stringtranslate.com

Длинно вкрапленный ядерный элемент

Белок ORF2 (проявляющий активность обратной транскриптазы и эндонуклеазы ) из человеческого LINE-1 .
Генетическая структура мышиных LINE1 и SINE . Внизу: предполагаемая структура комплексов L1 РНК-белок (РНП). Белки ORF1 образуют тримеры, проявляющие связывание РНК и шаперонную активность нуклеиновых кислот.

Длинные вкрапленные ядерные элементы ( LINE ) [1] (также известные как длинные вкрапленные нуклеотидные элементы [2] или длинные вкрапленные элементы [3] ) представляют собой группу не-LTR ( длинный концевой повтор ) ретротранспозонов , которые широко распространены в геноме многих эукариот . [4] [5] LINE содержат внутренний промотор Pol II для инициации транскрипции в мРНК и кодируют один или два белка, ORF1 и ORF2. [6] Функциональные домены, присутствующие в ORF1, сильно различаются среди LINE, но часто проявляют активность связывания РНК/ДНК. ORF2 необходим для успешной ретротранспозиции и кодирует белок с активностью как обратной транскриптазы, так и эндонуклеазы . [7]

LINE являются наиболее распространенным мобильным элементом в геноме человека , [8] приблизительно 20,7% последовательностей идентифицированы как полученные из LINE. Единственная активная линия LINE, обнаруженная у людей, принадлежит к классу LINE-1 и называется L1H. [9] Геном человека содержит приблизительно 100 000 укороченных и 4 000 полноразмерных элементов LINE-1. [10] Из-за накопления случайных мутаций последовательность многих LINE дегенерировала до такой степени, что они больше не транскрибируются и не транслируются. Сравнения последовательностей ДНК LINE можно использовать для датирования вставок транспозонов в геном.

История открытия

Первое описание последовательности длиной приблизительно 6,4 кб, полученной из LINE, было опубликовано Дж. Адамсом и др. в 1980 году. [11]

Классификация ЛИНИЙ

На основе структурных особенностей и филогении основного белка ORF2p, LINEs можно разделить на шесть основных групп, называемых R2, RanI, L1, RTE, I и Jockey. Эти группы можно далее подразделить по меньшей мере на 28 клад. [12]

В геномах растений до сих пор были зарегистрированы только LINE кладов L1 и RTE. [13] [14] [15] В то время как элементы L1 делятся на несколько субкладов, LINE типа RTE высококонсервативны и часто составляют единое семейство. [16] [17]

У грибов были идентифицированы элементы, подобные Tad, L1, CRE, Deceiver и Inkcap [18], при этом элементы, подобные Tad, встречаются исключительно в геномах грибов [19] .

Все LINE кодируют по крайней мере один белок, ORF2, который содержит RT и домен эндонуклеазы (EN), либо N-концевой APE , либо C-концевой RLE , либо редко оба. Иногда присутствует домен рибонуклеазы H. За исключением эволюционно древних суперсемейств R2 и RTE, LINE обычно кодируют другой белок под названием ORF1, который может содержать Gag-knuckle , L1-подобный RRM ( InterPro :  IPR035300 ) и/или эстеразу. Элементы LINE относительно редки по сравнению с LTR-ретротранспозонами у растений, грибов или насекомых, но доминируют у позвоночных и особенно у млекопитающих, где они составляют около 20% генома. [12] : рис. 1 

элементы L1

Элемент LINE-1/L1 является одним из элементов, которые все еще активны в геноме человека сегодня. Он обнаружен у всех млекопитающих териев [20] [21] за исключением мегабатов . [22]

Другие элементы

Остатки элементов L2 и L3 обнаружены в геноме человека. [23] Предполагается, что элементы L2 и L3 были активны ~200-300 миллионов лет назад. Из-за возраста элементов L2, обнаруженных в геномах териев, у них отсутствуют дупликации фланкирующих целевых участков. [24] Элементы L2 (и L3) находятся в той же группе, что и клад CR1, Jockey. [25]

Заболеваемость

В человеческом

В первом проекте генома человека доля элементов LINE генома человека была указана как 21%, а их число копий — как 850 000. Из них элементы L1 , L2 и L3 составили 516 000, 315 000 и 37 000 копий соответственно. Неавтономные элементы SINE , которые зависят от элементов L1 для своей пролиферации, составляют 13% генома человека и имеют число копий около 1,5 миллиона. [23] Они, вероятно, произошли от семейства RTE LINE. [26] Недавние оценки показывают, что типичный геном человека содержит в среднем 100 элементов L1 с потенциалом для мобилизации, однако существует довольно много вариаций, и некоторые люди могут содержать большее количество активных элементов L1, что делает этих людей более склонными к мутагенезу, вызванному L1. [27]

Повышенное количество копий L1 также было обнаружено в мозге людей с шизофренией, что указывает на то, что элементы LINE могут играть роль в некоторых нейронных заболеваниях. [28]

Механизм целевой обратной транскрипции (TPRT) , непосредственно в месте интеграции: L1 RNP распознает гексануклеотиды AAAATT, а активность эндонуклеазы ORF2 расщепляет первую цепь ДНК. ПолиА-хвост L1 ассоциируется с выступом TTTT, а ДНК хозяина используется в качестве праймера для инициирования обратной транскрипции. ORF2, вероятно, также опосредует расщепление второй цепи и присоединение вновь синтезированной кДНК к шаблону ДНК, снова используя ДНК хозяина в качестве праймера для синтеза второй цепи.

Распространение

Элементы LINE размножаются с помощью так называемого механизма обратной транскрипции с целевой прайминговой группой (TPRT), который впервые был описан для элемента R2 шелкопряда Bombyx mori .

Белки ORF2 (и ORF1, если они присутствуют) в первую очередь ассоциируются в цис-положении с кодирующей их мРНК , образуя комплекс рибонуклеопротеина (РНП), вероятно, состоящий из двух ORF2 и неизвестного числа тримеров ORF1. [29] Комплекс транспортируется обратно в ядро , где домен эндонуклеазы ORF2 открывает ДНК (в гексануклеотидных мотивах TTAAAA у млекопитающих [30] ). Таким образом, группа 3'OH освобождается для обратной транскриптазы, чтобы начать обратную транскрипцию транскрипта РНК LINE. После обратной транскрипции целевая цепь расщепляется, и вновь созданная кДНК интегрируется [31]

Новые вставки создают короткие дупликации целевых участков (TSD), и большинство новых вставок сильно укорочены на 5' (средний размер вставки 900 п.н. у людей) и часто инвертированы (Szak et al., 2002). Поскольку у них отсутствует 5'UTR, большинство новых вставок нефункциональны.

Регулирование деятельности LINE

Было показано, что клетки-хозяева регулируют активность ретротранспозиции L1, например, посредством эпигенетического молчания. Например, механизм интерференции РНК (РНКi) малых интерферирующих РНК, полученных из последовательностей L1 , может вызывать подавление ретротранспозиции L1 . [32]

В геномах растений эпигенетическая модификация LINE может приводить к изменениям экспрессии близлежащих генов и даже к фенотипическим изменениям: в геноме масличной пальмы метилирование LINE типа Karma лежит в основе сомаклонального, «мантийного» варианта этого растения, ответственного за резкую потерю урожая. [33]

Сообщалось о опосредованном человеческим APOBEC3C ограничении элементов LINE-1, и это происходит из-за взаимодействия между A3C и ORF1p, которое влияет на активность обратной транскриптазы. [34]

Связь с болезнью

Историческим примером заболевания, вызванного L1, является гемофилия А, которая вызвана инсерционным мутагенезом . [35] Существует около 100 примеров известных заболеваний, вызванных инсерциями ретроэлементов, включая некоторые типы рака и неврологические расстройства. [36] Сообщалось о корреляции между мобилизацией L1 и онкогенезом для рака эпителиальных клеток ( карциномы ). [37] Гипометилирование LINES связано с хромосомной нестабильностью и измененной экспрессией генов [38] и обнаружено в различных типах раковых клеток в различных типах тканей. [39] [38] Гипометилирование определенного L1, расположенного в онкогене MET, связано с опухолеобразованием рака мочевого пузыря, [40] Расстройство сна при сменной работе [41] связано с повышенным риском рака, поскольку воздействие света ночью снижает уровень мелатонина , гормона, который, как было показано, снижает нестабильность генома , вызванную L1 . [42]

Ссылки

  1. ^ Ewing AD, Kazazian HH (июнь 2011 г.). «Полногеномное повторное секвенирование позволяет обнаружить множество редких аллелей вставки LINE-1 у людей». Genome Research . 21 (6): 985–990. doi :10.1101/gr.114777.110. PMC  3106331 . PMID  20980553.
  2. ^ Хуан X, Су Г, Ван Z, Шангуань С, Цуй X, Чжу Дж и др. (март 2014 г.). «Гипометилирование длинного вкрапленного нуклеотидного элемента-1 в периферических мононуклеарных клетках пациентов с ювенильной системной красной волчанкой в ​​Китае». Международный журнал ревматических заболеваний . 17 (3): 280–290. doi :10.1111/1756-185X.12239. PMID  24330152. S2CID  6530689.
  3. ^ Родич Н., Бернс К. Х. (март 2013 г.). «Длинный вкрапленный элемент-1 (LINE-1): пассажир или водитель в человеческих новообразованиях?». PLOS Genetics . 9 (3): e1003402. doi : 10.1371/journal.pgen.1003402 . PMC 3610623. PMID  23555307 . 
  4. ^ Singer MF (март 1982). «SINE и LINE: высокоповторяющиеся короткие и длинные перемежающиеся последовательности в геномах млекопитающих». Cell . 28 (3): 433–434. doi :10.1016/0092-8674(82)90194-5. PMID  6280868. S2CID  22129236.
  5. ^ Jurka J (июнь 1998 г.). «Повторения в геномной ДНК: добыча и значение». Current Opinion in Structural Biology . 8 (3): 333–337. doi :10.1016/S0959-440X(98)80067-5. PMID  9666329.
  6. ^ Feng Q, Moran JV, Kazazian HH, Boeke JD (ноябрь 1996 г.). «Человеческий ретротранспозон L1 кодирует консервативную эндонуклеазу, необходимую для ретротранспозиции». Cell . 87 (5): 905–916. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81997-2 . PMID  8945517. S2CID  17897241.
  7. ^ Eickbush TH, Jamburuthugoda VK (июнь 2008 г.). «Разнообразие ретротранспозонов и свойства их обратных транскриптаз». Virus Research . 134 (1–2): 221–234. doi :10.1016/j.virusres.2007.12.010. PMC 2695964. PMID  18261821 . 
  8. ^ Нурк С., Корен С., Ри А., Раутиайнен М., Бзикадзе А.В., Михеенко А. и др. (апрель 2022 г.). «Полная последовательность человеческого генома». Наука . 376 (6588): 44–53. Бибкод : 2022Sci...376...44N. doi : 10.1126/science.abj6987. ПМЦ 9186530 . ПМИД  35357919. 
  9. ^ McMillan JP, Singer MF (декабрь 1993 г.). «Трансляция человеческого элемента LINE-1, L1Hs». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (24): 11533–11537. Bibcode : 1993PNAS ...9011533M. doi : 10.1073/pnas.90.24.11533 . PMC 48018. PMID  8265584. 
  10. ^ Sheen FM, Sherry ST, Risch GM, Robichaux M, Nasidze I, Stoneking M и др. (октябрь 2000 г.). «Чтение между строк: человеческая геномная вариация, вызванная ретротранспозицией LINE-1». Genome Research . 10 (10): 1496–1508. doi :10.1101/gr.149400. PMC 310943 . PMID  11042149. 
  11. ^ Адамс Дж. В., Кауфман Р. Э., Кречмер П. Дж., Харрисон М., Ниенхейс АВ (декабрь 1980 г.). «Семейство длинных повторяющихся последовательностей ДНК, одна копия которых находится рядом с геном бета-глобина человека». Nucleic Acids Research . 8 (24): 6113–6128. doi :10.1093/nar/8.24.6113. PMC 328076. PMID  6258162 . 
  12. ^ ab Капитонов ВВ, Темпель С, Юрка Дж (декабрь 2009 г.). "Простая и быстрая классификация ретротранспозонов без LTR на основе филогении их последовательностей белков RT-домена". Gene . 448 (2): 207–213. doi :10.1016/j.gene.2009.07.019. PMC 2829327 . PMID  19651192. 
  13. ^ Heitkam T, Schmidt T (сентябрь 2009 г.). «BNR — семейство LINE из Beta vulgaris — содержит домен RRM в открытой рамке считывания 1 и определяет подклад L1, присутствующий в различных геномах растений». The Plant Journal . 59 (6): 872–882. ​​doi : 10.1111/j.1365-313x.2009.03923.x . PMID  19473321.
  14. ^ Zupunski V, Gubensek F, Kordis D (октябрь 2001 г.). «Эволюционная динамика и эволюционная история в кладе RTE не-LTR ретротранспозонов». Молекулярная биология и эволюция . 18 (10): 1849–1863. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a003727 . PMID  11557792.
  15. ^ Комацу М., Шимамото К., Кёдзука Дж. (август 2003 г.). «Двухшаговая регуляция и непрерывная ретротранспозиция ретротранспозона LINE-типа Karma риса». The Plant Cell . 15 (8): 1934–1944. doi :10.1105/tpc.011809. PMC 167180. PMID  12897263 . 
  16. ^ Heitkam T, Holtgräwe D, Dohm JC, Minoche AE, Himmelbauer H, Weisshaar B, Schmidt T (август 2014 г.). «Профилирование широко диверсифицированных LINEs растений выявляет отдельные субклады, специфичные для растений». The Plant Journal . 79 (3): 385–397. doi : 10.1111/tpj.12565 . PMID  24862340.
  17. ^ Смышляев Г., Фойгт Ф., Блинов А., Барабас О., Новикова О. (декабрь 2013 г.). «Приобретение домена H рибонуклеазы типа Archaea ретротранспозонами L1 растений поддерживает модульную эволюцию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (50): 20140–20145. Bibcode : 2013PNAS..11020140S. doi : 10.1073/pnas.1310958110 . PMC 3864347. PMID  24277848 . 
  18. ^ Новикова О, Фет В, Блинов А (февраль 2009). "Non-LTR ретротранспозоны у грибов". Functional & Integrative Genomics . 9 (1): 27–42. doi :10.1007/s10142-008-0093-8. PMID  18677522. S2CID  23319640.
  19. ^ Malik HS, Burke WD, Eickbush TH (июнь 1999). «Возраст и эволюция не-LTR ретротранспозируемых элементов». Молекулярная биология и эволюция . 16 (6): 793–805. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a026164 . PMID  10368957.
  20. ^ Warren WC, Hillier LW, Marshall Graves JA, Birney E , Ponting CP , Grützner F и др. (май 2008 г.). «Анализ генома утконоса выявил уникальные следы эволюции». Nature . 453 (7192): 175–183. Bibcode :2008Natur.453..175W. doi :10.1038/nature06936. PMC 2803040 . PMID  18464734. 
  21. ^ Иванцевич AM, Корчак RD, Бертоцци T, Адельсон DL (июль 2018 г.). «Горизонтальный перенос ретротранспозонов BovB и L1 у эукариот». Genome Biology . 19 (1): 85. doi : 10.1186/s13059-018-1456-7 . PMC 6036668 . PMID  29983116. 
  22. ^ Смит Дж. Д., Грегори ТР (июнь 2009 г.). «Размеры генома мегабатов (Chiroptera: Pteropodidae) заметно ограничены». Biology Letters . 5 (3): 347–351. doi :10.1098/rsbl.2009.0016. PMC 2679926 . PMID  19324635. 
  23. ^ ab Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. (февраль 2001 г.). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека». Nature . 409 (6822): 860–921. Bibcode :2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . PMID  11237011.
  24. ^ Капитонов В.В., Павличек А., Юрка Дж. (январь 2006 г.). «Антология человеческой повторяющейся ДНК». Энциклопедия молекулярной клеточной биологии и молекулярной медицины . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. doi :10.1002/3527600906.mcb.200300166. ISBN 9783527600908.
  25. ^ Ловсин Н., Губенсек Ф., Корди Д. (декабрь 2001 г.). «Эволюционная динамика новой клады L2 ретротранспозонов, не относящихся к LTR, у дейтеростомии». Молекулярная биология и эволюция . 18 (12): 2213–2224. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a003768 . ПМИД  11719571.
  26. ^ Malik HS, Eickbush TH (сентябрь 1998 г.). «Класс RTE ретротранспозонов non-LTR широко распространен у животных и является источником многих SINE». Молекулярная биология и эволюция . 15 (9): 1123–1134. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a026020 . PMID  9729877.
  27. ^ Streva VA, Jordan VE, Linker S, Hedges DJ, Batzer MA, Deininger PL (март 2015 г.). «Секвенирование, идентификация и картирование праймированных элементов L1 (SIMPLE) выявляет значительные различия в полноразмерных элементах L1 между индивидуумами». BMC Genomics . 16 (1): 220. doi : 10.1186/s12864-015-1374-y . PMC 4381410 . PMID  25887476. 
  28. ^ Bundo M, Toyoshima M, Okada Y, Akamatsu W, Ueda J, Nemoto-Miyauchi T и др. (январь 2014 г.). «Увеличение ретротранспозиции l1 в нейрональном геноме при шизофрении». Neuron . 81 (2): 306–313. doi : 10.1016/j.neuron.2013.10.053 . PMID  24389010.
  29. ^ Бабушок ДВ, Остертаг ЭМ, Кортни СЕ, Чой ДжМ, Казазян ХХ (февраль 2006 г.). «Интеграция L1 в трансгенной модели мыши». Genome Research . 16 (2): 240–250. doi :10.1101/gr.4571606. PMC 1361720. PMID  16365384 . 
  30. ^ Jurka J (март 1997 г.). «Последовательности паттернов указывают на ферментативное участие в интеграции ретропозонов млекопитающих». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (5): 1872–1877. Bibcode : 1997PNAS ...94.1872J. doi : 10.1073/pnas.94.5.1872 . PMC 20010. PMID  9050872. 
  31. ^ Luan DD, Korman MH, Jakubczak JL, Eickbush TH (февраль 1993 г.). «Обратная транскрипция РНК R2Bm инициируется разрывом в целевом участке хромосомы: механизм ретротранспозиции без LTR». Cell . 72 (4): 595–605. doi :10.1016/0092-8674(93)90078-5. PMID  7679954. S2CID  42587840.
  32. ^ Yang N, Kazazian HH (сентябрь 2006 г.). «Ретротранспозиция L1 подавляется эндогенно кодируемыми малыми интерферирующими РНК в культивируемых клетках человека». Nature Structural & Molecular Biology . 13 (9): 763–771. doi :10.1038/nsmb1141. PMID  16936727. S2CID  32601334.
  33. ^ Онг-Абдулла М, Ордвей Дж. М., Цзян Н., Уи С. Э., Кок С.Й., Сарпан Н. и др. (сентябрь 2015 г.). «Потеря метилирования транспозона Карма лежит в основе сомаклонального варианта масличной пальмы». Nature . 525 (7570): 533–537. Bibcode :2015Natur.525..533O. doi :10.1038/nature15365. PMC 4857894 . PMID  26352475. 
  34. ^ Horn AV, Klawitter S, Held U, Berger A, Vasudevan AA, Bock A и др. (январь 2014 г.). «Ограничение человеческого LINE-1 APOBEC3C не зависит от деаминазы и опосредовано взаимодействием ORF1p, которое влияет на активность обратной транскриптазы LINE». Nucleic Acids Research . 42 (1): 396–416. doi :10.1093/nar/gkt898. PMC 3874205 . PMID  24101588. 
  35. ^ Kazazian HH, Wong C, Youssoufian H, Scott AF, Phillips DG, Antonarakis SE (март 1988). «Гемофилия А, возникающая в результате вставки последовательностей L1 de novo, представляет собой новый механизм мутации у человека». Nature . 332 (6160): 164–166. Bibcode :1988Natur.332..164K. doi :10.1038/332164a0. PMID  2831458. S2CID  4259071.
  36. ^ Солом С, Казазян ХХ (февраль 2012 г.). «Мобильные элементы в геноме человека: последствия для болезней». Genome Medicine . 4 (2): 12. doi : 10.1186/gm311 . PMC 3392758. PMID  22364178 . 
  37. ^ Каррейра П.Е., Ричардсон С.Р., Фолкнер Г.Дж. (январь 2014 г.). «Ретротранспозоны L1, раковые стволовые клетки и онкогенез». Журнал ФЭБС . 281 (1): 63–73. дои : 10.1111/февраль 12601. ПМК 4160015 . ПМИД  24286172. 
  38. ^ ab Kitkumthorn N, Mutirangura A (август 2011 г.). «Длительное вкрапление ядерного элемента-1 гипометилирования при раке: биология и клинические приложения». Clinical Epigenetics . 2 (2): 315–330. doi :10.1007/s13148-011-0032-8. PMC 3365388 . PMID  22704344. 
  39. ^ Estécio MR, Gharibyan V, Shen L, Ibrahim AE, Doshi K, He R и др. (май 2007 г.). "Гипометилирование LINE-1 при раке сильно варьируется и обратно коррелирует с микросателлитной нестабильностью". PLOS ONE . ​​2 (5): e399. Bibcode :2007PLoSO...2..399E. doi : 10.1371/journal.pone.0000399 . PMC 1851990 . PMID  17476321. 
  40. ^ Wolff EM, Byun HM, Han HF, Sharma S, Nichols PW, Siegmund KD и др. (апрель 2010 г.). «Гипометилирование промотора LINE-1 активирует альтернативный транскрипт онкогена MET в мочевом пузыре при раке». PLOS Genetics . 6 (4): e1000917. doi : 10.1371/journal.pgen.1000917 . PMC 2858672 . PMID  20421991. 
  41. ^ Spadafora C (апрель 2015 г.). «Зависимый от обратной транскриптазы регуляторный механизм, кодируемый LINE-1, активен в эмбриогенезе и опухолегенезе». Annals of the New York Academy of Sciences . 1341 (1): 164–171. Bibcode : 2015NYASA1341..164S. doi : 10.1111/nyas.12637. PMID  25586649. S2CID  22881053.
  42. ^ deHaro D, Kines KJ, Sokolowski M, Dauchy RT, Streva VA, Hill SM и др. (Июль 2014 г.). «Регулирование экспрессии L1 и ретротранспозиции мелатонином и его рецептором: влияние на риск рака, связанный с воздействием света ночью». Nucleic Acids Research . 42 (12): 7694–7707. doi :10.1093/nar/gku503. PMC 4081101 . PMID  24914052.