stringtranslate.com

Деубиквитинирующий фермент

USP21 (синий) ковалентно связан с линейным диубиквитиновым альдегидом (зеленый). C-конец убиквитина выступает через активный сайт USP21 (внизу справа).
Убиквитин-АМС , флуорогенный субстрат для широкого спектра DUB

Деубиквитинирующие ферменты ( DUB ), также известные как деубиквитинирующие пептидазы , деубиквитинирующие изопептидазы , деубиквитиназы , убиквитиновые протеазы , убиквитингидролазы или убиквитинизопептидазы , представляют собой большую группу протеаз [1] , которые отщепляют убиквитин от белков. [2] Убиквитин присоединяется к белкам для регулирования деградации белков через протеасому и лизосому ; координирует клеточную локализацию белков; активирует и инактивирует белки; и модулирует белок-белковые взаимодействия . [3] [4] [5] DUB могут обращать эти эффекты, расщепляя пептидную или изопептидную связь между убиквитином и его субстратным белком. У людей существует около 100 генов DUB, которые можно разделить на два основных класса: цистеиновые протеазы и металлопротеазы . Цистеиновые протеазы включают убиквитин-специфические протеазы (USP), убиквитиновые С-концевые гидролазы (UCH), протеазы домена Мачадо-Джозефина (MJD) и протеазы опухолей яичников (OTU). Группа металлопротеаз содержит только протеазы домена Jab1/Mov34/Mpr1 Pad1 N-terminal+ (MPN+) (JAMM). [2]

Классы

У людей существует 102 предполагаемых гена DUB, которые можно разделить на два основных класса: цистеиновые протеазы и металлопротеазы , состоящие из 58 убиквитин-специфических протеаз (USP), 4 убиквитиновых С-концевых гидролаз (UCH), 5 протеаз домена Мачадо-Джозефина (MJD), 14 протеаз опухолей яичников (OTU) и 14 генов, содержащих домен Jab1/Mov34/Mpr1 Pad1 N-терминал+ (MPN+) (JAMM). Предполагается, что 11 из этих белков нефункциональны, в результате чего остается 79 функциональных ферментов. [6] У дрожжей USP известны как убиквитин-специфические протеазы процессинга (UBP).

Цистеиновые протеазы

Существует шесть основных суперсемейств цистеиновых протеаз DUB: [7]

Существует также малоизвестная предполагаемая группа DUB, называемая суперсемейством пермутированных папаиновых фолд-пептидаз вирусов и эукариот (PPPDE), которые, если будет доказано, что они являются настоящими DUB, будут седьмыми в классе цистеиновых протеаз. [11]

Металлопротеазы

Белки суперсемейства доменов Jab1/Mov34/Mpr1 Pad1 N-terminal+ (MPN+) (JAMM) связывают цинк и, следовательно, являются металлопротеазами. [7]

Роль деубиквитинирующих ферментов

Схематическое изображение функции DUBs

DUB играют несколько ролей в пути убиквитина. Одной из наиболее охарактеризованных функций DUB является удаление моноубиквитиновых и полиубиквитиновых цепей из белков. Эти модификации являются посттрансляционной модификацией (добавлением к белку после того, как он был создан), где отдельные убиквитиновые белки или цепи убиквитина добавляются к лизинам субстратного белка. Эти модификации убиквитина добавляются к белкам с помощью аппарата убиквитинирования; убиквитин-активирующих ферментов (E1), убиквитин-конъюгирующих ферментов (E2) и убиквитинлигаз (E3). Результатом является связывание убиквитина с остатками лизина через изопептидную связь . [12] Эти модификации влияют на белки несколькими способами: они регулируют деградацию белков через протеасому и лизосому ; координируют клеточную локализацию белков; активируют и инактивируют белки; и модулируют белок-белковые взаимодействия . [3] [4] [5] DUB играют антагонистическую роль в этой оси, удаляя эти модификации, тем самым обращая судьбу белков. [2] Кроме того, менее изученной ролью DUB является расщепление убиквитин-подобных белков, таких как SUMO и NEDD8 . Некоторые DUB могут обладать способностью расщеплять изопептидные связи между этими белками и субстратными белками. [13]

Они активируют убиквитин путем протеолиза (расщепления) неактивных экспрессированных форм убиквитина. Убиквитин кодируется у млекопитающих 4 различными генами: UBA52 , RPS27A , UBB и UBC . Похожий набор генов обнаружен у других эукариот, таких как дрожжи. Гены UBA52 и RPS27A производят убиквитин, который сливается с рибосомальными белками, а гены UBB и UBC производят полиубиквитин (цепь убиквитина, соединенную своими C- и N-концами ). [14] [15] DUB расщепляют убиквитин из этих белков, производя активные отдельные единицы убиквитина. [2]

DUB также расщепляют отдельные белки убиквитина, которые могли иметь свои C-концевые хвосты, случайно связанные с небольшими клеточными нуклеофилами . [2] Эти убиквитин- амиды и убиквитин- тиоэфиры могут быть образованы во время стандартных реакций убиквитинирования каскадом E1-E2-E3. Глутатион и полиамины являются двумя нуклеофилами, которые могут атаковать тиолэфирную связь между убиквитином и этими ферментами. Гидролаза C-конца убиквитина является примером DUB, который гидролизует эти связи с широкой специфичностью. [13] [16]

Свободные полиубиквитиновые цепи расщепляются DUB для получения моноубиквитина. Цепи могут быть получены механизмом E1-E2-E3 в клетке, свободной от любого субстратного белка. Другим источником свободного полиубиквитина является продукт расщепления убиквитин-субстрата. Если DUB расщепляют основание полиубиквитиновой цепи, прикрепленное к белку, вся цепь станет свободной и должна быть переработана DUB. [2]

Домены

Каталитический домен USP7. Каталитические домены USP можно визуализировать как пальцы ладони и большой палец руки. Убиквитин помещается в руку, его С-конец торчит между большим пальцем и ладонью.

DUB часто содержат каталитический домен, окруженный одним или несколькими вспомогательными доменами, некоторые из которых способствуют распознаванию цели. Эти дополнительные домены включают домен, присутствующий в домене убиквитин-специфических протеаз (DUSP); домен убиквитин-подобный (UBL); домен гомологии меприна и TRAF (MATH); домен цинк-пальцевой убиквитин-специфической протеазы (ZnF-UBP); домен цинк-пальцевой миелоидной, нервной и DEAF1 (ZnF-MYND); домен убиквитин-ассоциированный (UBA); домен CHORD-SGT1 (CS); домен взаимодействия с микротрубочками и трафика (MIT); домен роданазоподобный; домен TBC/RABGAP; и домен B-box. [6] [17]

Каталитический домен

Каталитический домен DUB классифицирует их на определенные группы: USP, OTU, MJD, UCH и MPN+/JAMM. Первые 4 группы представляют собой цистеиновые протеазы , тогда как последняя представляет собой цинковую металлопротеазу . Цистеиновые протеазы DUB подобны папаину и, таким образом, имеют схожий механизм действия. Они используют либо каталитические диады, либо триады (либо две, либо три аминокислоты ) для катализа гидролиза амидных связей между убиквитином и субстратом. Остатки активного центра, которые способствуют каталитической активности цистеиновых протеаз DUB, представляют собой цистеин (диада/триада), гистидин (диада/триада) и аспартат или аспарагин (только триада). Гистидин поляризуется аспартатом или аспарагином в каталитических триадах или другими способами в диадах. Этот поляризованный остаток снижает pKa цистеина, позволяя ему осуществлять нуклеофильную атаку на изопептидную связь между С-концом убиквитина и субстратом лизином . Металлопротеазы координируют ионы цинка с остатками гистидина, аспартата и серина , которые активируют молекулы воды и позволяют им атаковать изопептидную связь. [18] [19]

УБЛ

Убиквитин-подобные (UBL) домены имеют структуру (складку), похожую на убиквитин, за исключением отсутствия терминальных остатков глицина. Предполагается, что 18 USP имеют домены UBL. Только 2 других DUB имеют UBL вне группы USP: OTU1 и VCPIP1 . USP4, USP7, USP11, USP15, USP32, USP40 и USP47 имеют несколько доменов UBL. Иногда домены UBL находятся в тандеме, например, в USP7, где присутствуют 5 тандемных C-концевых доменов UBL. USP4, USP6, USP11, USP15, USP19, USP31, USP32 и USP43 имеют домены UBL, вставленные в каталитический домен. Функции доменов UBL различаются между USP, но обычно они регулируют каталитическую активность USP. Они могут координировать локализацию в протеасоме (USP14); негативно регулировать USP, конкурируя за каталитический сайт USP (USP4), и вызывать конформационные изменения для увеличения каталитической активности (USP7). [17] [20] [21] Как и другие домены UBL, структура доменов USP UBL показывает β-складчатую структуру. [22] [23]

