Дисциплина доказательной токсикологии ( EBT ) стремится прозрачно, последовательно и объективно оценивать доступные научные данные, чтобы ответить на вопросы токсикологии , [ 1] изучения неблагоприятного воздействия химических, физических или биологических агентов на живые организмы. и окружающая среда, включая предотвращение и смягчение таких последствий. [2] EBT имеет потенциал для решения проблем токсикологического сообщества по поводу ограничений существующих подходов к оценке состояния науки. [3] [4] К ним относятся проблемы, связанные с прозрачностью принятия решений, синтезом различных типов доказательств, а также оценкой предвзятости и достоверности. [5] [6] [7] Доказательная токсикология уходит своими корнями в более широкое движение в сторону научно обоснованной практики .
По аналогии с доказательной медициной (ДМ) [8] был придуман общий термин «доказательная токсикология» (ДТ) для группировки всех подходов, призванных лучше реализовать вышеупомянутые принципы доказательной медицины в токсикологии в целом и в токсикологической практике. принятие решений в частности. Помимо систематических обзоров, основного инструмента, основанного на фактических данных, такие подходы включают, среди прочего, создание и универсальное использование общей онтологии, обоснованный план и строгое проведение исследований, последовательно структурированное и подробное сообщение об экспериментальных данных, вероятностную неопределенность и оценку рисков, а также разработка методологии синтеза для интеграции данных из различных источников данных, например, из исследований на людях, исследований на животных, исследований in vitro и моделирования in silico. Основным первоначальным стимулом для внедрения научно обоснованных подходов в токсикологию была необходимость улучшить оценку эффективности методов токсикологических испытаний. [9] Национальный исследовательский совет США (NRC) согласен с тем, что необходимы новые средства оценки, чтобы идти в ногу с последними достижениями в разработке методов токсикологических испытаний, используя расширенное научное понимание посредством современной биохимии и молекулярной биологии. [10]
Ключевым инструментом доказательной медицины, перспективным для EBT, является систематический обзор. Исторически сложилось так, что авторы обзоров, оценивающих результаты токсикологических исследований по конкретной теме, искали, отбирали и взвешивали научные данные несистематическим и непрозрачным образом. Из-за своего описательного характера эти обзоры, как правило, субъективны, потенциально предвзяты и трудно воспроизводимы. [1] Двумя примерами, подчеркивающими эти недостатки, являются оценки риска трихлорэтилена и бисфенола А (БФА). Двадцать семь различных оценок риска, свидетельствующих о том, что трихлорэтилен вызывает рак, пришли к существенно разным выводам. [11] Оценки BPA варьируются от низкого риска причинения вреда населению до потенциальных рисков (для некоторых групп населения), что приводит к различным политическим решениям. [12] Систематические обзоры могут помочь уменьшить такие расхождения во взглядах. [3] В отличие от описательных обзоров, они отражают высокоструктурированный подход к обзору и синтезу научной литературы, ограничивая при этом предвзятость. [3] Шаги по проведению систематического обзора включают постановку вопроса, который необходимо решить; выявление и извлечение соответствующих исследований; определение того, следует ли исключить из анализа какие-либо полученные исследования; и оценку включенных исследований с точки зрения их методологического качества и риска предвзятости. В конечном итоге данные следует синтезировать по всем исследованиям, если возможно, с помощью метаанализа. Протокол о том, как будет проводиться проверка, готовится заранее и в идеале должен быть зарегистрирован и/или опубликован.
Ученые добились прогресса в своих усилиях по применению системы систематического обзора для оценки доказательств связи между экологическими токсикантами и рисками для здоровья человека. На сегодняшний день исследователи показали, что важные элементы структуры, установленной в доказательной медицине, могут быть адаптированы к токсикологии с небольшими изменениями, и были предприняты некоторые попытки исследования. [13] [14] [15] Исследователи, использующие методологию систематического обзора для решения токсикологических проблем, включают группу ученых из правительства, промышленности и научных кругов Северной Америки и Европейского Союза (ЕС), которые объединились для продвижения научно обоснованных подходы к токсикологии через некоммерческую организацию «Сотрудничество в области доказательной токсикологии» (EBTC). EBTC объединяет международное токсикологическое сообщество для разработки методологии EBT и содействия использованию EBT для информирования регулирующих органов, охраны окружающей среды и общественного здравоохранения. [3] [16] [17]
Подходы, основанные на фактических данных, были впервые задуманы как средство привязки политических решений не к текущей практике или убеждениям экспертов, а к экспериментальным данным. [18] Чуть позже появилась доказательная медицина (ДМ). Его появление как отдельной дисциплины обычно приписывают работе и пропаганде шотландского эпидемиолога Арчи Кокрейна. [19] Кокрейновское сотрудничество , названное в его честь, было создано в Оксфордском университете в 1993 году для продвижения научно обоснованных обзоров клинической медицинской литературы. Совсем недавно доказательная медицина расширилась и теперь охватывает здравоохранение, основанное на фактических данных (EBHC).
ДМ/HC предполагает добросовестное, явное и разумное использование лучших на сегодняшний день доказательств при принятии решений о лечении отдельных пациентов с учетом предпочтений пациентов. [20] До внедрения доказательной медицины медицинские решения о диагностике, профилактике, лечении или вреде часто принимались без тщательной оценки альтернатив. Исследования 1970-х и 1980-х годов показали, что разные врачи регулярно рекомендовали разные методы лечения и обследования пациентам с одинаковыми заболеваниями, и что значительная часть процедур, выполняемых врачами, считалась неподходящей по стандартам медицинских экспертов. [21] [22] Сторонники доказательной медицины/HC подчеркивают, что, хотя доказательства всегда были важны для медицинской практики, доказательная медицина/HC обеспечивает расширенный подход к выявлению, оценке и обобщению доказательств. Сторонники EBT приводят аналогичный аргумент. [3]
Идея применения научно обоснованных подходов из медицины в токсикологию распространяется уже два десятилетия, причем ее сторонниками являются как медики, так и токсикологии. [23] [24] Три исследовательские статьи, опубликованные в 2005 и 2006 годах, послужили катализатором того, что в конечном итоге стало известно как EBT, предполагая, что установленные инструменты и концепции EBM могут служить прототипом научно обоснованного принятия решений в токсикологии. [1] [9] [25]
Первый международный форум по доказательной токсикологии состоялся в 2007 году. [26] Форум был организован Европейской комиссией, и в нем приняли участие 170 ученых из более чем 25 стран Европы, Америки и Азии. Цель заключалась в том, чтобы изучить доступные концепции EBT и запустить инициативу по формальному внедрению научно обоснованных методов оценки в токсикологии.
Отправной точкой для дискуссий стали две исследовательские работы, в которых предполагалось, что инструменты и концепции, сложившиеся в доказательной медицине, могут служить прототипом доказательного принятия решений для оценки токсикологических данных. [1] [9] В ходе этих обсуждений были тщательно рассмотрены очевидные фундаментальные различия между медициной и токсикологией. Участники форума попытались соединить две дисциплины, чтобы использовать накопленную мудрость и применить этот подход к токсикологии. (См. [1] Архивировано 29 июля 2017 г. на Wayback Machine .)
Материалы этого форума были опубликованы в качестве специального выпуска журнала Human & Experimental Toxicology . [27]
Среди сторонников EBT есть эксперты в области доказательной медицины, общественного здравоохранения и токсикологии, которые считают, что EBT может помочь токсикологам лучше служить целям защиты здоровья и обеспечения безопасности. [15] [16] Они утверждают, что методологии EBT по сбору, оценке и объединению доказательств могут помочь гарантировать, что вся доступная информация по данной теме оценивается прозрачным, беспристрастным и воспроизводимым образом. Они утверждают, что концепция систематического обзора EBT может оказаться особенно полезной для стандартизации и обеспечения качества новых методологий оценки токсичности, а также для их формальной проверки. В этом отношении EBT может оказаться особенно полезным для оценки эффективности новейших токсикологических инструментов XXI века, не связанных с животными. EBT также может помочь ученым интегрировать новые методы токсикологических испытаний в стратегии испытаний, реализуемые по всему миру.
В 2010 году группа сторонников EBT объединилась, чтобы провести семинар под названием «Валидация инструментов 21 века в 21 веке». [28] Сессия, посвященная возможностям научно обоснованных подходов к оценке эффективности нового поколения методов испытаний без использования животных, вдохновила на создание EBTC. EBTC был официально запущен в США в 2011 году на конференции Общества токсикологии [29] и провел свой первый семинар в 2012 году. [3] Отделение EBTC в ЕС было официально открыто во время конференции Eurotox 2012 года. [30]
В 2014 году EBTC провел семинар на тему «Появление систематических обзоров и связанных с ними научно-обоснованных подходов в токсикологии» с докладчиками, представляющими американские и европейские организации, которые проводят и продвигают использование систематических обзоров для решения токсикологических вопросов. Эксперты отметили, что Структурированный подход систематических обзоров повышает объективность и прозрачность, но также ясно дал понять, что этот подход требует значительных затрат времени, что является проблемой для его более широкого внедрения. Следовательно, участники призвали к тесному сотрудничеству заинтересованных организаций, что, по их мнению, является необходимым. предпосылка для широкого и эффективного внедрения систематических обзоров в токсикологии [29] .
Некоторые ученые и политики хотели бы, чтобы EBT помог им объединить информацию из различных источников. Токсикологические доказательства могут быть отнесены к потокам доказательств, наборам исследований, представляющих один и тот же тип или уровень доказательств, например, исследования на людях (наблюдательные), исследования на животных, исследования in vitro или механистические исследования. EBT может применяться как в рамках одного потока доказательств, так и особенно хорошо подходит для применения в нескольких потоках доказательств. Регулирующие органы часто называют одно исследование «ведущим», а затем используют более поздние исследования в качестве дополнительной информации. Многие воспринимают это как неудовлетворительное, однако отсутствуют объективные подходы к объединению результатов исследований. Концепция систематического обзора ДМ имеет многообещающие перспективы для этого применения, и некоторые структурированные обзоры служат предшественниками этого подхода. [31] [32] [33]
Управление оценки и анализа состояния здоровья (OHAT) Национальной токсикологической программы США начало использовать методологию систематического обзора для оценок программы. [34] Первый систематический обзор был завершен в 2016 году, в нем рассматривалось влияние фторида на обучение и память в исследованиях на животных. [33] Подход OHAT адаптирован к его мандату, но он кажется особенно подходящим для веществ, о которых имеется обширная, но противоречивая литература, и, следовательно, необходимость систематических обзоров для разрешения несколько запутанных ситуаций.
Одно из применений EBT фокусируется на причинно-следственной связи. [25] Он решает проблему отслеживания воздействия на здоровье токсиканта, например, рака легких и курения. Этот подход аналогичен юридическим аргументам [35]. Некоторые эксперты предупреждают, что такой подход может увеличить нагрузку на доказательства причинно-следственной связи и тем самым увеличить трудности, связанные с запретом токсичных веществ. [36]
Практикующие специалисты в области клинической токсикологии, занимающиеся лечением пациентов, подвергшихся воздействию токсичных веществ, также начинают использовать подход в стиле доказательной медицины. [37] [38] Руководящие документы, основанные на этом подходе, уже опубликованы.
Знаменательная публикация Национального исследовательского совета (NRC) 2007 года «Тестирование токсичности в 21 веке» также послужила толчком для EBT. EBT предоставляет новые инструменты для оценки эффективности методов испытаний. Кроме того, поскольку в 21 веке фокус токсикологии смещается от биологии животных к биологии человека, EBT предоставляет метод сравнительной оценки результатов, полученных с помощью новых методов исследования последствий химического воздействия. [39]
Сотрудничество в области доказательной токсикологии инициировало ряд проектов, направленных на применение подходов EBT и систематических обзоров для сравнения методов испытаний. [40] [41]
Особые различия между токсикологией и медициной/здравоохранением создают трудности при внедрении ЕВТ. [15] Методология клинических исследований, основанная на фактических данных, сосредоточена на одном типе исследований — рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, которые являются прямым показателем эффективности исследуемого медицинского вмешательства. Напротив, токсикология использует множество различных видов исследований в трех различных потоках данных: исследования на людях (наблюдение), исследования на животных и исследования без животных. Поскольку доказательства на людях часто отсутствуют, большая часть доказательств получена с использованием моделей животных и неживотных, которые по определению труднее обобщать и экстраполировать на людей. Эта методологическая неоднородность усложняет интеграцию доказательств в потоке доказательств, например, когда противоречивые данные получены от разных видов животных, но тем более в разных потоках доказательств. Трудность усугубляется тем фактом, что многие токсикологические данные, в большей степени, чем данные по медицине и здравоохранению, в литературе недоступны. [3] [15] Более того, необходимо четко определить роль экспертного заключения, особенно в систематических обзорах, поскольку широко распространено ошибочное мнение, что подходы, основанные на фактических данных, не оставляют для него места. Систематические обзоры должны быть направлены на то, чтобы сделать экспертные заключения ясными, а также научную основу для этих заключений при выработке выводов для систематического обзора. Дальнейшие вопросы, которые предстоит проработать, включают воздействие нескольких веществ, множество результатов, наблюдаемых в некоторых исследованиях на животных, а также проблемы в совершенствовании экспериментальных планов и отчетности об исследованиях.