Рецептор гормона — это молекула рецептора , которая связывается с определенным гормоном . Рецепторы гормона — это обширное семейство белков, состоящее из рецепторов для тиреоидных и стероидных гормонов, ретиноидов и витамина D , а также множества других рецепторов для различных лигандов, таких как жирные кислоты и простагландины . [1] Рецепторы гормона в основном делятся на два класса. Рецепторы для пептидных гормонов, как правило, являются рецепторами клеточной поверхности, встроенными в плазматическую мембрану клеток, и поэтому называются трансмембранными рецепторами. Примером этого является Актрапид . [2] Рецепторы для стероидных гормонов обычно находятся в протоплазме и называются внутриклеточными или ядерными рецепторами , такими как тестостерон. [3] При связывании гормона рецептор может инициировать несколько сигнальных путей, что в конечном итоге приводит к изменениям в поведении клеток-мишеней.
Гормональная терапия и гормональные рецепторы играют очень большую роль в лечении рака груди (терапия не ограничивается только раком груди). Воздействуя на гормоны, можно изменить рост клеток вместе с их функцией. Эти гормоны могут привести к тому, что рак не выживет в организме человека. [4]
Белки рецептора гормона связываются с гормоном в результате накопления слабых взаимодействий. Из-за относительно большого размера ферментов и рецепторов большая площадь поверхности обеспечивает основу для возникновения этих слабых взаимодействий. Это связывание на самом деле высокоспецифично из-за комплементарности этих взаимодействий между полярными, неполярными, заряженными, нейтральными, гидрофильными или гидрофобными остатками. После связывания рецептор часто претерпевает конформационные изменения и может связываться дальше, сигнализируя лигандам об активации сигнального пути. Из-за этих высокоспецифичных и высокоаффинных взаимодействий между гормонами и их рецепторами очень низкие концентрации гормона могут вызывать значительный клеточный ответ. [5] Рецепторы могут иметь различные структуры в зависимости от функции гормона и структуры его лиганда. Следовательно, связывание гормона с его рецептором является сложным процессом, который может быть опосредован кооперативным связыванием, обратимыми и необратимыми взаимодействиями и множественными сайтами связывания. [2]
Присутствие гормона или нескольких гормонов активирует реакцию в рецепторе, которая запускает каскад сигналов. Гормональный рецептор взаимодействует с различными молекулами, чтобы вызвать различные изменения, такие как увеличение или уменьшение источников питательных веществ, рост и другие метаболические функции. Эти сигнальные пути представляют собой сложные механизмы, опосредованные петлями обратной связи, где разные сигналы активируют и подавляют другие сигналы. Если сигнальный путь заканчивается увеличением выработки питательного вещества, то это питательное вещество затем является сигналом обратно к рецептору, который действует как конкурентный ингибитор, предотвращая дальнейшее производство. [6] Сигнальные пути регулируют клетки посредством активации или инактивации экспрессии генов, транспорта метаболитов и контроля ферментативной активности для управления ростом и функциями метаболизма. [7]
Внутриклеточные и ядерные рецепторы являются прямым способом для клетки реагировать на внутренние изменения и сигналы. Внутриклеточные рецепторы активируются гидрофобными лигандами, которые проходят через клеточную мембрану. Все ядерные рецепторы очень похожи по структуре и описываются с внутренней транскрипционной активностью. Внутренняя транскрипционная активность включает три следующих домена: [8] активирующий транскрипцию, [9] связывающий ДНК, [10] и связывающий лиганд. [11] Эти домены и лиганды являются гидрофобными и способны проходить через мембрану. [12] Движение макромолекул и молекул лигандов в клетку обеспечивает сложную транспортную систему внутриклеточных передач сигналов через различные клеточные среды до тех пор, пока не будет включен ответ. [13] Ядерные рецепторы представляют собой особый класс внутриклеточных рецепторов, которые специально помогают клеткам в удовлетворении потребностей в экспрессии определенных генов. Ядерные рецепторы часто связываются напрямую с ДНК, нацеливаясь на определенные последовательности ДНК, чтобы экспрессировать или подавлять транскрипцию близлежащих генов. [1]
Внеклеточная среда способна вызывать изменения внутри клетки. Гормоны или другие внеклеточные сигналы способны вызывать изменения внутри клетки, связываясь с рецепторами клеточной поверхности, также известными как трансмембранные рецепторы. [5] Это взаимодействие позволяет гормональному рецептору производить вторичные мессенджеры внутри клетки, чтобы способствовать ответу. Вторичные мессенджеры также могут быть отправлены для взаимодействия с внутриклеточными рецепторами, чтобы войти в сложную систему транспортировки сигналов, которая в конечном итоге изменяет клеточную функцию. [2]
Мембранные рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), являются основным классом трансмембранных рецепторов. Особенности G-белков включают связывание GDP/GTP, гидролиз GTP и обмен гуанозиновых нуклеотидов. [14] [15] Когда лиганд связывается с GPCR, рецептор изменяет конформацию, что заставляет внутриклеточные петли между различными мембранными доменами рецептора взаимодействовать с G-белками. Это взаимодействие вызывает обмен GDP на GTP, что запускает структурные изменения в альфа-субъединице G-белка. [16] [15] [14] Изменения прерывают взаимодействие альфа-субъединицы с комплексом бета-гамма, что приводит к образованию одной альфа-субъединицы со связанным GTP и димером бета-гамма. Мономер GTP-альфа взаимодействует с различными клеточными мишенями. Димер бета-гамма также может стимулировать ферменты внутри клеток, например, аденилатциклазу, но у него не так много целей, как у комплекса ГТФ-альфа. [15]
Рецепторы гормонов могут вести себя как факторы транскрипции, взаимодействуя напрямую с ДНК или перекрестно взаимодействуя с сигнальными путями. [1] Этот процесс опосредуется через корегуляторы. В отсутствие лиганда молекулы рецепторов связывают корепрессоры, чтобы подавить экспрессию генов, уплотняя хроматин через гистондеацетилатазу. Когда присутствует лиганд, ядерные рецепторы претерпевают конформационные изменения, чтобы привлечь различные коактиваторы. Эти молекулы работают над ремоделированием хроматина. Рецепторы гормонов имеют высокоспецифичные мотивы, которые могут взаимодействовать с комплексами корегуляторов. [17] Это механизм, посредством которого рецепторы могут вызывать регуляцию экспрессии генов в зависимости как от внеклеточной среды, так и от непосредственного клеточного состава. Стероидные гормоны и их регуляция рецепторами являются наиболее мощными молекулярными взаимодействиями, способствующими экспрессии генов. [1]
Проблемы со связыванием ядерного рецептора в результате нехватки лиганда или рецепторов могут иметь серьезные последствия для клетки. Зависимость от лиганда является наиболее важной частью в способности регулировать экспрессию генов, поэтому отсутствие лиганда имеет решающее значение для этого процесса. Например, дефицит эстрогена является причиной остеопороза, а неспособность пройти надлежащий каскад сигналов препятствует росту и укреплению костей. Дефицит путей, опосредованных ядерным рецептором, играет ключевую роль в развитии заболеваний, таких как остеопороз. [18]
Когда лиганд связывается с ядерным рецептором, рецептор претерпевает конформационное изменение, которое приводит к его активации, что, в свою очередь, влияет на степень регуляции экспрессии генов.
Водорастворимые гормоны включают гликопротеины , катехоламины и пептидные гормоны, состоящие из полипептидов , например , тиреотропный гормон , фолликулостимулирующий гормон , лютеинизирующий гормон и инсулин . Эти молекулы не являются жирорастворимыми и, следовательно, не могут диффундировать через клеточные мембраны. Следовательно, рецепторы для пептидных гормонов расположены на плазматической мембране, поскольку они связаны с рецепторным белком, расположенным на плазматической мембране. [19]
Водорастворимые гормоны образуются из аминокислот, локализуются и хранятся в эндокринных клетках до тех пор, пока они действительно не понадобятся. [20]
Основными двумя типами трансмембранных рецепторов гормональных рецепторов являются рецепторы, сопряженные с G-белком , и рецепторы, связанные с ферментами . Эти рецепторы обычно функционируют через внутриклеточные вторичные мессенджеры , включая циклический АМФ (цАМФ), циклический ГМФ (цГМФ), инозитол 1,4,5-трифосфат ( IP3 ) и систему кальция (Ca 2+ ) -кальмодулина .
Рецепторы стероидных гормонов и родственные рецепторы, как правило, являются растворимыми белками, которые функционируют посредством активации генов. Липидорастворимые гормоны нацелены на определенные последовательности ДНК, диффундируя в клетку. Когда они диффундируют в клетку, они связываются с рецепторами (внутриклеточными) и мигрируют в ядро. [21] Их ответными элементами являются последовательности ДНК (промоторы), которые связаны комплексом стероида, связанного с его рецептором. Сами рецепторы представляют собой белки с цинковыми пальцами . [22] Эти рецепторы включают рецепторы для глюкокортикоидов ( глюкокортикоидные рецепторы ), эстрогенов ( эстрогеновые рецепторы ), андрогенов ( андрогеновые рецепторы ), тиреоидного гормона (Т3) ( рецепторы тиреоидных гормонов ), кальцитриола (активная форма витамина D ) ( рецепторы кальцитриола ) и ретиноидов ( витамина А ) ( ретиноидные рецепторы ). Взаимодействие рецептора с белком вызывает поглощение и разрушение соответствующих гормонов с целью регулирования их концентрации в организме. Это особенно важно для стероидных гормонов, поскольку многие системы организма полностью зависят от стероидов. [23]
Для некоторых из этих классов в любом конкретном виде (например, у человека) существует одна молекула, кодируемая одним геном; в других случаях в классе имеется несколько молекул.
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ){{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка ){{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )