stringtranslate.com

Гранулопоэз

Схема кроветворения человека, показывающая все типы предшественников гранулоцитов.

Гранулопоэз (или гранулоцитопоэз ) является частью гемопоэза , которая приводит к образованию гранулоцитов . Гранулоцит , также называемый полиморфноядерным лейкоцитом (ПМН), представляет собой тип белых кровяных клеток , имеющих многодольчатое ядро , обычно содержащее три доли, и значительное количество цитоплазматических гранул внутри клетки. [1] Гранулопоэз происходит в костном мозге . [2] Он приводит к образованию трех типов зрелых гранулоцитов : нейтрофилов (наиболее многочисленных, составляющих до 60% всех белых кровяных клеток ), эозинофилов (до 4%) и базофилов (до 1%). [3]

Стадии развития гранулоцитов

Гранулопоэз часто делят на две части;

1) Определение гранулоцитарной линии и

2) Выраженный гранулопоэз.

Определение гранулоцитарной линии

Гранулопоэз, как и остальная часть гемопоэза , начинается с гемопоэтических стволовых клеток . Это мультипотентные клетки, которые находятся в нише костного мозга и обладают способностью давать начало всем гемопоэтическим клеткам, а также способностью к самообновлению. [4] Они дают начало либо общему лимфоидному предшественнику (CLP, предшественник всех лимфоидных клеток ), либо общему миелоидному предшественнику , CMP, олигопотентной клетке-предшественнику, которая дает начало миелоидной части гемопоэтического дерева. [1] Первой стадией миелоидной линии является гранулоцитарно-моноцитарный предшественник (GMP), все еще олигопотентный предшественник, который затем развивается в унипотентные клетки, которые позже образуют популяцию гранулоцитов , а также популяцию моноцитов . Первой унипотентной клеткой в ​​гранулопоэзе является миелобласт . [5]

Усиленный гранулопоэз

Зафиксированный гранулопоэз состоит из стадий созревания унипотентных клеток. Первая клетка, которая начинает напоминать гранулоцит, — это миелобласт . Он характеризуется большим овальным ядром, которое занимает большую часть пространства в клетке, и очень небольшим количеством цитоплазмы. Следующая стадия развития, промиелоцит , все еще имеет большое овальное ядро, но в этой точке в клетке больше цитоплазмы, также начинают формироваться цитоплазматические гранулы. Развитие гранул продолжается на следующей стадии, миелоците . В этой точке ядро ​​начинает уменьшаться. На стадии метамиелоцита ядро ​​клетки становится почковидным и становится еще более изогнутым на стадии полосатой клетки . Созревание завершается появлением сегментированного ядра, которое является специфичным для зрелого гранулоцита . [1] [5] [6]

Регуляция гранулопоэза

Регуляция транскрипции

Созревание гранулоцитарных предшественников строго регулируется на уровне транскрипции. Определение линии гранулоцитов регулируется экспрессией C/EBPα , которая необходима для перехода от CMP к GMP и уровнями PU.1, которые управляют дифференциацией от GMP к моноцитам (высокие уровни PU.1) или к гранулоцитам (низкие уровни PU.1). [1] [7] Зафиксированный гранулопоэз регулируется C/EBPε и GFI-1, эти два транскрипционных фактора важны для терминальной дифференциации гранулоцитов. Другие транскрипционные факторы, которые регулируют гранулопоэз, это: гены CBF , MYB , SMAD4 и HOX . [1] [8] [9]

Регуляция цитокинами

Гранулопоэз также в определенной степени регулируется цитокинами . Основными цитокинами, управляющими гранулопоэзом, являются: GM-CSF (образование GMP из CMP), G-CSF (приверженность гранулоцитарной линии, образование миелобластов из GMP), IL-3 (усиливает выработку GM-CSF и G-CSF ) и SCF . [10] [11] Они секретируются другими гемопоэтическими клетками в костном мозге или в месте воспаления , а также эпителиальными и эндотелиальными клетками . [2] [12]

