Дендритная клетка ( DC ) — это антигенпрезентирующая клетка (также известная как вспомогательная клетка ) иммунной системы млекопитающих . Основная функция DC — обрабатывать антигенный материал и представлять его на поверхности клетки Т-клеткам иммунной системы. Они действуют как посредники между врожденной и адаптивной иммунной системой . [1]
Дендритные клетки присутствуют в тканях, которые контактируют с внешней средой организма, таких как кожа (где есть специализированный тип дендритных клеток, называемый клеткой Лангерганса ), а также внутренняя оболочка носа , легких , желудка и кишечника . Их также можно найти в незрелом и зрелом состоянии в крови . После активации они мигрируют в лимфатические узлы , где взаимодействуют с Т-клетками и В-клетками, чтобы инициировать и сформировать адаптивный иммунный ответ. На определенных стадиях развития они вырастают разветвленные выступы, дендриты , которые и дают клетке ее название (δένδρον или déndron в переводе с греческого означает «дерево»). Хотя внешне они похожи на дендриты нейронов , это структуры, отличные от них. Незрелые дендритные клетки также называют вуалированными клетками , поскольку они обладают большими цитоплазматическими «вуалями», а не дендритами. [ требуется цитата ]
Дендритные клетки были впервые описаны Полом Лангергансом (отсюда и клетки Лангерганса ) в конце девятнадцатого века. Термин «дендритные клетки» был придуман в 1973 году Ральфом М. Штейнманом и Занвилом А. Коном . [2] За открытие центральной роли дендритных клеток в адаптивном иммунном ответе [3] Штейнман был награжден премией Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования в 2007 году [4] и Нобелевской премией по физиологии и медицине в 2011 году. [5]
Морфология дендритных клеток приводит к очень большому соотношению поверхности к объему. То есть, дендритная клетка имеет очень большую площадь поверхности по сравнению с общим объемом клетки .
Наиболее распространенное деление дендритных клеток — это обычные дендритные клетки (они же миелоидные дендритные клетки ) и плазмоцитоидные дендритные клетки (скорее всего, лимфоидного происхождения), как описано в таблице ниже:
Маркеры BDCA-2 , BDCA-3 и BDCA-4 можно использовать для различения типов. [10]
Лимфоидные и миелоидные DC развиваются из лимфоидных и миелоидных предшественников соответственно и, таким образом, имеют кроветворное происхождение. Напротив, фолликулярные дендритные клетки (FDC), вероятно, имеют мезенхимальное , а не кроветворное происхождение и не экспрессируют MHC класса II , но так названы, потому что они расположены в лимфоидных фолликулах и имеют длинные «дендритные» отростки.
ДК крови обычно идентифицируются и подсчитываются в проточной цитометрии . В крови человека определены три типа ДК: миелоидные ДК CD1c+, миелоидные ДК CD141 + и плазмоцитоидные ДК CD303 +. Это представляет собой номенклатуру, предложенную номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ . [11] Дендритные клетки, циркулирующие в крови, не обладают всеми типичными чертами своих аналогов в тканях, то есть они менее зрелые и не имеют дендритов. Тем не менее, они могут выполнять сложные функции, включая продукцию хемокинов (в миелоидных ДК CD1c+), кросс-презентацию (в миелоидных ДК CD141+) и продукцию IFN-альфа (в плазмоцитоидных ДК CD303+).
В некоторых отношениях дендритные клетки, культивируемые in vitro, не демонстрируют того же поведения или возможностей, что и дендритные клетки, изолированные ex vivo . Тем не менее, их часто используют для исследований, поскольку они все еще гораздо более доступны, чем настоящие ДК.
Дендритные клетки происходят из гемопоэтических клеток-предшественников костного мозга (HSC). Эти клетки-предшественники изначально трансформируются в незрелые дендритные клетки. Эти клетки характеризуются высокой эндоцитарной активностью и низким потенциалом активации Т-клеток. Незрелые дендритные клетки постоянно исследуют окружающую среду на наличие патогенов, таких как вирусы и бактерии . Это осуществляется с помощью рецепторов распознавания образов (PRR), таких как толл-подобные рецепторы (TLR). TLR распознают специфические химические сигнатуры, обнаруженные в подмножествах патогенов. Незрелые дендритные клетки также могут фагоцитировать небольшие количества мембраны живых собственных клеток в процессе, называемом откусыванием. После контакта с презентируемым антигеном они активируются в зрелые дендритные клетки и начинают мигрировать в лимфатический узел . Незрелые дендритные клетки фагоцитируют патогены и расщепляют их белки на мелкие кусочки, а после созревания представляют эти фрагменты на своей клеточной поверхности с помощью молекул MHC . Одновременно они активируют рецепторы клеточной поверхности, которые действуют как корецепторы в активации Т-клеток, такие как CD80 (B7.1), CD86 (B7.2) и CD40 , значительно усиливая их способность активировать Т-клетки. Они также активируют CCR7 , хемотаксический рецептор, который побуждает дендритную клетку перемещаться через кровоток в селезенку или через лимфатическую систему в лимфатический узел . Здесь они действуют как антигенпрезентирующие клетки : они активируют хелперные Т-клетки и киллерные Т-клетки, а также В-клетки, представляя им антигены, полученные от патогена, наряду с неантигенспецифическими костимулирующими сигналами. Дендритные клетки также могут вызывать толерантность Т-клеток (невосприимчивость). Определенные лектиновые рецепторы С-типа (CLR) на поверхности дендритных клеток, некоторые из которых функционируют как PRR, помогают инструктировать дендритные клетки относительно того, когда целесообразно вызывать иммунную толерантность, а не активацию лимфоцитов. [13]
Каждая хелперная Т-клетка специфична к одному конкретному антигену. Только профессиональные антигенпрезентирующие клетки (АПК: макрофаги, В-лимфоциты и дендритные клетки) способны активировать покоящуюся хелперную Т-клетку при представлении соответствующего антигена. Однако в нелимфоидных органах макрофаги и В-клетки могут активировать только Т-клетки памяти [ требуется ссылка ] , тогда как дендритные клетки могут активировать как Т-клетки памяти, так и наивные Т-клетки и являются самыми мощными из всех антигенпрезентирующих клеток. В лимфатических узлах и вторичных лимфоидных органах все три АПК могут активировать наивные Т-клетки. В то время как зрелые дендритные клетки способны активировать антигенспецифические наивные Т-клетки CD8 + , для образования Т-клеток памяти CD8 + требуется взаимодействие дендритных клеток с Т-клетками-хелперами CD4 + . [14] Эта помощь от Т-клеток CD4 + дополнительно активирует зрелые дендритные клетки и лицензирует (дает им возможность) эффективно индуцировать Т-клетки памяти CD8 + , которые также могут быть расширены во второй раз. [14] [15] Для этой активации CD8+, по-видимому, требуется одновременное взаимодействие всех трех типов клеток, а именно CD4 + Т-хелперных клеток, CD8 + Т-клеток и дендритных клеток. [15]
Как упоминалось выше, mDC, вероятно, возникают из моноцитов , белых кровяных клеток, которые циркулируют в организме и, в зависимости от правильного сигнала, могут превращаться либо в дендритные клетки, либо в макрофаги . Моноциты, в свою очередь, образуются из стволовых клеток в костном мозге . Дендритные клетки, полученные из моноцитов, могут быть получены in vitro из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). Посев PBMC в колбу для культивирования тканей позволяет моноцитам прикрепляться. Обработка этих моноцитов интерлейкином 4 (IL-4) и колониестимулирующим фактором гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) приводит к дифференциации в незрелые дендритные клетки (iDC) примерно через неделю. Последующая обработка фактором некроза опухоли (TNF) дополнительно дифференцирует iDC в зрелые дендритные клетки. Моноциты можно заставить дифференцироваться в дендритные клетки с помощью собственного пептида Ep1.B, полученного из аполипопротеина E. [16] Это в первую очередь толерогенные плазмацитоидные дендритные клетки . [17]
Было подсчитано, что у мышей дендритные клетки пополняются из крови со скоростью 4000 клеток в час и претерпевают ограниченное количество делений во время своего пребывания в селезенке в течение 10–14 дней. [18]
Точный генезис и развитие различных типов и подмножеств дендритных клеток и их взаимосвязь на данный момент [ когда? ] изучены лишь в незначительной степени , поскольку дендритные клетки настолько редки и их трудно изолировать, что только в последние годы они стали предметом целенаправленных исследований. Отдельные поверхностные антигены, характеризующие дендритные клетки, стали известны только с 2000 года; до этого исследователям приходилось работать с «коктейлем» из нескольких антигенов, которые, при использовании в сочетании, приводят к выделению клеток с характеристиками, уникальными для ДК. [ нужна цитата ]
Дендритные клетки постоянно находятся в общении с другими клетками организма. Это общение может принимать форму прямого межклеточного контакта, основанного на взаимодействии белков клеточной поверхности. Примером этого является взаимодействие мембранных белков семейства B7 дендритной клетки с CD28 , присутствующим на лимфоците . Однако межклеточное взаимодействие может также происходить на расстоянии через цитокины . [ необходима цитата ]
Например, стимуляция дендритных клеток in vivo микробными экстрактами заставляет дендритные клетки быстро начинать вырабатывать IL-12 . [19] IL-12 — это сигнал, который помогает направлять наивные CD4 T-клетки к фенотипу Th1 . Конечным следствием является прайминг и активация иммунной системы для атаки против антигенов, которые дендритная клетка представляет на своей поверхности. Однако существуют различия в вырабатываемых цитокинах в зависимости от типа дендритной клетки. Плазмоцитоидные DC обладают способностью вырабатывать огромное количество IFN типа 1 , которые привлекают больше активированных макрофагов для осуществления фагоцитоза. [20]
Бластная плазмоцитоидная дендритная клеточная неоплазма — редкий тип миелоидного рака, при котором злокачественные pDC инфильтрируют кожу, костный мозг, центральную нервную систему и другие ткани. Обычно заболевание проявляется поражениями кожи (например, узелками, опухолями, папулами , синякоподобными пятнами и/или язвами), которые чаще всего возникают на голове, лице и верхней части туловища. [21] Это проявление может сопровождаться инфильтрацией cPC в другие ткани, что приводит к опуханию лимфатических узлов , увеличению печени, увеличению селезенки, симптомам дисфункции центральной нервной системы и аналогичным аномалиям в груди, глазах, почках, легких, желудочно-кишечном тракте, костях, пазухах, ушах и/или яичках. [22] Заболевание может также проявляться как лейкемия pDC , то есть повышенные уровни злокачественных pDC в крови (то есть >2% ядросодержащих клеток) и костном мозге и признаки (то есть цитопении ) недостаточности костного мозга . [22] Бластная плазмоцитоидная дендритная клеточная опухоль имеет высокую частоту рецидивов после начального лечения различными режимами химиотерапии . В результате заболевание имеет плохой общий прогноз, и изучаются новые химиотерапевтические и новые нехимиотерапевтические лекарственные схемы для улучшения ситуации. [23]
ВИЧ , вызывающий СПИД , может связываться с дендритными клетками через различные рецепторы, экспрессируемые на клетке. Наиболее изученным примером является DC-SIGN (обычно на подмножестве MDC 1, но также и на других подмножествах при определенных условиях; поскольку не все подмножества дендритных клеток экспрессируют DC-SIGN, его точная роль в половой передаче ВИЧ-1 не ясна) [ необходима цитата ] . Когда дендритная клетка захватывает ВИЧ и затем перемещается в лимфатический узел, вирус может быть передан хелперным CD4+ Т-клеткам, [24] способствуя развитию инфекции. Это инфицирование дендритных клеток ВИЧ объясняет один механизм, с помощью которого вирус может сохраняться после длительной ВААРТ . [ необходима цитата ]
Многие другие вирусы, такие как вирус SARS , по-видимому, используют DC-SIGN для «автостопа» к своим целевым клеткам. [25] Однако большая часть работы по связыванию вируса с клетками, экспрессирующими DC-SIGN, проводилась с использованием клеток, полученных in vitro, таких как moDC. Физиологическую роль DC-SIGN in vivo установить сложнее.
Дендритные клетки обычно не встречаются в большом количестве в местах опухоли, но повышенная плотность популяций дендритных клеток была связана с лучшим клиническим результатом, что предполагает, что эти клетки могут участвовать в контроле прогрессирования рака. [26] [27] Было обнаружено, что рак легких включает четыре различных подмножества дендритных клеток: три классических подмножества дендритных клеток и одно подмножество плазмацитоидных дендритных клеток. [28] По крайней мере, некоторые из этих подмножеств дендритных клеток могут активировать CD4+ хелперные Т-клетки и CD8+ цитотоксические Т-клетки , которые являются иммунными клетками, которые также могут подавлять рост опухоли . В экспериментальных моделях также было показано, что дендритные клетки способствуют успеху иммунотерапии рака, например, с помощью блокатора иммунных контрольных точек анти-PD-1. [29] [30]
Известно также, что измененная функция дендритных клеток играет важную или даже ключевую роль в аллергических и аутоиммунных заболеваниях, таких как красная волчанка и воспалительные заболевания кишечника ( болезнь Крона и язвенный колит ). [31] [32] [33]
Вышеизложенное относится к людям. В других организмах функция дендритных клеток может немного отличаться. Однако, как известно на сегодняшний день, основная функция дендритных клеток всегда заключается в том, чтобы действовать как иммунный дозорный. Они обследуют тело и собирают информацию, относящуюся к иммунной системе, затем они могут инструктировать и направлять адаптивные рычаги для реагирования на вызовы.
Кроме того, был идентифицирован непосредственный предшественник миелоидных и лимфоидных дендритных клеток селезенки. [34] Этот предшественник, называемый пре-ДК, не имеет поверхностной экспрессии MHC класса II и отличается от моноцитов, которые в первую очередь дают начало ДК в нелимфоидных тканях.
Дендритные клетки также были обнаружены у черепах. [35]
Дендритные клетки были обнаружены у радужной форели ( Oncorhynchus mykiss ) и данио-рерио ( Danio rerio ), но их роль до сих пор не полностью изучена [36]