stringtranslate.com

Дофамин-бета-гидроксилаза

Дофамин-бета-гидроксилаза ( DBH ), также известная как дофамин-бета-монооксигеназа , представляет собой фермент ( EC 1.14.17.1), который у человека кодируется геном DBH . Дофамин-бета-гидроксилаза катализирует превращение дофамина в норадреналин.

Дофамин превращается в норадреналин под действием фермента дофамин-β-гидроксилазы; аскорбиновая кислота служит кофактором

Тремя субстратами фермента являются дофамин , витамин С (аскорбат) и О 2 . Продукты : норадреналин , дегидроаскорбат и H 2 O. _ _

DBH представляет собой медьсодержащую оксигеназу массой 290 кДа , состоящую из четырех идентичных субъединиц, и для ее активности требуется аскорбат в качестве кофактора . [5]

Это единственный фермент, участвующий в синтезе низкомолекулярных нейротрансмиттеров, связанных с мембраной, что делает норадреналин единственным известным медиатором, синтезируемым внутри везикул. Он экспрессируется в норадренергических нейронах центральной нервной системы (т.е. голубого пятна ) и периферических нервных систем (т.е. симпатических ганглиях), а также в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников .

Механизм катализа

Основываясь на наблюдениях за тем, что происходит при отсутствии субстрата или кислорода, можно предположить, что следующие этапы представляют собой реакцию гидроксилирования. [6] [7]

В отсутствие кислорода, дофамина или других субстратов смесь ферментов и аскорбатов производит восстановленный фермент и дегидроаскорбат. Воздействие восстановленного фермента на кислород и дофамин приводит к окислению фермента и образованию норадреналина и воды, и этот этап не требует аскорбата.

Хотя детали механизма DBH еще не подтверждены, DBH гомологичен другому ферменту, пептидилглицин-α-гидроксилирующей монооксигеназе (PHM). Поскольку DBH и PHM имеют схожие структуры, можно смоделировать механизм DBH на основе того, что известно о механизме PHM. [8]

Специфичность субстрата

Дофамин-бета-гидроксилаза катализирует гидроксилирование не только дофамина, но и других производных фенилэтиламина, если они доступны. Минимальным требованием, по-видимому, является фенилэтиламиновый скелет: бензольное кольцо с двухуглеродной боковой цепью, оканчивающейся аминогруппой. [6]

Анализы активности DBH в сыворотке и спинномозговой жидкости человека

Активность DBH в сыворотке человека можно оценить спектрофотометрическим методом [ 12] или с помощью сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии с фотодиодным детектором (UHPLC-PDA). [13] Чувствительный анализ для обнаружения активности DBH в спинномозговой жидкости с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектором (ВЭЖХ-ECD) также был описан ранее. [14]

Локусы количественных признаков экспрессии (eQTL) в локусах DBH

Было обнаружено , что генетические варианты, такие как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) [15] [16] в локусах DBH, связаны с активностью DBH и являются хорошо известными локусами экспрессии количественных признаков . Было показано, что аллельные варианты двух регуляторных SNP, а именно rs1611115 [17] и rs1989787 [18], влияют на транскрипцию этого гена. Было обнаружено , что мутации, выявленные при дефиците дофамин-бета-гидроксилазы [19] и несинонимичные SNP, такие как rs6271 в этом гене, вызывают дефектную секрецию белка из эндоплазматического ретикулума. [20]

Клиническое значение

DBH в первую очередь способствует биосинтезу катехоламинов и следовых аминов . Он также участвует в метаболизме ксенобиотиков , родственных этим веществам; например, человеческий фермент DBH катализирует бета-гидроксилирование амфетамина и парагидроксиамфетамина , образуя норэфедрин и парагидроксинорэфедрин соответственно. [21] [22] [23]

DBH участвует в качестве коррелирующего фактора в состояниях, связанных с принятием решений и зависимостью от наркотиков , например, алкоголизме [24] и курении, [25] синдроме дефицита внимания с гиперактивностью , [26] шизофрении , [27] и болезни Альцгеймера . [28] Недостаточный уровень DBH называется дефицитом дофамин-бета-гидроксилазы .

Было обнаружено, что проксимальные промоторы SNP rs1989787 и rs1611115 связаны с когнитивными способностями у больных шизофренией . [29] Кроме того, эти SNP (rs1989787;rs1611115) и дистальный вариант промотора 19bp Ins/Del(rs141116007) были связаны с баллами по шкале аномальных непроизвольных движений у субъектов с поздней дискинезией и шизофренией. [29] Из трех вариантов проксимальный промотор SNP(rs1611115) был связан с баллами по шкале положительного и отрицательного синдрома (PANSS) у пациентов с поздней дискинезией и шизофренией. [29] Было обнаружено, что основной эффект предполагаемого варианта сплайсинга дофамин-бета-гидроксилазы, а именно rs1108580, связан со скоростью обработки рабочей памяти в исследовании случай-контроль на севере Индии, где генотип G / G этого однонуклеотидного полиморфизма (SNP) ) имели более низкие когнитивные показатели, чем люди с генотипами A/A и A/G. Более того, тот же SNP был связан с точностью определения эмоций у здоровых людей. [30]

Состав

Экспериментальная структурная модель DBH, основанная на предсказании in silico и физико-химической проверке [31]

Получить стабильный кристалл дофамин-бета-гидроксилазы было сложно. Следовательно, доступна модель гомологии, основанная на первичной последовательности и сравнении с PHM. [31]

Однако в 2016 году была предложена и кристаллическая структура. [32]

Регулирование и ингибирование

Этот белок может использовать морфеиновую модель аллостерической регуляции . [33]

Ингибиторы

DBH ингибируется дисульфирамом , [34], трополоном , [35] и, наиболее селективно, непикастатом . [36]

DBH обратимо ингибируется 1-2H-фталазингидразоном (гидралазином; HYD), 2-1H-пиридинонгидразоном (2-гидразинопиридином; HP), 2-хинолинкарбоновой кислотой (QCA), l-изохинолинкарбоновой кислотой (IQCA), 2 ,2'-би-1H-имидазол (2,2'-биимидазол; BI) и 1H-имидазол-4-уксусная кислота (имидазол-4-уксусная кислота;[2] IAA). HYD, QCA и IAA являются аллостерическими конкурентами. [37]

Номенклатура

Систематическое название этого класса ферментов — 3,4-дигидроксифенэтиламин, аскорбат:кислородоредуктаза (бета-гидроксилирующая) .

Другие широко используемые имена включают:

