stringtranslate.com

Долихол

Долихол относится к любому из группы длинноцепочечных, в основном ненасыщенных органических соединений , которые состоят из различного количества изопреновых единиц, оканчивающихся α-насыщенной изопреноидной группой, содержащей спиртовую функциональную группу.

Функции

Долихолы играют роль в посттрансляционной модификации белков, известной как N- гликозилирование, в форме долихолфосфата . Долихоли действуют как мембранный якорь для образования олигосахарида Glc 3 –Man 9 –GlcNAc 2 (где Glc – глюкоза , Man – манноза , а GlcNAc – N -ацетилглюкозамин ). Этот олигосахарид переносится от донора долихола на определенные остатки аспарагина (на определенную последовательность «Asn–X–Ser/Thr») вновь образующихся полипептидных цепей. Долихол также участвует в переносе моносахаридов к образующемуся переносчику Glc 3 –Man 9 –GlcNAc 2 –долихол.

Кроме того, долихолы могут быть присоединены к белкам в результате посттрансляционной модификации - процесса, при котором на фрагменте долихола образуются разветвленные углеводные деревья, а затем передаются в сборку белков с образованием большого гликопротеина в шероховатой эндоплазматической сети .

Долихолы являются основным липидным компонентом (14% по массе) нейромеланина черной субстанции человека . [1] Долихолфосфат был обнаружен в Ливерпульском университете в 1960-х годах, хотя на момент открытия исследователи не знали его функции. [2]

Роль в старении

Было предложено использовать долихол в качестве биомаркера старения . [3] С возрастом в человеческом мозге наблюдается постепенное увеличение уровня долихола, снижение уровня убихинона , но относительно неизменные концентрации холестерина и долихилфосфата. При нейродегенеративном заболевании, болезни Альцгеймера , ситуация обратная: уровень долихола снижается, а уровень убихинона повышается. Концентрации долихилфосфата также повышаются, тогда как холестерин остается неизменным. Изопреноидные изменения при болезни Альцгеймера отличаются от тех , которые происходят при нормальном старении, и, следовательно, это заболевание нельзя рассматривать как результат преждевременного старения . [4] Увеличение содержания долихилфосфата-переносчика сахара может отражать повышенную скорость гликозилирования в больном мозге, а увеличение содержания эндогенного антиоксиданта убихинона — попытку защитить мозг от окислительного стресса , например, вызванного перекисным окислением липидов. . [5]

Синтез

Долихол является продуктом пути ГМГ-КоА-редуктазы (также известного как путь мевалоната ), и поэтому на его создание и доступность влияет ингибирование мевалоната . Во-первых, цис-(или Z)-пренилтрансфераза ( дегидродолихилдифосфатсинтаза у человека ) катализирует конденсацию фарнезилдифосфата (FPP) с различным количеством (в зависимости от конкретной цис-пренилтрансферазы) молекул изопентенилдифосфата (IPP), в результате чего образование полипренилдифосфата (также известного как дегидродолихилдифосфат). Впоследствии при этом происходит потеря обеих фосфатных групп, что приводит к образованию полипренола (дегидродолихола). Наконец, α-изопреноидная единица насыщается α-сатуразой (все еще гипотетическим ферментом), и этот α-насыщенный полипрениловый спирт известен как долихол. [6]

Другой

Долихолы обнаружены у эукариот и архей [7] , хотя сходные молекулы полипренолов обнаружены у бактерий. Полипренолы в бактериях не содержат α-насыщенных изопреноидов и обычно имеют меньший размер с точки зрения изопреноидных единиц или длины углерода. Полипренолы выполняют аналогичные функции внутри бактерий; то есть они действуют как гликозильные липиды-переносчики, участвующие в образовании сложного разветвленного полисахарида. Однако клеточный процесс, в котором они участвуют, представляет собой не гликозилирование, а биосинтез клеточной стенки. Статины снижают уровень долихола в организме. [8]

Медицинское значение

Австралийская фармацевтическая компания Solagran исследует медицинское значение полипренолов и их замену долихолами при приеме внутрь при дефиците. Испытания Ропрена (уже фармацевтически зарегистрированного как гепатопротектор) при нейродегенеративных заболеваниях (включая болезнь Альцгеймера) как в России [9] , так и в Австралии [10] указывают на значительный потенциал в качестве безопасного и эффективного лечения.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Федороу, Хайди; Пикфорд, Рассел; Крюк, Джеймс М.; Дабл, Кей Л.; Холлидей, Гленда М.; Герлах, Манфред; Ридерер, Питер; Гарнер, Бретт (февраль 2005 г.). «Долихол является основным липидным компонентом нейромеланина черной субстанции человека». Журнал нейрохимии . 92 (4): 990–995. дои : 10.1111/j.1471-4159.2004.02975.x . ПМИД  15686500.
  2. ^ Хойнацкий, Т; Даллнер, Г. (1 апреля 1988 г.). «Биологическая роль долихола». Биохимический журнал . 251 (1): 1–9. дои : 10.1042/bj2510001. ПМЦ 1148956 . ПМИД  3291859. 
  3. ^ "J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005, январь; 60 (1): 39-43" .
  4. ^ Эдлунд С., Содерберг М., Кристенсон К. (1994). «Изопреноиды при старении и нейродегенерации». Нейрохим. Межд . 25 (1): 35–38. дои : 10.1016/0197-0186(94)90050-7. PMID  7950967. S2CID  34009482.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  5. ^ Эдлунд С., Седерберг М., Кристенсон К. Neurochem Int, 1994 июля, 25 (1), 35-8.
  6. ^ Шенк, Б.; Фернандес, Ф.; Вехтер, К.Дж. Гликобиология , 2001, 11(5), 61R-70R.
  7. ^ Мейер, Бенджамин Х.; Альберс, Соня-Верена (01 февраля 2013 г.). «Горячее и сладкое: гликозилирование белка у Crenarchaeota». Труды Биохимического общества . 41 (1): 384–392. дои : 10.1042/BST20120296. ISSN  0300-5127. ПМИД  23356316.
  8. ^ Белтовский Дж, Войчицка Г, Ямроз-Вишневска А (сентябрь 2009 г.). «Побочные эффекты статинов - механизмы и последствия». Карр Наркотик Саф . 4 (3): 209–28. дои : 10.2174/157488609789006949. PMID  19534648. Архивировано из оригинала 29 октября 2013 г.
  9. ^ Объявление компании 20 сентября 2005 г.
  10. ^ Объявление компании 21 февраля 2007 г.

Внешние ссылки