ДУСП

Одиночные или множественные тандемные домены DUSP из приблизительно 120 остатков обнаружены в шести USP. Функция домена DUSP в настоящее время неизвестна, но он может играть роль во взаимодействии белок-белок , в частности, в распознавании субстрата DUB. Это предсказано из-за гидрофобной щели, присутствующей в домене DUSP USP15, и того, что некоторые взаимодействия белков с DUSP, содержащими USP, не происходят без этих доменов. Домен DUSP демонстрирует новую складку, похожую на трипод, состоящую из трех спиралей и антипараллельного бета-слоя, состоящего из трех нитей. Эта складка напоминает ножки (спирали) и сиденье (бета-слоя) трипода. В большинстве доменов DUSP в USP есть консервативная последовательность аминокислот, известная как мотив PGPI . Это последовательность из четырех аминокислот: пролина , глицина , пролина и изолейцина , которая упаковывается против трехспирального пучка и является высокоупорядоченной. [6] [24]

Роль в заболевании

Полную степень роли DUB в заболеваниях еще предстоит выяснить. Их участие в заболеваниях прогнозируется из-за известных ролей в физиологических процессах, которые вовлечены в болезненные состояния; включая рак и неврологические расстройства. [25]

Фермент USP28 сверхэкспрессируется в различных типах рака , таких как рак толстой кишки или легких. Кроме того, USP28 деубиквитинирует и стабилизирует важные онкогены, такие как c-Myc , Notch1 , c-jun или ΔNp63 . [26] [27] [28] В плоскоклеточных опухолях USP28 регулирует устойчивость к химиотерапии, регулируя восстановление ДНК через ось пути ΔNp63 -Fanconia anemia. [29]

Деубиквитинирующие ферменты UCH-L3 и YUH1 способны гидролизовать мутантный убиквитин UBB+1, несмотря на то, что глицин в позиции 76 мутировал. [30]

Уровень UCH-L1 высок при различных типах злокачественных новообразований ( рак ). [31]

Роль в клеточном цикле

DUB играют активную роль в модуляции клеточного цикла. Убиквитин-специфическая протеаза (USP) — это семейство деубиквитинирующих ферментов, которые играют решающую роль в регуляции клеточного цикла. [32] Два таких фермента включают USP17 и USP44. USP17 регулирует пути, ответственные за продвижение клеток по клеточному циклу. [33] Его мишенями являются регуляторы Ras, CDK2 и Cyclin A. [34] USP44 играет важную роль в инициации анафазы. [35] Новые исследования митотической контрольной точки выявили новую роль USP44 в регуляции прогрессирования клеточного цикла. [35]

Регулирование РАС в соответствии с USP

Путь ERK позволяет трансдуцировать внешние митогенные сигналы во внутриклеточные сигналы, способствующие клеточной пролиферации. Одним из ключевых регуляторов этого пути является Ras, ГТФаза, которая при активации связывает ГТФ, чтобы «включить» последующий каскад сигналов. Ras-конвертирующий фермент 1 (RCE1) посттрансляционно расщепляет 3 остатка на С-конце Ras, позволяя Ras правильно локализоваться на плазматической мембране. [36]

USP17 действует, чтобы деубиквитинировать домены K63-убиквитина на RCE1. [34] Такая стабилизация RCE1 обеспечивает правильную локализацию Ras, тем самым способствуя пролиферации при активации ранних рецепторов в пути ERK. Гиперактивность Ras может привести к нарушению регуляции клеточного цикла. [37] Таким образом, регуляция Ras через USP17 действует как еще одна точка в регуляции Ras.

Регулирование USP перехода G1-S

Циклинзависимые киназы (CDK) представляют собой семейство ферментов, которые фосфорилируют остатки серина и треонина, чтобы провести клетку через клеточный цикл. Активация CDK2 имеет решающее значение для перехода G1-S. Для активации CDK2 циклин А должен связаться с комплексом циклинзависимой киназы (CDKC). Цикл деления клеток 25A (CDC25A) представляет собой фосфатазу, которая удаляет ингибирующую фосфатную группу из CDK2. [38] В то время как убиквитинирование помечает CDC25A для деградации, тем самым блокируя прогрессирование в фазу S, USP17 деубиквитинирует CDC25A. [34] Повышение стабильности CDC25A способствует активности CDKC, тем самым проводя клетку через переход G1-S.

USP17 также регулирует прогрессирование клеточного цикла, воздействуя на SETD8 для подавления транскрипции ингибитора циклинзависимой киназы 1 (CDKN1A), также известного как p21. [34] CDKN1A связывается с CDK2 и ингибирует его, используя свой N-концевой связывающий домен, тем самым блокируя прогрессирование через переход G1-S. SETD8, метилтрансфераза, использует S-аденозилметионин для метилирования остатка Lys20 гистона 4, что приводит к конденсации хромосом. [39] Это уплотнение ДНК подавляет транскрипцию CDKN1A. USP17 деубиквитинирует SETD8, тем самым снижая его склонность к деградации и увеличивая его внутриклеточную стабильность. [34] Результирующее подавление транскрипции CDKN1A способствует активности CDK2, позволяя клетке проходить через переход G1-S. См. схему роли DUB в регуляции клеточного цикла. [34]

Схема роли DUB в регуляции клеточного цикла

USP44 в инициации анафазы

Контрольная точка веретена (также называемая митотической контрольной точкой) обеспечивает правильное разделение хромосом. В широком смысле, митотическая контрольная точка способствует точности в хромосомной сегрегации, увеличивая вероятность того, что каждая дочерняя клетка получит только одну дублированную хромосому. [40] Такой механизм имеет решающее значение, поскольку ошибки в хромосомном разделении были связаны с раком, врожденными дефектами и устойчивостью к антибиотикам у патогенов. [41] Одним из основных регуляторных белков является комплекс, способствующий анафазе (APC/C). APC/C убиквитинирует секурин. [42] В результате происходит разрушение скрепляющего высвобождения сепаразы, [40] которая гидролизует сплоченность — белок, который связывает сестринские хроматиды вместе.

Новое исследование Стегмейера и коллег [35], опубликованное в журнале Nature, демонстрирует решающую роль USP44 в регуляции контрольной точки веретена. С помощью скрининга shRNA было идентифицировано, что USP44 стабилизирует ингибирование APC/C [35] Связывание CDC20 с APC/C необходимо для убиквитинирования секурина. [43] Белок, называемый hMAD2, может образовывать неактивный тример с APC и CDC20, образуя комплекс hMAD2-CDC-APC. [43] После убиквитинирования CDC20 с помощью UbcH10 hMAD2 диссоциирует, и APC/C становится активным. [44] Важно отметить, что убиквитинирование CDC20 не служит для его маркировки для деградации, а скорее способствует диссоциации hMAD2 из комплекса hMAD2-CDC-APC. USP44, специфичная для убиквитина протеаза, может стабилизировать неактивный комплекс hMAD2-CDC-APC, противодействуя убиквитинированию UbcH10. Это блокирует диссоциацию hMAD2 и позволяет правильно регулировать APC/C, сохраняя его неактивным до правильного прикрепления митотического веретена. При правильном прикреплении поведение, подобное переключателю, позволяет активировать APC/C. [35] Это приводит к разрыву когезии, что позволяет разделить сестринские хроматиды.

Роль в восстановлении повреждений ДНК, опосредованных p53

Повреждение ДНК может оказаться катастрофическим для организма. Механизмы мутации ДНК включают окислительный стресс, ошибки репликации ДНК, экзогенные канцерогены, радиацию и спонтанную мутацию оснований. При повреждении ДНК прогрессирование клеточного цикла останавливается, чтобы предотвратить распространение мутации. Ген TP53 (также известный как p53) имеет решающее значение для обеспечения сохранения генома. [45] Деубиквитинирующие ферменты играют неотъемлемую роль в поддержании функции p53.

В здоровых клетках p53 активирует убиквитинлигазу E3 MDM2, которая, в свою очередь, убиквитинирует p53. Это создает отрицательную обратную связь, в результате чего деградация p53 позволяет клеткам проходить через клеточный цикл. При повреждении ДНК специфичная для убиквитина протеаза 7 (USP7) стабилизирует p53, расщепляя убиквитин. [46] Для того чтобы USP7 деубиквитинировал p53, он должен локализоваться в ядре. Однако последовательность ядерной локализации (NLS) не обнаружена. [47] Несмотря на отсутствие известной NLS, одно исследование показало, что при удалении N-конца USP7 ядерной локализации не произошло. [47] Возможно, что другие белки облегчают проникновение USP7 в ядро.

После стабилизации p53 может выполнять свою функцию подавления опухолей. Нижестоящие пути p53 действуют либо на остановку прогрессирования клеточного цикла в фазах G1 или G2 клеточного цикла [48], либо способствуют гибели клеток, в зависимости от тяжести повреждения ДНК. [49] См. схему роли USP7 в p53-зависимом пути. [48] или способствуют гибели клеток, в зависимости от тяжести повреждения ДНК. [49] См. схему роли USP7 в p53-зависимом пути. [49]

Схема роли USP7 в p53-зависимом пути.

Ссылки

  1. ^ Wilkinson KD (декабрь 1997 г.). «Регулирование убиквитин-зависимых процессов деубиквитинирующими ферментами». FASEB Journal . 11 (14): 1245–56. doi : 10.1096/fasebj.11.14.9409543 . PMID  9409543. S2CID  11788220.
  2. ^ abcdef Reyes-Turcu FE, Ventii KH, Wilkinson KD (2009). «Регулирование и клеточные роли убиквитин-специфических деубиквитинирующих ферментов». Annual Review of Biochemistry . 78 : 363–97. doi :10.1146/annurev.biochem.78.082307.091526. PMC 2734102. PMID  19489724 . 
  3. ^ ab Glickman MH, Ciechanover A (апрель 2002 г.). «Протеолитический путь убиквитин-протеасомы: разрушение ради строительства». Physiological Reviews . 82 (2): 373–428. doi :10.1152/physrev.00027.2001. PMID  11917093.
  4. ^ ab Mukhopadhyay D, Riezman H (январь 2007 г.). "Протеасомно-независимые функции убиквитина в эндоцитозе и сигнализации". Science . 315 (5809): 201–5. Bibcode :2007Sci...315..201M. doi :10.1126/science.1127085. PMID  17218518. S2CID  35434448.
  5. ^ ab Schnell JD, Hicke L (сентябрь 2003 г.). «Нетрадиционные функции убиквитина и убиквитин-связывающих белков». Журнал биологической химии . 278 (38): 35857–60. doi : 10.1074/jbc.R300018200 . PMID  12860974.
  6. ^ abc Нейман С.М., Луна-Варгас MP, Вельдс А., Бруммелькамп Т.Р., Дирак AM, Сиксма Т.К., Бернардс Р. (декабрь 2005 г.). «Геномный и функциональный перечень деубиквитинирующих ферментов». Клетка . 123 (5): 773–86. дои : 10.1016/j.cell.2005.11.007. HDL : 1874/20959 . PMID  16325574. S2CID  15575576.
  7. ^ ab Amerik AY, Hochstrasser M (ноябрь 2004 г.). «Механизм и функция деубиквитинирующих ферментов». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1695 (1–3): 189–207. дои : 10.1016/j.bbamcr.2004.10.003 . ПМИД  15571815.
  8. ^ Абдул Рехман СА, Кристариянто YA, Чой SY, Нкоси PJ, Вайдлих S, Лабиб K и др. (Июль 2016 г.). «MINDY-1 — член эволюционно консервативного и структурно отличного нового семейства деубиквитинирующих ферментов». Molecular Cell . 63 (1): 146–55. doi :10.1016/j.molcel.2016.05.009. PMC 4942677 . PMID  27292798. 
  9. ^ Квасна Д., Абдул Рехман С.А., Натараджан Дж., Мэтьюз С., Мэдден Р., Де Чезаре В. и др. (апрель 2018 г.). «Открытие и характеристика ZUFSP/ZUP1, особого класса деубиквитиназы, важного для стабильности генома». Молекулярная клетка . 70 (1): 150–164.e6. doi :10.1016/j.molcel.2018.02.023. ПМК 5896202 . ПМИД  29576527. 
  10. ^ Германнс, Томас; Пичло, Кристиан; Войводе, Илка; Клопффляйш, Карстен; Виттинг, Катарина Ф.; Оваа, Хейб; Бауманн, Ульрих; Хофманн, Кей (2018-02-23). ​​"Семейство нетрадиционных деубиквитиназ с детерминантами модульной цепи". Nature Communications . 9 (1): 799. Bibcode :2018NatCo...9..799H. doi :10.1038/s41467-018-03148-5. ISSN  2041-1723. PMC 5824887 . PMID  29476094. 
  11. ^ Айер Л. М., Кунин ЕВ., Аравинд Л. (ноябрь 2004 г.). «Новые предсказанные пептидазы с потенциальной ролью в сигнальном пути убиквитина». Cell Cycle . 3 (11): 1440–50. doi :10.4161/cc.3.11.1206. PMID  15483401.
  12. ^ Кершер О, Фельбербаум Р, Хохштрассер М (2006). «Модификация белков убиквитином и убиквитин-подобными белками». Annual Review of Cell and Developmental Biology . 22 : 159–80. doi : 10.1146/annurev.cellbio.22.010605.093503. PMID  16753028. S2CID  17584645.
  13. ^ ab Wing SS (май 2003 г.). «Деубиквитинирующие ферменты — важность движения в обратном направлении по убиквитин-протеасомному пути». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 35 (5): 590–605. doi :10.1016/s1357-2725(02)00392-8. PMID  12672452.
  14. ^ Кимура Y, Танака K (июнь 2010 г.). «Регуляторные механизмы, участвующие в контроле гомеостаза убиквитина». Журнал биохимии . 147 (6): 793–8. doi : 10.1093/jb/mvq044 . PMID  20418328.
  15. ^ Ozkaynak E, Finley D, Solomon MJ, Varshavsky A (май 1987). «Гены дрожжевого убиквитина: семейство естественных слияний генов». The EMBO Journal . 6 (5): 1429–39. doi : 10.1002/j.1460-2075.1987.tb02384.x. PMC 553949. PMID  3038523. 
  16. ^ Pickart CM, Rose IA (июль 1985). «Гидролаза карбоксильного конца убиквитина действует на амиды карбоксильного конца убиквитина». Журнал биологической химии . 260 (13): 7903–10. doi : 10.1016/S0021-9258(17)39538-8 . PMID  2989266.
  17. ^ ab Komander D, Clague MJ, Urbé S (август 2009). «Разрыв цепей: структура и функция деубиквитиназ». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 10 (8): 550–63. doi :10.1038/nrm2731. PMID  19626045. S2CID  19149247.
  18. ^ Komander D (2010). "Механизм, специфичность и структура деубиквитиназ". Конъюгация и деконъюгация модификаторов семейства убиквитина . Субклеточная биохимия. Т. 54. С. 69–87. doi :10.1007/978-1-4419-6676-6_6. ISBN 978-1-4419-6675-9. PMID  21222274. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  19. ^ Chapman HA, Riese RJ, Shi GP (1997). «Возникающие роли цистеиновых протеаз в биологии человека». Annual Review of Physiology . 59 : 63–88. doi :10.1146/annurev.physiol.59.1.63. PMID  9074757.
  20. ^ Faesen AC, Luna-Vargas MP, Sixma TK (июнь 2012 г.). «Роль доменов UBL в убиквитин-специфических протеазах». Труды биохимического общества . 40 (3): 539–45. doi :10.1042/BST20120004. PMID  22616864.
  21. ^ Ye Y, Scheel H, Hofmann K, Komander D (декабрь 2009 г.). «Рассечение каталитических доменов USP выявляет пять общих точек вставки». Molecular BioSystems . 5 (12): 1797–808. doi :10.1039/b907669g. PMID  19734957.
  22. ^ Elliott PR, Liu H, Pastok MW, Grossmann GJ, Rigden DJ, Clague MJ и др. (ноябрь 2011 г.). «Структурная изменчивость двойных доменов убиквитин-специфической протеазы DUSP-UBL». FEBS Letters . 585 (21): 3385–90. doi :10.1016/j.febslet.2011.09.040. PMID  22001210. S2CID  5312371.
  23. ^ Harper S, Besong TM, Emsley J, Scott DJ, Dreveny I (сентябрь 2011 г.). «Структура N-концевых доменов USP15: β-шпилька опосредует тесную связь между доменами DUSP и UBL». Биохимия . 50 (37): 7995–8004. doi :10.1021/bi200726e. PMID  21848306.
  24. ^ de Jong RN, Ab E, Diercks T, Truffault V, Daniels M, Kaptein R, Folkers GE (февраль 2006 г.). «Структура раствора домена DUSP человеческой убиквитин-специфической протеазы 15». Журнал биологической химии . 281 (8): 5026–31. doi : 10.1074/jbc.M510993200 . PMID  16298993.
  25. ^ Singhal S, Taylor MC, Baker RT (октябрь 2008 г.). «Деубиквитилирующие ферменты и заболевания». BMC Biochemistry . 9 (Suppl 1): S3. doi : 10.1186/1471-2091-9-S1-S3 . PMC 2582804. PMID  19007433 . 
  26. ^ Diefenbacher ME, Popov N, Blake SM, Schülein-Völk C, Nye E, Spencer-Dene B и др. (август 2014 г.). «Деубиквитиназа USP28 контролирует кишечный гомеостаз и способствует развитию колоректального рака». Журнал клинических исследований . 124 (8): 3407–18. doi :10.1172/JCI73733. PMC 4109555. PMID  24960159 . 
  27. ^ Прието-Гарсия С, Хартманн О, Рейссланд М, Браун Ф, Фишер Т, Вальц С и др. (июнь 2019 г.). «Ось USP28-∆Np63 является уязвимостью плоскоклеточных опухолей». bioRxiv 10.1101/683508 . 
  28. ^ Prieto-Garcia C, Hartmann O, Reissland M, Braun F, Fischer T, Walz S и др. (апрель 2020 г.). «Поддержание стабильности белка ∆Np63 через USP28 требуется клеткам плоскоклеточного рака». EMBO Molecular Medicine . 12 (4): e11101. doi :10.15252/emmm.201911101. PMC 7136964 . PMID  32128997. 
  29. ^ Prieto-Garcia C, Hartmann O, Reissland M, Fischer T, Maier CR, Rosenfeldt M и др. (Сентябрь 2020 г.). «Ингибирование USP28 преодолевает резистентность плоскоклеточных опухолей к цисплатину путем подавления пути анемии Фанкони». bioRxiv 10.1101/2020.09.10.291278 . 
  30. ^ Dennissen FJ, Kholod N, Hermes DJ, Kemmerling N, Steinbusch HW, Dantuma NP, van Leeuwen FW (август 2011 г.). «Мутантный убиквитин (UBB+1), связанный с нейродегенеративными расстройствами, гидролизуется С-концевой гидролазой убиквитина L3 (UCH-L3)». FEBS Letters . 585 (16): 2568–74. doi : 10.1016/j.febslet.2011.06.037 . PMID  21762696. S2CID  28207136.
  31. ^ Fang Y, Fu D, Shen XZ (август 2010 г.). «Потенциальная роль гидролаз С-терминала убиквитина в онкогенезе». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Обзоры рака . 1806 (1): 1–6. doi :10.1016/j.bbcan.2010.03.001. PMID  20302916.
  32. ^ Valles GJ, Bezsonova I, Woodgate R, Ashton NW (август 2020 г.). «USP7 — главный регулятор стабильности генома». Frontiers in Cell and Developmental Biology . 8 (717): 717. doi : 10.3389/fcell.2020.00717 . PMC 7419626. PMID  32850836 . 
  33. ^ Fukuura K, Inoue Y, Miyajima C, Watanabe S, Tokugawa M, Morishita D и др. (Ноябрь 2019 г.). «Убиквитин-специфическая протеаза USP17 предотвращает клеточное старение, стабилизируя метилтрансферазу SET8 и транскрипционно подавляя p21». Журнал биологической химии . 294 (44): 16429–16439. doi : 10.1074/jbc.RA119.009006 . PMC 6827320. PMID  31533987 . 
  34. ^ abcdef Ducker C, Shaw PE (январь 2021 г.). «USP17-опосредованное деубиквитинирование и рак: клиенты группируются вокруг клеточного цикла» (PDF) . Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 130 (130): 105886. doi : 10.1016/j.biocel.2020.105886 . ISSN  1357-2725. PMID  33227393. S2CID  227158810.
  35. ^ abcde Stegmeier F, Rape M, Draviam VM, Nalepa G, Sowa ME, Ang XL и др. (апрель 2007 г.). «Начало анафазы регулируется антагонистической активностью убиквитинирования и деубиквитинирования». Природа . 446 (7138): 876–81. Бибкод : 2007Natur.446..876S. дои : 10.1038/nature05694. PMID  17443180. S2CID  4321083.
  36. ^ Karlsson C, Akula MK, Staffas A, Cisowski J, Sayin VI, Ibrahim MX и др. (февраль 2021 г.). «Выключение эндопротеазы RAS RCE1 ускоряет миелоидную лейкемию путем подавления GADD45b». Leukemia . 35 (2): 606–609. doi :10.1038/s41375-020-0859-0. PMID  32398789. S2CID  218605961.
  37. ^ Braun BS, Shannon K (апрель 2008 г.). «Нацеливание Ras при миелоидных лейкозах». Clinical Cancer Research . 14 (8): 2249–52. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-1005 . PMID  18413813.
  38. ^ Shen T, Huang S (июль 2012 г.). «Роль Cdc25A в регуляции пролиферации клеток и апоптоза». Противораковые агенты в медицинской химии . 12 (6): 631–9. doi :10.2174/187152012800617678. PMC 3544488. PMID  22263797 . 
  39. ^ Дэвид Р. (декабрь 2010 г.). «Клеточный цикл: утилизация SETD8». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 11 (12): 819. doi : 10.1038/nrm3020 . PMID  21102605. S2CID  30122715.
  40. ^ ab Liu ST, Zhang H (октябрь 2016 г.). «Комплекс митотических контрольных точек (MCC): взгляд вперед и назад через 15 лет». AIMS Molecular Science . 3 (4): 597–634. doi :10.3934/molsci.2016.4.597. PMC 5597056 . PMID  28920074. 
  41. ^ Потапова Т, Горбский ГДж (февраль 2017 г.). "Последствия ошибок сегрегации хромосом в митозе и мейозе". Биология . 6 (1): 12. doi : 10.3390/biology6010012 . PMC 5372005. PMID  28208750 . 
  42. ^ Вирт К.Г., Риччи Р., Хименес-Абиан Х.Ф., Тагибиглу С., Кудо Н.Р., Йохум В. и др. (январь 2004 г.). «Потеря комплекса, способствующего анафазе, в покоящихся клетках вызывает незапланированную пролиферацию гепатоцитов». Гены и развитие . 18 (1): 88–98. дои : 10.1101/gad.285404. ПМК 314282 . ПМИД  14724179. 
  43. ^ ab Fang G, Yu H, Kirschner MW (июнь 1998 г.). «Белок контрольной точки MAD2 и митотический регулятор CDC20 образуют тройной комплекс с комплексом, способствующим анафазе, для контроля инициации анафазы». Genes & Development . 12 (12): 1871–83. doi :10.1101/gad.12.12.1871. PMC 316912 . PMID  9637688. 
  44. ^ Peters JM (апрель 2007 г.). «Клеточная биология: тормоз контрольной точки снят». Nature . 446 (7138): 868–9. Bibcode :2007Natur.446..868P. doi : 10.1038/446868a . PMID  17443175.
  45. ^ "Ген TP53". MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США . Получено 18 мая 2021 г. .
  46. ^ Li M, Chen D, Shiloh A, Luo J, Николаев AY, Qin J, Gu W (апрель 2002 г.). «Деубиквитинирование p53 с помощью HAUSP является важным путем стабилизации p53». Nature . 416 (6881): 648–53. Bibcode :2002Natur.416..648L. doi :10.1038/nature737. PMID  11923872. S2CID  4389394.
  47. ^ ab Fernández-Montalván A, Bouwmeester T, Joberty G, Mader R, Mahnke M, Pierrat B, et al. (август 2007 г.). «Биохимическая характеристика USP7 выявляет сайты посттрансляционной модификации и структурные требования для обработки субстрата и субклеточной локализации». The FEBS Journal . 274 (16): 4256–70. doi : 10.1111/j.1742-4658.2007.05952.x . PMID  17651432.
  48. ^ ab Donehower LA (май 2014 г.). «Фосфатазы обращают контрольные точки клеточного цикла, опосредованные p53». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (20): 7172–3. Bibcode : 2014PNAS..111.7172D. doi : 10.1073/pnas.1405663111 . PMC 4034213. PMID  24808140 . 
  49. ^ abc Chen L, Liu S, Tao Y (июнь 2020 г.). «Регулирование генов-супрессоров опухолей: посттрансляционные модификации». Signal Transduction and Targeted Therapy . 5 (1): 90. doi :10.1038/s41392-020-0196-9. PMC 7293209. PMID  32532965 . 
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR006615