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000123454 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000000889 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Раш Р.А., Геффен Л.Б. (1980). «Дофамин-бета-гидроксилаза в здоровье и болезни». Критические обзоры клинических лабораторных наук . 12 (3): 241–77. дои : 10.3109/10408368009108731. ПМИД  6998654.
  6. ^ аб Кауфман С., Бриджерс В.Ф., барон Дж. (1968). «Механизм действия дофамин-β-гидроксилазы». Окисление органических соединений . Достижения химии. Том. 77. стр. 172–176. дои : 10.1021/ba-1968-0077.ch073. ISBN 0-8412-0078-5.
  7. ^ Фридман С., Кауфман С. (май 1966 г.). «Исследование электронного парамагнитного резонанса бета-гидроксилазы 3,4-дигидроксифенилэтиламин». Журнал биологической химии . 241 (10): 2256–9. дои : 10.1016/S0021-9258(18)96614-7 . ПМИД  4287853.
  8. ^ Пригге С.Т., Mains RE, Эйппер Б.А., Амзель Л.М. (август 2000 г.). «Новый взгляд на монооксигеназы меди и амидирование пептидов: структура, механизм и функции». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 57 (8–9): 1236–59. дои : 10.1007/pl00000763. PMID  11028916. S2CID  12738480.
  9. ^ Бродли KJ (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi :10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. ПМИД  19948186.
  10. ^ Линдеманн Л., Хонер MC (май 2005 г.). «Ренессанс следовых аминов, вдохновленный новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. doi :10.1016/j.tips.2005.03.007. ПМИД  15860375.
  11. ^ Ван X, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. дои : 10.1016/j.ejphar.2013.12.025. ПМИД  24374199.
  12. ^ Нагацу Т., Уденфренд С. (1972). «Фотометрический анализ активности дофамин-β-гидроксилазы в крови человека». Клиническая химия . 18 (9): 980–983. дои : 10.1093/клинчем/18.9.980 . ПМИД  5052101.
  13. ^ Пунчаичира Т.Дж., Дешпанде С.Н., Тельма Б.К. (2018). «Определение активности дофамин-β-гидроксилазы в сыворотке человека с использованием обнаружения UHPLC-PDA». Нейрохимические исследования . 43 (12): 2324–2332. дои : 10.1007/s11064-018-2653-1. PMID  30357655. S2CID  53024826.
  14. ^ Мацуи Х, Като Т, Ямамото С, Фудзита К, Нагацу Т (1981). «Высокочувствительный анализ активности дофамин-бета-гидроксилазы в спинномозговой жидкости человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и электрохимического обнаружения: свойства фермента». Журнал нейрохимии . 37 (2): 289–296. doi :10.1111/j.1471-4159.1981.tb00454.x. PMID  7264660. S2CID  42736106.
  15. ^ Забетян КП, Андерсон GM, Буксбаум С.Г., Элстон RC, Ичиносе Х, Нагацу Т, Ким КС, Ким CH, Мэлисон RT, Гелернтер Дж, Кубеллс Дж.Ф. (2001). «Количественный анализ активности бета-гидроксилазы дофамина в плазме человека: доказательства крупного функционального полиморфизма в локусе DBH». Американский журнал генетики человека . 68 (2): 515–22. дои : 10.1086/318198. ПМЦ 1235285 . ПМИД  11170900. 
  16. ^ Пунчаичира Т.Дж., Прасад С., Дешпанде С.Н., Тельма Б.К. (2016). «Глубокое секвенирование выявляет новые регуляторные варианты в дистальной области промотора гена дофамин-бета-гидроксилазы». Фармакогенетика и геномика . 26 (7): 311–23. дои : 10.1097/FPC.0000000000000214. PMID  26959714. S2CID  205601803.
  17. ^ Чен Ю, Вэнь Г, Рао Ф, Чжан К, Ван Л, Родригес-Флорес Дж.Л., Санчес, AP, Махата М, Таупенот Л, Сан П, Махата СК, Тайо Б, Шорк Нью-Джерси, Зиглер М.Г., Гамильтон Б.А., О 'Коннор Д.Т. (2010). «Регуляторный полиморфизм дофамин-бета-гидроксилазы человека (DBH), который влияет на ферментативную активность, вегетативную функцию и артериальное давление». Журнал гипертонии . 28 (1): 76–86. дои : 10.1097/HJH.0b013e328332bc87. ПМЦ 2860271 . ПМИД  20009769. 
  18. ^ Чен Ю, Чжан К, Вэнь Г, Рао Ф, Санчес А.П., Ван Л., Родригес-Флорес Дж.Л., Махата М., Махата С.К., Ваален Дж., Зиглер М.Г., Гамильтон Б.А., О'Коннор Д.Т. (2011). «Вариант промотора дофамин-бета-гидроксилазы человека изменяет транскрипцию в хромаффинных клетках, секрецию ферментов и кровяное давление». Американский журнал гипертонии . 24 (1): 24–32. дои : 10.1038/ajh.2010.186. ПМЦ 4906639 . ПМИД  20814407. 
  19. ^ Ким CH, Люн А, Ха ЮХ, Ян Э, Ким DJ, Леблан П, Рю Х, Ким К, Ким Д.В., Гарланд Э.М., Радж С.Р., Бьяджиони I, Робертсон Д., Ким КС (2011). «Дефицит норэпинефрина вызван комбинированным нарушением процессинга мРНК и нарушением транспорта белка дофамин-бета-гидроксилазы». Журнал биологической химии . 286 (11): 9196–204. дои : 10.1074/jbc.M110.192351 . ПМК 3059068 . ПМИД  21209083. 
  20. ^ Пунчайчира Т.Дж., Дей С.К., Мухопадьяй А., Кунду С., Тельма Б.К. (2017). «Характеристика SNP в гене дофамин-бета-гидроксилазы, позволяющая по-новому взглянуть на взаимосвязь его структуры и функции». Нейрогенетика . 18 (3): 155–168. дои : 10.1007/s10048-017-0519-3. PMID  28707163. S2CID  5259134.
  21. ^ Гленнон РА (2013). «Стимуляторы фенилизопропиламина: агенты, связанные с амфетамином». В Лемке Т.Л., Уильямс Д.А., Рош В.Ф., Зито В. (ред.). Принципы медицинской химии Фоя (7-е изд.). Филадельфия, США: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. стр. 646–648. ISBN 9781609133450. Проверено 11 сентября 2015 г. Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом Р450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до п -гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA-β-гидроксилазой дает п -гидроксинорэфедрин. Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA-β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
  22. ^ Тейлор КБ (январь 1974 г.). «Дофамин-бета-гидроксилаза. Стереохимический ход реакции» (PDF) . Ж. Биол. Хим . 249 (2): 454–458. дои : 10.1016/S0021-9258(19)43051-2 . ПМИД  4809526 . Проверено 6 ноября 2014 г. Дофамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода про-R и образование 1-норэфедрина, (2S,1R)-2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана из d-амфетамина.
  23. ^ Хорвиц Д., Александр Р.В., Ловенберг В., Кейзер Х.Р. (май 1973 г.). «Дофамин-β-гидроксилаза сыворотки человека. Связь с гипертонией и симпатической активностью». Цирк. Рез . 32 (5): 594–599. дои : 10.1161/01.RES.32.5.594 . PMID  4713201. Субъекты с исключительно низким уровнем активности дофамин-β-гидроксилазы в сыворотке демонстрировали нормальную сердечно-сосудистую функцию и нормальное β-гидроксилирование введенного синтетического субстрата, гидроксиамфетамина.
  24. ^ Мучлер Дж., Аббруззезе Э., Витт Ш., Дирикан Г., Нирачкер В., Франк Дж., Гроссханс М., Ритшель М., Кифер Ф. (август 2012 г.). «Функциональный полиморфизм гена дофамин-β-гидроксилазы связан с повышенным риском побочных эффектов, вызванных дисульфирамом, у пациентов с алкогольной зависимостью». Журнал клинической психофармакологии . 32 (4): 578–80. doi : 10.1097/jcp.0b013e31825ddbe6. ПМИД  22760354.
  25. ^ Элла Э, Сато Н, Нисидзава Д, Кагеяма С, Ямада Х, Курабэ Н, Исино К, Тао Х, Таниока Ф, Нодзава А, Реньин С, Синмура К, Икеда К, Сугимура Х (июнь 2012 г.). «Связь между полиморфизмом дофамин-бета-гидроксилазы rs5320 и курением у пожилых японцев». Журнал генетики человека . 57 (6): 385–90. дои : 10.1038/jhg.2012.40 . ПМИД  22513716.
  26. ^ Бхадури Н., Синха С., Чаттопадхьяй А., Гангопадхьяй П.К., Сингх М., Мукхопадхьяй К.К. (февраль 2005 г.). «Анализ полиморфизмов гена дофамин-бета-гидроксилазы: связь с синдромом дефицита внимания и гиперактивности у индийских детей». Индийская педиатрия . 42 (2): 123–9. ПМИД  15767706.
  27. ^ Кубеллс Дж.Ф., Сан X, Ли В., Бонсолл Р.В., МакГрат Дж.А., Аврамопулос Д., Лассетер В.К., Волынец П.С., Тан Ю.Л., Мерсер К., Пулвер А.Е., Элстон Р.К. (ноябрь 2011 г.). «Анализ сцепления активности дофамин-β-гидроксилазы в семьях больных шизофренией». Генетика человека . 130 (5): 635–43. дои : 10.1007/s00439-011-0989-6. ПМК 3193571 . ПМИД  21509519. 
  28. ^ Комбаррос О, Уорден Д.Р., Хаммонд Н., Кортина-Борха М., Белбин О., Леманн М.Г., Уилкок Г.К., Браун К., Кехо П.Г., Барбер Р., Кото Э., Альварес В., Делокас П., Гвиллиам Р., Хойн Р., Кёльш Х. , Матео И., Улхай А., Ариас-Васкес А., Шур М., Аульченко Ю.С., Икрам М.А., Бретелер М.М., ван Дуйн СМ, Морган К., Смит А.Д., Леманн DJ (2010). «Полиморфизм дофамин-β-гидроксилазы -1021C/T связан с риском болезни Альцгеймера в проекте Epistasis». BMC Медицинская генетика . 11 (161): 162. дои : 10.1186/1471-2350-11-162 . ПМЦ 2994840 . ПМИД  21070631. 
  29. ^ abc Пунчайчира Т.Дж., Мукхопадхьяй А., Кукшал П., Бхатия Т., Дешпанде С.Н., Тельма Б.К. (2020). «Связь регуляторных вариантов дофамин-β-гидроксилазы с когнитивными способностями и поздней дискинезией у больных шизофренией». Журнал психофармакологии . 34 (3): 358–369. дои : 10.1177/0269881119895539. ПМК 7150076 . ПМИД  31913053. 
  30. ^ Пунчайчира Т.Дж., Кукшал П., Бхатия Т., Дешпанде С.Н. (2023). «Влияние rs1108580 DBH и rs1006737 CACNA1C на когнитивные функции и позднюю дискинезию в когорте больных шизофренией в Северной Индии». Молекулярная нейробиология . 60 (12): 6826–6839. дои : 10.1007/s12035-023-03496-4. PMID  37493923. S2CID  260162784.
  31. ^ Аб Капур А, Шандилья М, Кунду С (2011). «Структурное понимание дофамин-β-гидроксилазы, лекарственной мишени для сложных признаков, и функциональное значение экзонных однонуклеотидных полиморфизмов». ПЛОС ОДИН . 6 (10): e26509. Бибкод : 2011PLoSO...626509K. дои : 10.1371/journal.pone.0026509 . ПМК 3197665 . ПМИД  22028891. 
  32. ^ Vendelboe TV, Харрис П., Чжао Ю., Уолтер Т.С., Харлос К., Омари К.Э., Кристенсен Х.М. (2016). «Кристаллическая структура дофамин-β-гидроксилазы человека с разрешением 2,9 Å». Достижения науки . 2 (4): e1500980. Бибкод : 2016SciA....2E0980V. doi : 10.1126/sciadv.1500980. ПМЦ 4846438 . ПМИД  27152332. 
  33. ^ Селвуд Т., Яффе ЭК (март 2012 г.). «Динамическая диссоциация гомоолигомеров и контроль функции белка». Архив биохимии и биофизики . 519 (2): 131–43. дои : 10.1016/j.abb.2011.11.020. ПМЦ 3298769 . ПМИД  22182754. 
  34. ^ Гольдштейн М., Анагост Б., Лаубер Э., Маккерегхэм М.Р. (июль 1964 г.). «Ингибирование дофамин-β-гидроксилазы дисульфирамом». Естественные науки . 3 (7): 763–7. дои : 10.1016/0024-3205(64)90031-1. ПМИД  14203977.
  35. ^ Гольдштейн М., Лаубер Э., Маккереган М.Р. (июль 1964 г.). «Ингибирование дофамин-β-гидроксилазы трополоном и другими хелатирующими агентами». Биохимическая фармакология . 13 (7): 1103–6. дои : 10.1016/0006-2952(64)90109-1. ПМИД  14201135.
  36. ^ Стэнли В.К., Ли Б., Бонхаус Д.В., Джонсон Л.Г., Ли К., Портер С., Уокер К., Мартинес Г., Эглен Р.М., Уайтинг Р.Л., Хегде СС (август 1997 г.). «Катехоламинмодулирующее действие непикастата (RS-25560-197), нового, мощного и селективного ингибитора дофамин-бета-гидроксилазы». Британский журнал фармакологии . 121 (8): 1803–9. дои : 10.1038/sj.bjp.0701315. ПМК 1564872 . ПМИД  9283721. 
  37. ^ Таунс С., Титоне С., Розенберг Р.К. (февраль 1990 г.). «Ингибирование дофамин-бета-гидроксилазы бидентатными хелатирующими агентами». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1037 (2): 240–7. дои : 10.1016/0167-4838(90)90174-E. ПМИД  2306475.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки