывать нефосфорилированные рецепторы с более низким сродством. Кроме того, β-аррестины лучше инактивируют βARK-фосфорилированные рецепторы, чем фосфорилированные рецепторы протеинкиназы А , что позволяет предположить, что аррестины преимущественно опосредуют гомологичную десенсибилизацию. [6]
Механизм гомологичной десенсибилизации β2- рецептора заключается в следующем:
В отличие от разобщения рецепторов, эндоцитоз может происходить несколькими путями. Было показано, что эндоцитоз GPCR либо зависит, либо не зависит от активности аррестина, в зависимости от типа клеток, использованных в эксперименте; однако первое встречается чаще. Более того, один и тот же рецептор, экспрессируемый в двух разных типах клеток, может эндоцитозироваться с помощью разных механизмов из-за различий в экспрессии GRK и аррестина: либо через покрытые клатрином везикулы , либо через кавеолы . [4] В общем, секвестрация рецепторов преимущественно влияет на рецепторы, которые одновременно активированы и фосфорилированы, но фосфорилирование не всегда является необходимым компонентом эндоцитоза. После секвестрации пораженные рецепторы могут либо разрушаться лизосомами, либо повторно встраиваться в плазматическую мембрану , что называется рециркуляцией рецепторов. [5]
Посттрансляционная модификация также влияет на эндоцитоз рецепторов. Например, различные гликозилирования на внешнем N-конце дофаминовых рецепторов D2 и D3 были связаны со специфическими путями эндоцитоза. Кроме того, пальмитоилирование , которое в первую очередь обеспечивает локализацию рецептора внутри мембраны, также может влиять на эндоцитоз. Он необходим для эндоцитоза тиреотропин-рилизинг-гормона и рецепторов D 3 и ингибирует рецепторы лютинизирующего гормона и рецептора 1А вазопрессина . Было показано, что он не оказывает влияния на адренергические рецепторы (в частности, β2 и α1 ) . [3]