stringtranslate.com

Дистрофин

У человека ген DMD расположен на коротком (p) плече Х-хромосомы между позициями 21.2 и 21.1.

Дистрофин — это стержнеобразный цитоплазматический белок и важная часть белкового комплекса , который соединяет цитоскелет мышечного волокна с окружающим внеклеточным матриксом через клеточную мембрану . Этот комплекс также известен как костамер или комплекс белков, ассоциированных с дистрофином (DAPC). Многие мышечные белки, такие как α- дистробревин , синкойлин , синемин , саркогликан , дистрогликан и саркоспан , локализуются с дистрофином в костамере. Он имеет молекулярную массу 427 кДа [5] [6]

Дистрофин кодируется геном DMD — крупнейшим известным человеческим геном, охватывающим 2,4 мегабаз (0,08% человеческого генома) в локусе Xp21 . Первичный транскрипт в мышце составляет около 2100 килобаз и требует 16 часов для транскрипции; [7] зрелая мРНК составляет 14,0 килобаз. [8] 79- экзонный мышечный транскрипт [9] кодирует белок из 3685 аминокислотных остатков. [10]

Спонтанные или наследственные мутации в гене дистрофина могут вызывать различные формы мышечной дистрофии , заболевания, характеризующегося прогрессирующим мышечным истощением. Наиболее распространенным из этих расстройств, вызванных генетическими дефектами дистрофина, является мышечная дистрофия Дюшенна .

Функция

Дистрофин — это белок, расположенный между сарколеммой и наружным слоем миофиламентов в мышечном волокне ( миофибрилле ). Это сплоченный белок, связывающий актиновые филаменты с другими поддерживающими белками , которые находятся на внутренней поверхности плазматической мембраны каждого мышечного волокна (сарколеммы). Эти поддерживающие белки на внутренней поверхности сарколеммы, в свою очередь, связываются с двумя другими последовательными белками, в общей сложности образуя три связывающих белка. Последний связывающий белок прикреплен к фиброзному эндомизию всего мышечного волокна. Дистрофин поддерживает прочность мышечного волокна, а отсутствие дистрофина снижает жесткость мышц, увеличивает деформируемость сарколеммы и ставит под угрозу механическую стабильность костамеров и их связей с близлежащими миофибриллами. Это было показано в недавних исследованиях, в которых измерялись биомеханические свойства сарколеммы и ее связей через костамеры с сократительным аппаратом [11] , и помогает предотвратить повреждение мышечного волокна. Движение тонких нитей (актина) создает тяговую силу на внеклеточной соединительной ткани, которая в конечном итоге становится сухожилием мышцы. Комплекс белков, ассоциированных с дистрофином, также помогает формировать различные сигнальные и канальные белки, вовлекая DAPC в регуляцию сигнальных процессов. [12]

Патология

Дефицит дистрофина был окончательно установлен как одна из основных причин общего класса миопатий, совместно именуемых мышечной дистрофией . Делеции одного или нескольких экзонов гена дистрофина DMD вызывают мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера. [13] Крупный цитозольный белок был впервые идентифицирован в 1987 году Луисом М. Кункелем , [14] после параллельных работ Кункеля и Роберта Г. Уортона по характеристике мутировавшего гена, вызывающего мышечную дистрофию Дюшенна (МДД). [15] [16] Было обнаружено по крайней мере девять болезнетворных мутаций в этом гене. [17]

Нормальная скелетная мышечная ткань содержит лишь небольшое количество дистрофина (около 0,002% от общего мышечного белка) [14] , но его отсутствие (или аномальная экспрессия) приводит к развитию тяжелой и в настоящее время неизлечимой совокупности симптомов, наиболее легко характеризующихся несколькими аберрантными внутриклеточными сигнальными путями, которые в конечном итоге приводят к выраженному некрозу миофибрилл , а также прогрессирующей мышечной слабости и утомляемости. Большинство пациентов с МДД становятся зависимыми от инвалидной коляски в раннем возрасте, а постепенное развитие гипертрофии сердца — результат тяжелого фиброза миокарда — обычно приводит к преждевременной смерти в первые два или три десятилетия жизни. Варианты ( мутации ) в гене МДД, которые приводят к выработке слишком малого количества или дефектного, внутренне укороченного, но частично функционального белка дистрофина, приводят к проявлению гораздо более мягкого дистрофического фенотипа у пораженных пациентов, что приводит к заболеванию, известному как мышечная дистрофия Беккера (МДБ). В некоторых случаях фенотип пациента таков, что эксперты могут по-разному решать, следует ли диагностировать у пациента МДД или МДБ. Теория, которая в настоящее время наиболее часто используется для прогнозирования того, приведет ли вариант к фенотипу МДД или МДБ, — это правило рамки считывания. [18]

Хотя его роль в гладких мышцах дыхательных путей не до конца изучена, недавние исследования показывают, что дистрофин вместе с другими субъединицами гликопротеинового комплекса дистрофина связан с созреванием фенотипа. [19]

Исследовать

Для облегчения исследования дефектов генов DMD используется ряд моделей . К ним относятся мышь mdx , собака GRMD (мышечная дистрофия золотистого ретривера) и кошка HFMD (гипертрофическая кошачья мышечная дистрофия). [20]

Мышь mdx содержит бессмысленную мутацию в экзоне 23, что приводит к укорочению белка дистрофина. [21] Уровень дистрофина в этой модели не равен нулю: существует множество мутационных аллелей с измеримыми уровнями, определенными для изоформ дистрофина. [20] Патология мышечной дегенерации наиболее легко видна в диафрагме. [22] Как правило, клинически значимая патология наблюдается у старых мышей mdx. [22]

Собака GRMD является одной из нескольких существующих собак с дефицитом дистрофина, для которых была проведена существенная характеристика. [23] Клинически значимая патология может наблюдаться через 8 недель после рождения, с продолжающимся постепенным ухудшением мышечной функции. [24] Гистология мышц наиболее аналогична клиническому проявлению DMD у людей с некрозом, фиброзом и регенерацией. [25]

У кошки с HFMD имеется делеция в промоторной области гена DMD. [26] Гистология мышц показывает некроз, но не фиброз. [27] Наблюдалась обширная гипертрофия, которая, как полагают, является причиной более короткой продолжительности жизни. [28] [27] Из-за гипертрофии эта модель может иметь ограниченное применение для исследований DMD.  

Терапевтический микродистрофин

Взаимодействия

Было показано, что дистрофин взаимодействует с:

Неандертальская примесь

Вариант гена DMD, находящийся на Х-хромосоме , названный B006, по-видимому, является интрогрессией от скрещивания неандертальца и современного человека. [37]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000198947 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000045103 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Lederfein D, Levy Z, Augier N, Mornet D, Morris G, Fuchs O и др. (июнь 1992 г.). «Белок массой 71 килодальтон является основным продуктом гена мышечной дистрофии Дюшенна в мозге и других немышечных тканях». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (12): 5346–50. Bibcode : 1992PNAS ...89.5346L. doi : 10.1073/pnas.89.12.5346 . PMC 49288. PMID  1319059. 
  6. ^ "DMD - Дистрофин - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок DMD". www.uniprot.org . Получено 1 декабря 2021 г. .
  7. ^ Tennyson CN, Klamut HJ, Worton RG (февраль 1995 г.). «Ген человеческого дистрофина требует 16 часов для транскрипции и подвергается котранскрипционному сплайсингу». Nature Genetics . 9 (2): 184–90. doi :10.1038/ng0295-184. PMID  7719347. S2CID  7858296.
  8. ^ Просмотрщик последовательностей NCBI v2.0
  9. ^ Strachan T и Read AP, 1999. Молекулярная генетика человека, BIOS Scientific, Нью-Йорк, США
  10. ^ "изоформа дистрофина Dp427c [Homo sapiens] - Белок - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov .
  11. ^ García-Pelagio KP, Bloch RJ, Ortega A, González-Serratos H (март 2011 г.). «Биомеханика сарколеммы и костамеров в одиночных волокнах скелетных мышц нормальных и дистрофино-нулевых мышей». Journal of Muscle Research and Cell Motility . 31 (5–6): 323–36. doi :10.1007/s10974-011-9238-9. PMC 4326082 . PMID  21312057. 
  12. ^ Constantin B (февраль 2014). «Комплекс дистрофина функционирует как каркас для сигнальных белков». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1838 (2): 635–42. doi : 10.1016/j.bbamem.2013.08.023 . PMID  24021238.
  13. ^ Le Rumeur E (июль 2015 г.). «Дистрофин и два связанных генетических заболевания, мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера». Bosnian Journal of Basic Medical Sciences . 15 (3): 14–20. doi :10.17305/bjbms.2015.636. PMC 4594321. PMID  26295289 . 
  14. ^ ab Hoffman EP, Brown RH, Kunkel LM (декабрь 1987 г.). «Дистрофин: белковый продукт локуса мышечной дистрофии Дюшенна». Cell . 51 (6): 919–28. doi :10.1016/0092-8674(87)90579-4. PMID  3319190. S2CID  33548364.
  15. ^ Monaco AP, Neve RL, Colletti-Feener C, Bertelson CJ, Kurnit DM, Kunkel LM (1986). «Выделение кДНК-кандидатов для частей гена мышечной дистрофии Дюшенна». Nature . 323 (6089): 646–50. Bibcode :1986Natur.323..646M. doi :10.1038/323646a0. PMID  3773991. S2CID  4317085.
  16. ^ Burghes AH, Logan C, Hu X, Belfall B, Worton RG, Ray PN (1987). «Клон кДНК из гена мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера». Nature . 328 (6129): 434–7. Bibcode :1987Natur.328..434B. doi :10.1038/328434a0. PMID  3614347. S2CID  4364629.
  17. ^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  18. ^ Аартсма-Рус А, Ван Дойтеком Дж.К., Фоккема ИФ, Ван Оммен Г.Дж., Ден Даннен Дж.Т. (август 2006 г.). «Записи в базе данных мутаций мышечной дистрофии Лейдена Дюшенна: обзор типов мутаций и парадоксальных случаев, подтверждающих правило рамки считывания». Мышцы и нервы . 34 (2): 135–44. дои : 10.1002/mus.20586. PMID  16770791. S2CID  42303520.
  19. ^ Sharma P, Tran T, Stelmack GL, McNeill K, Gosens R, Mutawe MM, Unruh H, Gerthoffer WT, Halayko AJ (январь 2008 г.). «Экспрессия комплекса дистрофина-гликопротеина является маркером созревания фенотипа гладких мышц дыхательных путей человека». American Journal of Physiology. Клеточная и молекулярная физиология легких . 294 (1): L57–68. doi :10.1152/ajplung.00378.2007. PMID  17993586.
  20. ^ ab Blake DJ, Weir A, Newey SE, Davies KE (апрель 2002 г.). «Функция и генетика дистрофина и связанных с дистрофином белков в мышцах». Physiological Reviews . 82 (2): 291–329. doi :10.1152/physrev.00028.2001. PMID  11917091.
  21. ^ Sicinski P, Geng Y, Ryder-Cook AS, Barnard EA, Darlison MG, Barnard PJ (июнь 1989). «Молекулярная основа мышечной дистрофии у мышей mdx: точечная мутация». Science . 244 (4912): 1578–80. Bibcode :1989Sci...244.1578S. doi :10.1126/science.2662404. PMID  2662404.
  22. ^ ab Stedman HH, Sweeney HL, Shrager JB, Maguire HC, Panettieri RA, Petrof B, et al. (август 1991 г.). «Диафрагма мыши mdx воспроизводит дегенеративные изменения мышечной дистрофии Дюшенна». Nature . 352 (6335): 536–9. Bibcode :1991Natur.352..536S. doi :10.1038/352536a0. PMID  1865908. S2CID  4302451.
  23. ^ "Мышечная дистрофия Дюшенна и мышечная дистрофия Беккера: диагностические принципы". Мышечная дистрофия Дюшенна . CRC Press. 2006-02-27. стр. 105–118. doi :10.3109/9780849374456-7. ISBN 978-0-429-16351-7.
  24. ^ Valentine BA, Cooper BJ, de Lahunta A, O'Quinn R, Blue JT (декабрь 1988 г.). «Сцепленная с Х-хромосомой мышечная дистрофия у собак. Животная модель мышечной дистрофии Дюшенна: клинические исследования». Journal of the Neurological Sciences . 88 (1–3): 69–81. doi :10.1016/0022-510X(88)90206-7. PMID  3225630. S2CID  6902011.
  25. ^ Valentine BA, Cooper BJ, Cummings JF, de Lahunta A (июнь 1990 г.). «Сцепленная с Х-хромосомой мышечная дистрофия собак: морфологические поражения». Журнал неврологических наук . 97 (1): 1–23. doi : 10.1016/0022-510x(90)90095-5 . PMID  2370557. S2CID  31250421.
  26. ^ Winand NJ, Edwards M, Pradhan D, Berian CA, Cooper BJ (сентябрь 1994 г.). «Удаление мышечного промотора дистрофина при мышечной дистрофии у кошек». Neuromuscular Disorders . 4 (5–6): 433–45. doi :10.1016/0960-8966(94)90082-5. PMID  7881288. S2CID  38556669.
  27. ^ ab Carpenter JL, Hoffman EP, Romanul FC, Kunkel LM, Rosales RK, Ma NS, et al. (Ноябрь 1989). «Кошачья мышечная дистрофия с дефицитом дистрофина». The American Journal of Pathology . 135 (5): 909–19. PMC 1880103. PMID  2683799 . 
  28. ^ Gaschen FP, Hoffman EP, Gorospe JR, Uhl EW, Senior DF, Cardinet GH, Pearce LK (июль 1992 г.). «Дефицит дистрофина вызывает летальную гипертрофию мышц у кошек». Journal of the Neurological Sciences . 110 (1–2): 149–59. doi :10.1016/0022-510x(92)90022-d. PMID  1506854. S2CID  21156994.
  29. ^ "Chugai получает лицензию на генную терапию Delandistrogene Moxeparvovec (SRP-9001) для лечения мышечной дистрофии Дюшенна | Новости". 16 декабря 2021 г.
  30. ^ Mendell JR, Sahenk Z, Lehman K, Nease C, Lowes LP, Miller NF и др. (сентябрь 2020 г.). «Оценка системной доставки rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin у детей с мышечной дистрофией Дюшенна: нерандомизированное контролируемое исследование». JAMA Neurology . 77 (9): 1122–1131. doi :10.1001/jamaneurol.2020.1484. PMC 7296461 . PMID  32539076. 
  31. ^ "Деландистрогенный моксепарвовец - Roche/Sarepta Therapeutics". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  32. ^ Sadoulet-Puccio HM, Rajala M, Kunkel LM (ноябрь 1997 г.). «Дистробревин и дистрофин: взаимодействие через спиральные мотивы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (23): 12413–8. Bibcode : 1997PNAS...9412413S. doi : 10.1073/pnas.94.23.12413 . PMC 24974. PMID  9356463. 
  33. ^ Ahn AH, Freener CA, Gussoni E, Yoshida M, Ozawa E, Kunkel LM (февраль 1996 г.). «Три человеческих гена синтрофина экспрессируются в различных тканях, имеют различное расположение на хромосомах, и каждый из них связывается с дистрофином и его родственниками». Журнал биологической химии . 271 (5): 2724–30. doi : 10.1074/jbc.271.5.2724 . PMID  8576247.
  34. ^ Yang B, Jung D, Rafael JA, Chamberlain JS, Campbell KP (март 1995). «Идентификация связывания альфа-синтрофина с триплетом синтрофина, дистрофином и атрофином». Журнал биологической химии . 270 (10): 4975–8. doi : 10.1074/jbc.270.10.4975 . PMID  7890602.
  35. ^ Gee SH, Madhavan R, Levinson SR, Caldwell JH, Sealock R, Froehner SC (январь 1998 г.). «Взаимодействие мышечных и мозговых натриевых каналов с несколькими членами семейства синтрофинов дистрофино-ассоциированных белков». The Journal of Neuroscience . 18 (1): 128–37. doi :10.1523/jneurosci.18-01-00128.1998. PMC 6793384. PMID  9412493 . 
  36. ^ Ahn AH, Kunkel LM (февраль 1995). «Синтрофин связывается с альтернативно сплайсированным экзоном дистрофина». Журнал клеточной биологии . 128 (3): 363–71. doi :10.1083/jcb.128.3.363. PMC 2120343. PMID 7844150  . 
  37. ^ Хан Р. (25 января 2011 г.). «Неандертальская примесь, пересмотр результатов после потрясения априорных данных». Журнал Discover . Архивировано из оригинала 27 января 2013 г. Получено 27 марта 2013 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Дистрофин .