Долихол относится к любому из группы длинноцепочечных, в основном ненасыщенных органических соединений , которые состоят из различного количества изопреновых единиц, оканчивающихся α-насыщенной изопреноидной группой, содержащей спиртовую функциональную группу.
Долихолы играют роль в посттрансляционной модификации белков, известной как N- гликозилирование, в форме долихолфосфата . Долихоли действуют как мембранный якорь для образования олигосахарида Glc 3 –Man 9 –GlcNAc 2 (где Glc – глюкоза , Man – манноза , а GlcNAc – N -ацетилглюкозамин ). Этот олигосахарид переносится от донора долихола на определенные остатки аспарагина (на определенную последовательность «Asn–X–Ser/Thr») вновь образующихся полипептидных цепей. Долихол также участвует в переносе моносахаридов к образующемуся переносчику Glc 3 –Man 9 –GlcNAc 2 –долихол.
Кроме того, долихолы могут быть присоединены к белкам в результате посттрансляционной модификации - процесса, при котором на фрагменте долихола образуются разветвленные углеводные деревья, а затем передаются в сборку белков с образованием большого гликопротеина в шероховатой эндоплазматической сети .
Долихолы являются основным липидным компонентом (14% по массе) нейромеланина черной субстанции человека . [1] Долихолфосфат был обнаружен в Ливерпульском университете в 1960-х годах, хотя на момент открытия исследователи не знали его функции. [2]
Было предложено использовать долихол в качестве биомаркера старения . [3] С возрастом в человеческом мозге наблюдается постепенное увеличение уровня долихола, снижение уровня убихинона , но относительно неизменные концентрации холестерина и долихилфосфата. При нейродегенеративном заболевании, болезни Альцгеймера , ситуация обратная: уровень долихола снижается, а уровень убихинона повышается. Концентрации долихилфосфата также повышаются, тогда как холестерин остается неизменным. Изопреноидные изменения при болезни Альцгеймера отличаются от тех , которые происходят при нормальном старении, и, следовательно, это заболевание нельзя рассматривать как результат преждевременного старения . [4] Увеличение содержания долихилфосфата-переносчика сахара может отражать повышенную скорость гликозилирования в больном мозге, а увеличение содержания эндогенного антиоксиданта убихинона — попытку защитить мозг от окислительного стресса , например, вызванного перекисным окислением липидов. . [5]
Долихол является продуктом пути ГМГ-КоА-редуктазы (также известного как путь мевалоната ), и поэтому на его создание и доступность влияет ингибирование мевалоната . Во-первых, цис-(или Z)-пренилтрансфераза ( дегидродолихилдифосфатсинтаза у человека ) катализирует конденсацию фарнезилдифосфата (FPP) с различным количеством (в зависимости от конкретной цис-пренилтрансферазы) молекул изопентенилдифосфата (IPP), в результате чего образование полипренилдифосфата (также известного как дегидродолихилдифосфат). Впоследствии при этом происходит потеря обеих фосфатных групп, что приводит к образованию полипренола (дегидродолихола). Наконец, α-изопреноидная единица насыщается α-сатуразой (все еще гипотетическим ферментом), и этот α-насыщенный полипрениловый спирт известен как долихол. [6]
Долихолы обнаружены у эукариот и архей [7] , хотя сходные молекулы полипренолов обнаружены у бактерий. Полипренолы в бактериях не содержат α-насыщенных изопреноидов и обычно имеют меньший размер с точки зрения изопреноидных единиц или длины углерода. Полипренолы выполняют аналогичные функции внутри бактерий; то есть они действуют как гликозильные липиды-переносчики, участвующие в образовании сложного разветвленного полисахарида. Однако клеточный процесс, в котором они участвуют, представляет собой не гликозилирование, а биосинтез клеточной стенки. Статины снижают уровень долихола в организме. [8]
Австралийская фармацевтическая компания Solagran исследует медицинское значение полипренолов и их замену долихолами при приеме внутрь при дефиците. Испытания Ропрена (уже фармацевтически зарегистрированного как гепатопротектор) при нейродегенеративных заболеваниях (включая болезнь Альцгеймера) как в России [9] , так и в Австралии [10] указывают на значительный потенциал в качестве безопасного и эффективного лечения.
{{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )