Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы — редкое аутосомно- рецессивное [1] нарушение обмена веществ , которое приводит к иммунодефициту .
В дополнение к симптомам, связанным с иммунодефицитом, таким как истощение Т-клеток, снижение активности лимфоцитов и резкая пролиферация как доброкачественных, так и оппортунистических инфекций, дефицит PNP часто характеризуется развитием аутоиммунных расстройств . При дефиците PNP сообщалось о красной волчанке , аутоиммунной гемолитической анемии и идиопатической тромбоцитопенической пурпуре . [2] Также сообщалось о неврологических симптомах, таких как снижение развития, гипотония и умственная отсталость . [ необходима цитата ]
Расстройство вызвано мутацией гена пуриновой нуклеозидфосфорилазы (PNP), расположенного на хромосоме 14q13.1 . [3] [4] Эта мутация была впервые обнаружена Элоизой Гиблетт , профессором Вашингтонского университета , в 1975 году . [5] PNP является ключевым ферментом в пути катаболизма пуринов [6] и необходим для деградации пуринов . В частности, он катализирует превращение инозина в гипоксантин и гуанозина в гуанин (и гуанин, и гипоксантин будут преобразованы в ксантин, который затем станет мочевой кислотой). Его дефицит приводит к накоплению повышенных уровней дезокси-ГТФ (dGTP), что приводит к токсичности и дефициту Т-клеток . [4] [7] В отличие от дефицита аденозиндезаминазы (еще один дефицит метаболизма пуринов ), наблюдается минимальное нарушение в В-клетках . [8]
Дефицит PNP наследуется аутосомно-рецессивным способом. [1] Это означает, что дефектный ген, ответственный за расстройство, расположен на аутосоме (хромосома 14 является аутосомой), и для рождения с расстройством требуются две копии дефектного гена (по одной унаследованной от каждого родителя). Родители человека с аутосомно-рецессивным расстройством оба несут по одной копии дефектного гена, но обычно не испытывают никаких признаков или симптомов расстройства. [ необходима цитата ]
Диагноз ставится на основании клинического обследования и лабораторных данных, показывающих лейкопению, тяжелую лимфопению с низким количеством CD3, CD4 и CD8 и переменной функцией В-клеток и уровнями иммуноглобулина. Также сообщалось о нейтропении. Отличительными диагностическими маркерами дефицита PNP являются гипоурикемия, полное или почти полное отсутствие активности PNP в лизате эритроцитов и повышенные уровни инозина, гуанозина и их дезоксиформ в моче или крови. Диагноз подтверждается генетическим скринингом PNP. [ необходима цитата ]
Дифференциальная диагностика включает апластические анемии, ТКИД, тяжелый комбинированный иммунодефицит вследствие дефицита аденозиндезаминазы, атаксию-телеангиэктазию и вирусный менингоэнцефалит. [ необходима ссылка ]
Измерение кругов эксцизии рецепторов Т-клеток во время скрининга новорожденных на SCID может выявить некоторых пациентов с дефицитом PNP, хотя удаление метаболитов материнским PNP может отсрочить пагубное воздействие на лимфоциты с дефицитом PNP. Немногие программы скрининга новорожденных также измеряют метаболиты пурина в высушенном [ требуется ссылка ]
Поддерживающее лечение, включающее внутривенную терапию иммуноглобулином, профилактику Pneumocystis carinii , а также физическую, трудовую и логопедическую терапию, снижает риск инфекции и может способствовать оптимальному неврологическому развитию пациентов. [ необходима ссылка ]
Дефицит PNP встречается крайне редко. В США было зарегистрировано всего 33 пациента с этим расстройством. [2] В Соединенном Королевстве только у двух детей было диагностировано это расстройство в 1994 и 2008 годах. [9]