stringtranslate.com

Дейтерированный препарат

Химические структуры этиллинолеата — природного (вверху) и его дейтерированной версии 11,11-D 2 -этиллинолеата . Атомы водорода протия (H) явно показаны там, где они заменены атомами дейтерия (D).

Дейтерированный препарат — это лекарственный препарат с небольшой молекулой , в котором один или несколько атомов водорода в молекуле препарата были заменены его более тяжелым стабильным изотопом дейтерием . Из-за кинетического изотопного эффекта препараты, содержащие дейтерий, могут иметь значительно более низкие скорости метаболизма и, следовательно, более длительный период полураспада . [1] [2] [3]

Способ действия

Водород — химический элемент с атомным номером 1. Он имеет один протон и один электрон. Дейтерий — более тяжелый встречающийся в природе стабильный изотоп водорода. Дейтерий был открыт Гарольдом Юри в 1931 году, за что он получил Нобелевскую премию в 1934 году. Изотопный эффект дейтерия стал важным инструментом в выяснении механизма химических реакций. Дейтерий содержит один протон, один электрон и нейтрон, эффективно удваивая массу изотопа дейтерия без существенного изменения его свойств. Однако связь C–D немного короче [4] , и она имеет пониженную электронную поляризуемость и меньшую гиперконъюгативную стабилизацию соседних связей, включая развитие антисвязывающей орбитали как части вновь образованной связи. Это может потенциально привести к более слабой стабилизации Ван-дер-Ваальса и может вызвать другие изменения свойств, которые трудно предсказать, включая изменения внутримолекулярного объема и объема переходного состояния . [3] Замена водорода на дейтерий приводит к получению дейтерированных соединений, которые по размеру и форме похожи на соединения на основе водорода.

История

Концепция замены водорода дейтерием является примером биоизостеризма , при котором биологические эффекты, подобные известному лекарству, производятся в аналоге , разработанном для придания превосходных свойств. [5] Первый патент в США на дейтерированные молекулы был выдан в 1970-х годах. С тех пор патенты на дейтерированные лекарства стали более распространенными. [6]

Применение эффекта изотопа дейтерия со временем возросло, и теперь он широко применяется в механистических исследованиях метаболизма лекарств , а также в других исследованиях, сосредоточенных на фармакокинетике (ФК), эффективности , переносимости , биодоступности и безопасности. [7] Введение дейтерированных кандидатов на лекарственные средства, которое началось в 1970-х годах, развилось из более ранней работы с дейтерированными метаболитами. Однако потребовалось более 40 лет, чтобы первый дейтерированный препарат, Austedo® ( дейтерабеназин ), был одобрен FDA. [8] В многочисленных публикациях обсуждались преимущества и недостатки дейтерированных препаратов. [8] [9] [1] [2] [3] В ряде публикаций обсуждались аспекты интеллектуальной собственности дейтерированных версий лекарств. [10] [11] [12]

Примеры

Дейтерабеназин — это дейтерированная версия тетрабеназина . Он был разработан Auspex, затем приобретен Teva в 2015 году [13] и одобрен FDA в 2017 году в качестве средства для лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона ; он имеет более длительный период полураспада, чем недейтерированная форма тетрабеназина, которая была одобрена ранее для того же применения. [14]

Деукравацитиниб — это дейтерированный [15] ингибитор JAK (в частности, ингибитор TYK2 ) [16], одобренный для лечения бляшечного псориаза . [17]

Concert Pharmaceuticals специализируется на дейтерированных препаратах для лечения различных заболеваний. [18] [19] [20] Concert была приобретена Sun Pharma в марте 2023 года. [21]

Компания Retrotope открыла и разрабатывает дейтерированную жирную кислоту RT001 в качестве лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как атаксия Фридрейха и детская нейроаксональная дистрофия . Их предпосылка заключается в том, что жирные кислоты в клеточных мембранах являются источником активных форм кислорода , а дейтерированные версии будут менее склонны к их образованию. [22] [23]

Poxel SA, французская биофармацевтическая компания клинической стадии, специализирующаяся на терапии редких метаболических заболеваний, разрабатывает PXL065 для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Компания приобрела PXL065 (стабилизированный дейтерием ( R )-энантиомер пиоглитазона ) и портфель дейтерированных тиазолидиндионов (TZD) у DeuteRx, LLC в 2018 году [24] и опубликовала положительные результаты исследования фазы 2 в марте 2023 года. [25]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Sanderson K (март 2009). "Большой интерес к тяжелым наркотикам". Nature . 458 (7236): 269. doi :10.1038/458269a. PMID  19295573. S2CID  4343676.
  2. ^ ab Katsnelson A (июнь 2013 г.). «Тяжелые лекарства вызывают большой интерес у фармацевтических спонсоров». Nature Medicine . 19 (6): 656. doi : 10.1038/nm0613-656 . PMID  23744136. S2CID  29789127.
  3. ^ abc Gant TG (май 2014). «Использование дейтерия в разработке лекарств: оставляя метку в лекарстве». Журнал медицинской химии . 57 (9): 3595–3611. doi :10.1021/jm4007998. PMID  24294889.
  4. ^ Bartell LS, Roth EA, Hollowell CD, Kuchitsu K, Young Jr JE (апрель 1965 г.). "Исследование структур C 2 H 4 и C 2 D 4 методом электронной дифракции ". Журнал химической физики . 42 (8): 2683–6. Bibcode : 1965JChPh..42.2683B. doi : 10.1063/1.1703223.
  5. ^ Meanwell NA (апрель 2011 г.). «Синопсис некоторых недавних тактических применений биоизостеров в разработке лекарств». Журнал медицинской химии . 54 (8): 2529–2591. doi :10.1021/jm1013693. PMID  21413808.
  6. ^ «Лекарства, которые живут долго, будут процветать». The Economist . ISSN  0013-0613 . Получено 18.09.2015 .
  7. ^ Pirali T, Serafini M, Cargnin S, Genazzani AA (июнь 2019 г.). «Применение дейтерия в медицинской химии». Журнал медицинской химии . 62 (11): 5276–5297. doi :10.1021/acs.jmedchem.8b01808. PMID  30640460. S2CID  58610901.
  8. ^ ab Liu JF, Harbeson SL, Brummel CL, Tung R, Silverman R, Doller D (2017). «Десятилетие дейтерирования в медицинской химии». Platform Technologies in Drug Discovery and Validation . Annual Reports in Medicinal Chemistry. Vol. 50. pp. 519–542. doi :10.1016/bs.armc.2017.08.010. ISBN 978-0-12-813069-8.
  9. ^ Фостер AB (1985). «Эффекты изотопов дейтерия в метаболизме лекарств и ксенобиотиков: последствия для разработки лекарств». Advances in Drug Research . 14 : 1–40.
  10. ^ Timmins GS (декабрь 2017 г.). «Дейтерированные препараты; обновления и анализ очевидности». Экспертное мнение о терапевтических патентах . 27 (12): 1353–1361. doi :10.1080/13543776.2017.1378350. PMID  28885861. S2CID  25694617.
  11. ^ Timmins GS (октябрь 2014 г.). «Дейтерированные препараты: где мы сейчас?». Мнение экспертов по терапевтическим патентам . 24 (10): 1067–1075. doi :10.1517/13543776.2014.943184. PMC 4579527. PMID  25069517 . 
  12. ^ Buteau KC (2009). «Дейтерированные препараты: неожиданно неочевидно?» (PDF) . Журнал права высоких технологий . 10 (1): 22–73.
  13. ^ "Teva завершила приобретение Auspex Pharmaceuticals". www.tevapharm.com . 2015-05-05 . Получено 2024-03-02 .
  14. ^ Шмидт С. (июнь 2017 г.). «Одобрен первый дейтерированный препарат». Nature Biotechnology . 35 (6): 493–494. doi :10.1038/nbt0617-493. PMID  28591114. S2CID  205269152.
  15. ^ Mullard, Asher (сентябрь 2022 г.). «Первый de novo дейтерированный препарат готов к одобрению». Nature Reviews Drug Discovery . 21 (9): 623–625. doi :10.1038/d41573-022-00139-6. PMID  35974147. S2CID  251623586.
  16. ^ Chimalakonda, A; Burke, J; Cheng, L; Catlett, I; Tagen, M; Zhao, Q; Patel, A; Shen, J; Girgis, IG; Banerjee, S; Throup, J (октябрь 2021 г.). «Профиль селективности ингибитора тирозинкиназы 2 деукравацитиниба по сравнению с ингибиторами янус-киназы 1/2/3». Дерматология и терапия . 11 (5): 1763–1776. doi : 10.1007/s13555-021-00596-8 . PMC 8484413. PMID  34471993 . 
  17. ^ "Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило препарат Sotyktu™ (деукравацитиниб), пероральное лечение взрослых с умеренно-тяжелым бляшечным псориазом". Business Wire . 10 сентября 2022 г. . Получено 10 сентября 2022 г. .
  18. ^ «Интервью с основателем, президентом и генеральным директором компании Concert Pharmaceuticals, Inc. (CNCE)» (PDF) . The Wall Street Transcript . 2 апреля 2015 г.
  19. ^ "Деудекстрометорфан". AdisInsight . Получено 16 февраля 2017 .
  20. ^ Garde D (13 февраля 2014 г.). «Биотехнологические IPO продолжаются с арией Concert на $84 млн». FierceBiotech .
  21. ^ Pharma, Sun. «Sun Pharma завершает приобретение Concert Pharmaceuticals». www.prnewswire.com . Получено 2024-03-02 .
  22. ^ Хамзелу Дж. (13 мая 2015 г.). «Таблетка суперзащитного «тяжелого» жира может быть ключом к вечной молодости». New Scientist .
  23. ^ "RT 001". AdisInsight . Получено 15 января 2018 г. .
  24. ^ ab "Poxel расширяет метаболическую линию посредством стратегического соглашения о приобретении с DeuteRx DRX-065, нового препарата для клинической стадии лечения НАСГ и других программ". Poxel SA . 2018-08-30 . Получено 2023-05-23 .
  25. ^ ab Jacques, Vincent; Bolze, Sébastien; Hallakou-Bozec, Sophie; Czarnik, Anthony W.; Divakaruni, Ajit S.; Fouqueray, Pascale; Murphy, Anne N.; Van der Ploeg, Lex HT; DeWitt, Sheila (август 2021 г.). «Стабилизированный дейтерием (R)-пиоглитазон (PXL065) отвечает за эффективность пиоглитазона при НАСГ, но проявляет небольшую или нулевую активность PPARγ». Hepatology Communications . 5 (8): 1412–1425. doi :10.1002/hep4.1723. ISSN  2471-254X. PMC 8369945 . PMID  34430785. 
  26. ^ "Дейтеропиоглитазон dcl, (5R)-". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
  27. ^ "PXL065 (СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ДЕЙТЕРИЕМ R-ЭНАНТИОМЕР ПИОГЛИТАЗОНА) СНИЖАЕТ СОДЕРЖАНИЕ ЖИРА В ПЕЧЕНИ И УЛУЧШАЕТ ГИСТОЛОГИЮ ПЕЧЕНИ БЕЗ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ, ОПОЗДАННЫХ PPARG, У ПАЦИЕНТОВ С НАСГ: АНАЛИЗ 36-НЕДЕЛЬНОГО ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ФАЗЫ 2 (DESTINY1) | AASLD". www.aasld.org . Получено 23.05.2023 .
  28. ^ "Salarius Pharmaceuticals расширяет линейку онкологических препаратов за счет стратегического приобретения портфеля препаратов для целевой деградации белков у DeuteRx, LLC". GlobeNewswire News Room (пресс-релиз). 2022-01-13 . Получено 2023-05-23 .
  29. ^ "SP-3164, новый деградатор белка, связывающего цереблона, демонстрирует активность в доклинических моделях лимфомы". ashpublications.org . Получено 23.05.2023 .

Дальнейшее чтение

Тяжелые наркотики набирают обороты.