Типы гранулопоэза

Стабильный гранулопоэз

Стационарный гранулопоэз — это термин, используемый для описания нормального ежедневного производства гранулоцитов. Гранулоциты — это короткоживущие клетки (их продолжительность жизни составляет от 6 до 8 часов) с высокой скоростью обновления клеток. Количество гранулоцитов, производимых каждый день, составляет от 5 до 10 x 10 10 . [13] Главным регулятором стабильного гранулопоэза является C/EBPα. Он ограничивает клеточный цикл незрелых клеток путем ингибирования CDK2 и CDK4 и способствует гранулоцитарной дифференциации. [14] Стационарное производство гранулоцитов активируется после поглощения апоптотических гранулоцитов тканевыми макрофагами . [15]

Экстренный гранулопоэз

Экстренный гранулопоэз является фундаментальным гемопоэтическим механизмом, активируемым во время острых инфекций или воспалительных состояний, что приводит к быстрому увеличению производства гранулоцитов, особенно нейтрофилов, в костном мозге. Этот процесс необходим для повышения способности врожденной иммунной системы эффективно противостоять вторжениям патогенов. [16] [17] [18] Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) подвергаются значительному транскрипционному перепрограммированию в ответ на экстренные состояния, переходя из лимфоидно-смещенного состояния в миелоидно-смещенную идентичность, тем самым согласуя выход гемопоэтической системы с острой потребностью в гранулоцитах. [19]

В нормальных условиях стационарный гранулопоэз поддерживает уровни гранулоцитов для удовлетворения физиологических потребностей. Однако после серьезного инсульта, как правило, бактериальной инфекции, гемопоэтическая программа переключается с стационарного на экстренный гранулопоэз. Это переключение опосредовано переходом от C/EBPα к C/EBPβ, первичному транскрипционному регулятору экстренного гранулопоэза. C/EBPβ усиливает выработку гранулоцитов, способствуя прогрессированию клеточного цикла миелоидных предшественников с ускоренной скоростью, тем самым генерируя достаточное количество новых гранулоцитов для борьбы с инсультом. [20] [14]

Фактор транскрипции CCAAT/энхансер-связывающий белок β (C/EBPβ) является критически важным регулятором в этом контексте, существенно влияя на приверженность гранулоцитарной линии и пролиферацию, что особенно заметно во время сценариев, вызванных кандидемией. [21]

Генетический фон играет решающую роль в динамике экстренного гранулопоэза, как показали исследования на моделях с недостаточностью гаплотипа TP53, в частности, на мышах FANCC−/−, подчеркивая сложное взаимодействие между генетической предрасположенностью и гранулопоэтическим ответом. [22] Кроме того, недавние достижения подчеркнули важность как прямых, так и косвенных механизмов распознавания патогенов. HSPC оснащены рецепторами распознавания патогенов (PRR), такими как Toll-подобные рецепторы (TLR), что позволяет им инициировать миелоидную дифференцировку и пролиферацию при обнаружении молекулярных паттернов, ассоциированных с патогенами (PAMP). [18]

Нейтрофилы, как первичные эффекторные клетки врожденной иммунной защиты, происходят из HSC через ряд стадий дифференциации. Экстренный гранулопоэз значительно ускоряет этот процесс дифференциации, обеспечивая быстрое пополнение популяции нейтрофилов в ответ на системные воспалительные стимулы, тем самым поддерживая иммунный гомеостаз. [23]

Клиническое значение понимания экстренного гранулопоэза выходит за рамки фундаментальной науки, влияя на терапевтические стратегии против инфекционных заболеваний и иммунодефицитов. Баланс между быстрой мобилизацией нейтрофилов и риском иммунной дисрегуляции имеет решающее значение, поскольку дисбаланс может привести к тяжелым состояниям, таким как острый респираторный дистресс-синдром и дисфункции органов, вызванные сепсисом. [23] [14]

Ссылки

  1. ^ abcde Cowland JB, Borregaard N (сентябрь 2016 г.). «Гранулопоэз и гранулы человеческих нейтрофилов». Immunological Reviews . 273 (1): 11–28. doi :10.1111/imr.12440. PMID  27558325. S2CID  28294497.
  2. ^ ab Morrison SJ, Scadden DT (январь 2014 г.). «Ниша костного мозга для гемопоэтических стволовых клеток». Nature . 505 (7483): 327–34. Bibcode :2014Natur.505..327M. doi :10.1038/nature12984. PMC 4514480 . PMID  24429631. 
  3. ^ Blumenreich MS (1990). "Белые кровяные клетки и дифференциальный подсчет". В Walker HK, Hall WD, Hurst JW (ред.). Клинические методы: история, физические и лабораторные исследования (3-е изд.). Butterworths. ISBN 978-0-409-90077-4. PMID  21250104 . Получено 2020-01-23 .
  4. ^ Ng, Ashley P.; Alexander, Warren S. (2017-02-06). «Гематопоэтические стволовые клетки: прошлое, настоящее и будущее». Cell Death Discovery . 3 (1): 17002. doi :10.1038/cddiscovery.2017.2. ISSN  2058-7716. PMC 5292770. PMID  28180000 . 
  5. ^ ab Doulatov S, Notta F, Laurenti E, Dick JE (февраль 2012 г.). «Гематопоэз: человеческая перспектива». Cell Stem Cell . 10 (2): 120–36. doi : 10.1016/j.stem.2012.01.006 . PMID  22305562.
  6. ^ Wahed A, Dasgupta A (2015-01-01). "Глава 2 - Исследование костного мозга и интерпретация". В Wahed A, Dasgupta A (ред.). Гематология и коагуляция . Elsevier. стр. 15–29. ISBN 978-0-12-800241-4. Получено 2020-01-26 .
  7. ^ Фридман, Алан Д. (апрель 2015 г.). «C/EBPα при нормальном и злокачественном миелопоэзе». Международный журнал гематологии . 101 (4): 330–341. doi :10.1007/s12185-015-1764-6. ISSN  1865-3774. PMC 4696001. PMID 25753223  . 
  8. ^ Ward AC, Loeb DM, Soede-Bobok AA, Touw IP, Friedman AD (июнь 2000 г.). «Регуляция гранулопоэза факторами транскрипции и сигналами цитокинов». Leukemia . 14 (6): 973–90. doi :10.1038/sj.leu.2401808. PMID  10865962. S2CID  39411894.
  9. ^ Цукада, Дзюнъити; Ёсида, Ясухиро; Коминато, Ёсихико; Аурон, Филип Э. (апрель 2011 г.). «Семейство факторов транскрипции CCAAT/enhancer (C/EBP) основных лейциновых молний (bZIP) представляет собой многогранную высокорегулируемую систему регуляции генов». Cytokine . 54 (1): 6–19. doi :10.1016/j.cyto.2010.12.019. PMID  21257317.
  10. ^ Tsuji T, Sugimoto K, Yanai T, Takashita E, Mori KJ (1994). «Индукция гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в популяциях костного мозга и фракционированных популяциях клеток костного мозга интерлейкином 3 (IL-3): опосредованные IL-3 механизмы положительной обратной связи гранулопоэза». Факторы роста . 11 (1): 71–9. doi :10.3109/08977199409015052. PMID  7530467.
  11. ^ Бендалл, Линда Дж.; Брэдсток, Кеннет Ф. (2014-08-01). «G-CSF: от гранулопоэтического стимулятора до мобилизующего агента стволовых клеток костного мозга». Обзоры цитокинов и факторов роста . Специальный выпуск: Цитокины и рецепторы цитокинов как иммунотерапевтические средства. 25 (4): 355–367. doi : 10.1016/j.cytogfr.2014.07.011 . ISSN  1359-6101. PMID  25131807.
  12. ^ Кавахара Р. (2007-01-01). "xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference". В Enna SJ, Bylund DB (ред.). Leukopoiesis . Elsevier. стр. 1–5. ISBN 978-0-08-055232-3. Получено 2020-01-26 .
  13. ^ Summers C, Rankin SM, Condliffe AM, Singh N, Peters AM, Chilvers ER (август 2010 г.). «Кинетика нейтрофилов в здоровье и при заболеваниях». Trends in Immunology . 31 (8): 318–24. doi :10.1016/j.it.2010.05.006. PMC 2930213. PMID  20620114 . 
