Мотив активации иммунорецепторов на основе тирозина
Мотив активации на основе тирозина иммунорецептора ( ITAM ) представляет собой консервативную последовательность из четырех аминокислот , которая дважды повторяется в цитоплазматических хвостах некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов , белков клеточной поверхности, обнаруженных в основном на иммунных клетках . [1] Его основная роль заключается в том, что он является неотъемлемым компонентом инициации различных сигнальных путей и последующей активации иммунных клеток, хотя были описаны и другие функции, например, созревание остеокластов . [2] [3]
Состав
Мотив содержит тирозин , отделенный от лейцина или изолейцина любыми двумя другими аминокислотами , что дает подпись YxxL/I. [1] Две из этих сигнатур обычно разделены между 6 и 8 аминокислотами в цитоплазматическом хвосте молекулы (YxxL/Ix (6-8) YxxL/I). Однако стоит отметить, что в разных источниках эта консенсусная последовательность различается, главным образом, количеством аминокислот между отдельными сигнатурами. Помимо ITAM, имеющих описанную выше структуру, существует также множество белков, содержащих ITAM-подобные мотивы, которые имеют очень похожую структуру и функцию (например, в белке дектин-1 ). [4] [5] [6]
Функция
Комплекс рецепторов Т-клеток с цепями TCR-α и TCR-β, вспомогательными молекулами CD3 и ζ-цепи. ITAM представлены синим цветом на хвостах субъединиц CD3.
ITAM важны для передачи сигналов, главным образом в иммунных клетках. Они обнаруживаются в цитоплазматических хвостах некаталитических тирозин- фосфорилированных рецепторов [7], таких как CD3 и ζ-цепи рецепторного комплекса Т -клеток , CD79 -альфа- и -бета-цепи рецепторного комплекса В-клеток и некоторых Fc-рецепторы . [1] [7] Остатки тирозина в этих мотивах фосфорилируются киназами семейства Src после взаимодействия молекул рецептора с их лигандами . Фосфорилированные ITAM служат сайтами стыковки для других белков, содержащих домен SH2 , обычно два домена в тандеме, индуцируя сигнальный каскад, опосредованный киназами семейства Syk (которые являются основными белками, которые связываются с фосфорилированными ITAM), а именно Syk или ZAP-70 . что приводит главным образом к активации данной клетки. Парадоксально, но в ряде случаев ITAM и ITAM-подобные мотивы оказывают не активирующее, а скорее ингибирующее действие. [8] [9] [10] Точные механизмы этого явления пока еще не выяснены.
Другие некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы несут консервативный ингибирующий мотив ( ITIM ), который при фосфорилировании приводит к ингибированию сигнального пути посредством рекрутирования фосфатаз, а именно SHP-1 , SHP-2 и SHIP1 . Это служит не только для ингибирования и регуляции сигнальных путей, связанных с передачей сигналов на основе ITAM, но также и для прекращения передачи сигналов. [11] [12] [13]
Генетические вариации
Редкие генетические мутации человека каталогизированы в базах данных генетических вариаций человека [14] [15] [16] , которые, как сообщается, могут привести к созданию или удалению ITIM и ITAM. [17]
Примеры
В приведенных ниже примерах перечислены как белки, которые сами содержат ITAM, так и белки, которые используют передачу сигналов на основе ITAM с помощью связанных белков, содержащих этот мотив.
^ abc Аббас А.К., Лихтман А.Х. (2009), Базовая иммунология: функции и нарушения иммунной системы (3-е изд.), Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс, ISBN 978-1-4160-4688-2
^ Хамфри, Мэри Бет; Доус, Майкл Р.; Спуста, Стив С.; Ниеми, Эрен К.; Торчиа, Джеймс А.; Ланье, Льюис Л.; Симэн, Уильям Э.; Накамура, Мэри К. (февраль 2006 г.). «TREM2, DAP12-ассоциированный рецептор, регулирует дифференцировку и функцию остеокластов» (PDF) . Журнал исследований костей и минералов . 21 (2): 237–245. дои : 10.1359/JBMR.051016. ISSN 0884-0431. PMID 16418779. S2CID 34957715.
^ Палонева, Юха; Манделин, Джами; Киялайнен, Анна; Бёлинг, Том; Прудло, Йоханнес; Хакола, Пану; Халтиа, Матти; Конттинен, Юрьё Т.; Пелтонен, Лина (18 августа 2003 г.). «Дефицит DAP12/TREM2 приводит к нарушению дифференцировки остеокластов и признакам остеопороза». Журнал экспериментальной медицины . 198 (4): 669–675. дои : 10.1084/jem.20030027 . ISSN 0022-1007. ПМК 2194176 . ПМИД 12925681.
^ Роджерс, Нил С.; Слэк, Эмма С.; Эдвардс, Александр Д.; Нольте, Мартин А.; Шульц, Оливер; Швайгоффер, Эдина; Уильямс, Дэвид Л.; Гордон, Саймон; Тыбулевич, Виктор Л.; Браун, Гордон Д.; Рейс и Соуза, Каэтано (апрель 2005 г.). «Syk-зависимая индукция цитокинов дектином-1 открывает новый путь распознавания образов лектинов C-типа». Иммунитет . 22 (4): 507–517. doi : 10.1016/j.immuni.2005.03.004 . ISSN 1074-7613. ПМИД 15845454.
^ Андерхилл, Дэвид М.; Росснэйгл, Эдди; Лоуэлл, Клиффорд А.; Симмонс, Рэнди М. (1 октября 2005 г.). «Дектин-1 активирует тирозинкиназу Syk в динамической подгруппе макрофагов для производства активного кислорода». Кровь . 106 (7): 2543–2550. doi : 10.1182/blood-2005-03-1239. ISSN 0006-4971. ПМЦ 1895265 . ПМИД 15956283.
^ Сузуки-Иноуэ, Кацуэ; Фуллер, Джемма Эл.Дж.; Гарсиа, Анхель; Эбле, Йоханнес А.; Пёльманн, Стефан; Иноуэ, Осаму; Гартнер, Т. Кент; Хьюэн, Саша К.; Пирс, Эндрю К.; Лэнг, Гэвин Д.; Тикстон, Р. Дэвид Г. (15 января 2006 г.). «Новый Syk-зависимый механизм активации тромбоцитов рецептором лектина С-типа CLEC-2». Кровь . 107 (2): 542–549. doi : 10.1182/blood-2005-05-1994. ISSN 0006-4971. PMID 16174766. S2CID 168505.
^ Аб Душек О, Гойетт Дж, ван дер Мерве, Пенсильвания (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Иммунологические обзоры . 250 (1): 258–76. дои : 10.1111/imr.12008. PMID 23046135. S2CID 1549902.
^ Паскье, Бенуа; Лоне, Пьер; Канамару, Ютака; Моура, Иван К.; Пфирш, Северин; Руффи, Клод; Энен, Доминик; Бенаму, Марк; Претолани, Марина; Бланк, Ульрих; Монтейро, Ренато К. (январь 2005 г.). «Идентификация FcalphaRI как ингибирующего рецептора, контролирующего воспаление: двойная роль FcRgamma ITAM». Иммунитет . 22 (1): 31–42. doi : 10.1016/j.immuni.2004.11.017 . ISSN 1074-7613. ПМИД 15664157.
^ О'Нил, Шеннон К.; Гетахун, Эндрю; Голд, Стивен Б.; Меррелл, Кевин Т.; Тамир, Идан; Смит, Миа Дж.; Даль Порто, Джозеф М.; Ли, Цюань-Чжэнь; Камбье, Джон К. (23 ноября 2011 г.). «Монофосфорилирование мотивов CD79a и b ITAM инициирует опосредованный фосфатазой SHIP-1 тормозной сигнальный каскад, необходимый для анергии В-клеток». Иммунитет . 35 (5): 746–756. doi :10.1016/j.immuni.2011.10.011. ISSN 1074-7613. ПМК 3232011 . ПМИД 22078222.
^ Пфирш-Мезоннас, Северин; Алулу, Мерием; Сюй, Тин; Клавер, Жюльен; Канамару, Ютака; Тивари, Мету; Лоне, Пьер; Монтейро, Ренато К.; Бланк, Ульрих (19 апреля 2011 г.). «Ингибирующие сигнальные ловушки ITAM, активирующие рецепторы с помощью фосфатазы SHP-1, с образованием поляризованных кластеров ингибисом» . Научная сигнализация . 4 (169): ра24. doi : 10.1126/scisignal.2001309. ISSN 1945-0877. PMID 21505186. S2CID 206670699.