Гранулопоэз (или гранулоцитопоэз ) является частью гемопоэза , которая приводит к образованию гранулоцитов . Гранулоцит , также называемый полиморфноядерным лейкоцитом (ПМН), представляет собой тип белых кровяных клеток , имеющих многодольчатое ядро , обычно содержащее три доли, и значительное количество цитоплазматических гранул внутри клетки. [1] Гранулопоэз происходит в костном мозге . [2] Он приводит к образованию трех типов зрелых гранулоцитов : нейтрофилов (наиболее многочисленных, составляющих до 60% всех белых кровяных клеток ), эозинофилов (до 4%) и базофилов (до 1%). [3]
Гранулопоэз часто делят на две части;
1) Определение гранулоцитарной линии и
2) Выраженный гранулопоэз.
Гранулопоэз, как и остальная часть гемопоэза , начинается с гемопоэтических стволовых клеток . Это мультипотентные клетки, которые находятся в нише костного мозга и обладают способностью давать начало всем гемопоэтическим клеткам, а также способностью к самообновлению. [4] Они дают начало либо общему лимфоидному предшественнику (CLP, предшественник всех лимфоидных клеток ), либо общему миелоидному предшественнику , CMP, олигопотентной клетке-предшественнику, которая дает начало миелоидной части гемопоэтического дерева. [1] Первой стадией миелоидной линии является гранулоцитарно-моноцитарный предшественник (GMP), все еще олигопотентный предшественник, который затем развивается в унипотентные клетки, которые позже образуют популяцию гранулоцитов , а также популяцию моноцитов . Первой унипотентной клеткой в гранулопоэзе является миелобласт . [5]
Зафиксированный гранулопоэз состоит из стадий созревания унипотентных клеток. Первая клетка, которая начинает напоминать гранулоцит, — это миелобласт . Он характеризуется большим овальным ядром, которое занимает большую часть пространства в клетке, и очень небольшим количеством цитоплазмы. Следующая стадия развития, промиелоцит , все еще имеет большое овальное ядро, но в этой точке в клетке больше цитоплазмы, также начинают формироваться цитоплазматические гранулы. Развитие гранул продолжается на следующей стадии, миелоците . В этой точке ядро начинает уменьшаться. На стадии метамиелоцита ядро клетки становится почковидным и становится еще более изогнутым на стадии полосатой клетки . Созревание завершается появлением сегментированного ядра, которое является специфичным для зрелого гранулоцита . [1] [5] [6]
Созревание гранулоцитарных предшественников строго регулируется на уровне транскрипции. Определение линии гранулоцитов регулируется экспрессией C/EBPα , которая необходима для перехода от CMP к GMP и уровнями PU.1, которые управляют дифференциацией от GMP к моноцитам (высокие уровни PU.1) или к гранулоцитам (низкие уровни PU.1). [1] [7] Зафиксированный гранулопоэз регулируется C/EBPε и GFI-1, эти два транскрипционных фактора важны для терминальной дифференциации гранулоцитов. Другие транскрипционные факторы, которые регулируют гранулопоэз, это: гены CBF , MYB , SMAD4 и HOX . [1] [8] [9]
Гранулопоэз также в определенной степени регулируется цитокинами . Основными цитокинами, управляющими гранулопоэзом, являются: GM-CSF (образование GMP из CMP), G-CSF (приверженность гранулоцитарной линии, образование миелобластов из GMP), IL-3 (усиливает выработку GM-CSF и G-CSF ) и SCF . [10] [11] Они секретируются другими гемопоэтическими клетками в костном мозге или в месте воспаления , а также эпителиальными и эндотелиальными клетками . [2] [12]
Стационарный гранулопоэз — это термин, используемый для описания нормального ежедневного производства гранулоцитов. Гранулоциты — это короткоживущие клетки (их продолжительность жизни составляет от 6 до 8 часов) с высокой скоростью обновления клеток. Количество гранулоцитов, производимых каждый день, составляет от 5 до 10 x 10 10 . [13] Главным регулятором стабильного гранулопоэза является C/EBPα. Он ограничивает клеточный цикл незрелых клеток путем ингибирования CDK2 и CDK4 и способствует гранулоцитарной дифференциации. [14] Стационарное производство гранулоцитов активируется после поглощения апоптотических гранулоцитов тканевыми макрофагами . [15]
Экстренный гранулопоэз является фундаментальным гемопоэтическим механизмом, активируемым во время острых инфекций или воспалительных состояний, что приводит к быстрому увеличению производства гранулоцитов, особенно нейтрофилов, в костном мозге. Этот процесс необходим для повышения способности врожденной иммунной системы эффективно противостоять вторжениям патогенов. [16] [17] [18] Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) подвергаются значительному транскрипционному перепрограммированию в ответ на экстренные состояния, переходя из лимфоидно-смещенного состояния в миелоидно-смещенную идентичность, тем самым согласуя выход гемопоэтической системы с острой потребностью в гранулоцитах. [19]
В нормальных условиях стационарный гранулопоэз поддерживает уровни гранулоцитов для удовлетворения физиологических потребностей. Однако после серьезного инсульта, как правило, бактериальной инфекции, гемопоэтическая программа переключается с стационарного на экстренный гранулопоэз. Это переключение опосредовано переходом от C/EBPα к C/EBPβ, первичному транскрипционному регулятору экстренного гранулопоэза. C/EBPβ усиливает выработку гранулоцитов, способствуя прогрессированию клеточного цикла миелоидных предшественников с ускоренной скоростью, тем самым генерируя достаточное количество новых гранулоцитов для борьбы с инсультом. [20] [14]
Фактор транскрипции CCAAT/энхансер-связывающий белок β (C/EBPβ) является критически важным регулятором в этом контексте, существенно влияя на приверженность гранулоцитарной линии и пролиферацию, что особенно заметно во время сценариев, вызванных кандидемией. [21]
Генетический фон играет решающую роль в динамике экстренного гранулопоэза, как показали исследования на моделях с недостаточностью гаплотипа TP53, в частности, на мышах FANCC−/−, подчеркивая сложное взаимодействие между генетической предрасположенностью и гранулопоэтическим ответом. [22] Кроме того, недавние достижения подчеркнули важность как прямых, так и косвенных механизмов распознавания патогенов. HSPC оснащены рецепторами распознавания патогенов (PRR), такими как Toll-подобные рецепторы (TLR), что позволяет им инициировать миелоидную дифференцировку и пролиферацию при обнаружении молекулярных паттернов, ассоциированных с патогенами (PAMP). [18]
Нейтрофилы, как первичные эффекторные клетки врожденной иммунной защиты, происходят из HSC через ряд стадий дифференциации. Экстренный гранулопоэз значительно ускоряет этот процесс дифференциации, обеспечивая быстрое пополнение популяции нейтрофилов в ответ на системные воспалительные стимулы, тем самым поддерживая иммунный гомеостаз. [23]
Клиническое значение понимания экстренного гранулопоэза выходит за рамки фундаментальной науки, влияя на терапевтические стратегии против инфекционных заболеваний и иммунодефицитов. Баланс между быстрой мобилизацией нейтрофилов и риском иммунной дисрегуляции имеет решающее значение, поскольку дисбаланс может привести к тяжелым состояниям, таким как острый респираторный дистресс-синдром и дисфункции органов, вызванные сепсисом. [23] [14]