  14. ^ abc Manz MG, Boettcher S (май 2014). «Экстренный гранулопоэз». Nature Reviews. Иммунология . 14 (5): 302–14. doi :10.1038/nri3660. PMID  24751955. S2CID  26683941.
  15. ^ Lawrence SM, Corriden R, Nizet V (июнь 2018 г.). «Онтогенез нейтрофила: механизмы гранулопоэза и гомеостаза». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 82 (1). doi :10.1128/MMBR.00057-17. PMC 5813886. PMID  29436479 . 
  16. ^ Manz, Markus G.; Boettcher, Steffen (май 2014 г.). «Экстренный гранулопоэз». Nature Reviews Immunology . 14 (5): 302–314. doi :10.1038/nri3660. ISSN  1474-1733. PMID  24751955. S2CID  26683941.
  17. ^ Кондо, Мотонари; Вагерс, Эми Дж.; Манц, Маркус Г.; Прохаска, Сьюзан С.; Шерер, Дэвид К.; Бейлхак, Георг Ф.; Шизуру, Джудит А.; Вайсман, Ирвинг Л. (апрель 2003 г.). «Биология гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников: значение для клинического применения». Annual Review of Immunology . 21 (1): 759–806. doi :10.1146/annurev.immunol.21.120601.141007. ISSN  0732-0582. PMID  12615892.
  18. ^ ab Паудель, Сагар; Гимире, Лаксман; Джин, Лилианг; Джинсонн, Дуэйн; Джеясилан, Самитхамби (2022-09-05). «Регуляция экстренного гранулопоэза во время инфекции». Frontiers in Immunology . 13. doi : 10.3389/fimmu.2022.961601 . ISSN  1664-3224 . PMC 9485265. PMID  36148240 . 
  19. ^ Ваникова, Каролина; Милошевич, Мирко; Рибейру Бас, Ирина; Буроциова, Моника; Ёкота, Асуми; Данек, Петр; Грузанович, Срджан; Чилинский, Матеуш; Плевчинский, Дариуш; Ролена, Якуб; Хираи, Хидэё; Рохленова, Катерина; Альберих-Жорда, Меритчель (декабрь 2023 г.). «Гематопоэтические стволовые клетки подвергаются лимфоидному переключению на миелоидное на ранних стадиях экстренного гранулопоэза». Журнал ЭМБО . 42 (23): e113527. дои : 10.15252/embj.2023113527. ISSN  0261-4189. ПМЦ 10690458 . ПМИД  37846891. 
  20. ^ Хасан, Ширин; Накви, Афсар Р.; Ризви, Асим (2018). «Транскрипционная регуляция экстренного гранулопоэза при лейкемии». Frontiers in Immunology . 9 : 481. doi : 10.3389/fimmu.2018.00481 . ISSN  1664-3224. PMC 5858521. PMID 29593731  . 
  21. ^ Сатаке, Сакико; Хираи, Хидэё; Хаяси, Ёсихиро; Шиме, Нобуаки; Тамура, Акихиро; Яо, Хисаюки; Ёсиока, Сатоши; Миура, Ясуо; Инаба, Тору; Фудзита, Наохиса; Ашихара, Эйши; Иманиси, Дзиро; Сава, Тейджи; Маэкава, Тайра (1 ноября 2012 г.). «C / EBPβ участвует в амплификации ранних предшественников гранулоцитов во время индуцированного кандидемией «экстренного» гранулопоэза». Журнал иммунологии . 189 (9): 4546–4555. doi : 10.4049/jimmunol.1103007. ISSN  0022-1767. ПМИД  23024276.
  22. ^ Ху, Липин; Хуан, Вэйци; Бэй, Лин; Брогли, Лариса; Эклунд, Элизабет А. (15.03.2018). «TP53 Haploinsufficiency Rescues Emergency Granulopoiesis in FANCC −/− Mice». Журнал иммунологии . 200 (6): 2129–2139. doi :10.4049/jimmunol.1700931. ISSN  0022-1767. PMC 5834788. PMID 29427417  . 
  23. ^ ab Malengier-Devlies, Bert; Metzemaekers, Mieke; Wouters, Carine; Proost, Paul; Matthys, Patrick (13.12.2021). "Нейтрофильный гомеостаз и экстренный гранулопоэз: пример системного ювенильного идиопатического артрита". Frontiers in Immunology . 12. doi : 10.3389/fimmu.2021.766620 . ISSN  1664-3224 . PMC 8710701. PMID  34966386 .